乏脂性皮炎(asteatotic dermatitis)，又称乏脂性湿疹(asteatotic eczema)、老年性瘙痒症(senile pruritus)、冬季型瘙痒症(winter itch)等，是一种慢性、复发性、非炎症性皮肤疾病，好发于妇女和老年人。乏脂性皮炎是由于季节、年龄、接触化学制剂等各种因素破坏皮肤屏障，表皮水合作用减弱和经皮水分丢失增加导致皮肤表面水分脱失，皮脂分泌减少，出现皮肤干燥、瘙痒、粗糙、皮肤鳞屑，甚至蜕皮、红斑、水泡、破溃糜烂、皮肤感觉减退、搔抓—瘙痒循环引起皮炎等症状的皮肤疾病^{[1, 2]}。过去对于乏脂性皮炎的研究多侧重于环境、年龄、化学物质等因素对该病的影响，而遗传基因方面研究尚不充分，故乏脂性皮炎并不是一个确切的定义。乏脂性皮炎在人群中普遍存在，因此该病受到了越来越广泛的关注。本文就乏脂性皮炎的病因和发病机制进行综述。

乏脂性皮炎的发生与很多因素有关，以下从内部因素(包括年龄、身体状态、其他相关疾病等)和外部因素(药物副作用、洗浴、外界环境、化妆品等)进行阐述。

乏脂性皮炎的发生特点在不同年龄阶段不一致。该病在婴幼儿中较常见，多见于1～5岁，可能与皮肤屏障功能、皮脂腺和汗腺功能尚未发育完全及皮肤保护不当有关^[3]。随着年龄增长，皮肤接触化学刺激物、刺激性洗涤剂等的机会增多。中青年脂质和汗腺分泌活动较强，可能与洗浴次数频繁、水温过高、洗涤剂类型选择不当以及皮肤保护不良等有关^[4]。而老年人该病的发生发展与自身皮肤屏障破坏及洗浴方式密切相关。但在不同年龄阶段，该病具有共同特点即都好发于小腿前部和手部，冬季、高温低湿环境下多发或加重^{[1, 2, 5]}。

衰老与皮肤稳态失衡有密切关系。随着年龄增加，表皮pH值增大，导致脂质生成相关酶(如脂蛋白脂酶等)的活动度减弱，角质层内的神经酰胺生成减少，角质层提供甘油的水膜通道功能下降，进而导致皮肤水合作用减弱^{[1, 6, 7]}。辣椒素受体蛋白(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)是感觉伤害感受器最重要的信号整合分子，表达于皮肤，具有传导疼痛信号、调节细胞存活和死亡等作用。热量、机械和pH值等可影响TRPV1的表达。同等条件下，老年人较年轻人皮肤TRPV1蛋白表达增加。TRPV1高表达使基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-1表达增强，进一步激活感觉神经元，引起瘙痒症和炎症的发生^[8]。另外，外周神经中与年龄相关的神经性改变通过降低触觉和痛觉的阈值导致瘙痒发生^{[9, 10]}。免疫系统的改变会引起自发性瘙痒的发生发展，老年人该系统的变化主要表现在辅助性T细胞(Th)1细胞功能下降伴随Th2细胞功能增强的免疫失衡，T、B细胞功能失常、幼稚T细胞减少，促炎症活动增强，在乏脂性皮炎瘙痒—搔抓循环破坏皮肤屏障后，皮肤对外界感染因素的抵抗能力下降^[11]。上述因素使皮肤脂质合成能力减弱以及水分流失，很大程度上影响了表皮的屏障功能，皮肤渗透性随之增加，从而导致或进一步加重乏脂性皮炎。

躯体疾病包括恶性肿瘤、肾功能衰竭、营养不良症、甲状腺功能亢进、尿毒症和继发性感染等，皮肤创伤也是破坏皮肤屏障的危险因素^[2]。皮肤创伤可通过角质细胞的增多和再生来修复，然而过度角化会引起皮脂腺分泌功能受损，钙离子、钾离子、表皮pH值改变，表皮生长因子、转化生长因子等促炎因子增多，以上多种因素均可促进乏脂性皮炎的发生和加剧^{[2, 12]}。

其他疾病包括锌缺乏症、脂肪营养不良或吸收障碍等。锌缺乏症主要见于酗酒者、吸收不良综合征及胃切除术后患者，临床观察发现这些患者大多会出现乏脂性皮炎^[13]。研究表明，锌缺乏症与氨基酸代谢病有密切关系，而氨基酸水平与角质层水合作用、吸湿特性密切相关。乏脂性皮炎发生在前臂的概率比小腿小，可能与前臂氨基酸含量较多有关^[14]。亚油酸影响皮肤正常化学和生理机制，慢性脂肪营养不良使皮肤亚油酸酯及其他脂质水平降低，经皮水分丢失增加，必需脂肪酸缺乏会影响皮肤角化作用及前列腺素的作用过程，导致乏脂性皮炎等异常表现^[15]。乏脂性皮炎还可见于糖尿病、黏液性水肿^[15]、急性肢体水肿^[16]、艾滋病^[17]等患者。

长期居住于特殊护理家庭和健康照顾机构、自主活动能力弱的老年人较健康老年人更易发生乏脂性皮炎^{[18, 19]}。据统计，乏脂性皮炎在特殊护理家庭及长期健康照顾机构发生率分别为41.2%和16.4%^{[18, 19]}。由于对乏脂性皮炎认识和关注度不足，该病发生率统计的数值可能尚未涵盖实际情况^[19]。

文献报道通过各种机制可引起瘙痒症的药物超过100种，然而对可引起乏脂性皮炎的药物报道则较少^[11]。

EGFR在正常人皮肤的角质细胞、外分泌腺细胞和脂质腺体中表达很高。使用EGFR抑制剂治疗实体瘤如乳腺肿瘤、结直肠肿瘤等，会导致患者角质层变薄，失去正常的网篮状形态，进而破坏皮肤表皮屏障功能，出现皮肤黏膜的副作用如皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮等，引起乏脂性皮炎^{[20, 21, 22]}。

受体拮抗药是抗消化性溃疡类药物，其抗雄激素及减少皮脂分泌的作用会引起乏脂性皮炎，停用该类药物后，乏脂性皮炎的症状也随之好转^[23]。

糖皮质激素广泛应用于皮肤疾病的治疗，其长期频繁使用易造成皮肤萎缩，细胞桥粒密度减小，损害皮脂腺，影响皮肤的完整性及内聚力，使皮肤角质层变薄，增加经皮水分丢失。此外，激素的长期频繁使用以及使用高效能的激素易引起免疫耐受和反弹。因此对于皮肤屏障功能较弱的患者更易发生乏脂性皮炎 ^{[24, 25]}。

HIV蛋白酶抑制剂^[26]、抗叶酸制剂^[27]治疗副作用之一即发生乏脂性皮炎，随着药物停用，乏脂性皮炎好转，其发病机制尚需进一步研究。

正常人类皮肤角质层内含完整的保水屏障，该屏障发生破坏缺陷时，同样的温度下，水分蒸发速度将上升至正常的100倍左右^[28]。频繁和长时间洗热水澡，过多使用碱性肥皂、化学制剂以及很少使用润肤剂是导致角质层屏障发生破坏的重要危险因素^{[15, 25, 28]}。大部分皮肤干燥的患者不接受油性大的润肤产品，这进一步促使乏脂性皮炎的发生^[29]。有些洗涤产品会改变表皮pH值和渗透性，破坏皮肤屏障；另有一些清洗产品被误为免冲洗型而残留于皮肤，其中所含的强效表面活性剂如1%十二烷基硫酸钠会通过某些化学机制破坏皮肤屏障从而引起乏脂性皮炎^[29]。

低湿度的环境是造成乏脂性皮炎的因素之一，比如冬季或温度过高的房间^[30]。环境的湿度是决定皮肤表皮角质层含水量的重要因素：环境湿度低，引起角质层经皮水分丢失过多，可导致手部干裂等乏脂性皮炎的症状^[27]。紫外线可导致皮肤光老化，引起TRPV1的激活增多，后者对皮肤感觉伤害感受器、表皮细胞的生长和凋亡等具有重要作用^[8]。在高温环境中，细胞外信号调节激酶、IL-6等被激活，引起表皮细胞中的MMP-1、MMP-3表达增多；另一方面，高温环境会增强原癌基因fos(c-fos)、原癌基因jun(c-jun)等的表达，从而促进丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinases ，MAPK)的活性。MMP-1、MMP-3和MAPK表达增多导致表皮细胞离子通道的平衡和皮肤屏障的破坏，从而诱发或加重乏脂性皮炎。这亦可解释热水洗浴会促发或加重乏脂性皮炎^[8]。

部分化妆品的使用会增加经皮水分丢失，破坏皮肤屏障，改变皮肤pH值，激活丝氨酸蛋白酶，引起角膜桥粒裂解及角质层的剥落，出现皮肤干燥、粗糙、瘙痒、脱皮等乏脂性皮炎的症状^[12]。

完好的皮肤屏障可抵御外界刺激物及变应原的侵害，也可阻止经皮水分丢失。正常人类皮肤水分经表皮蒸发在10～20 ℃为(2.9±1.9)g·m^-2·h^-1。皮肤屏障发生破坏时，同样的温度下，水分蒸发的速度将上升到(229±81)g· m^-2·h^{-1 [23]}。此外，皮肤的干燥及屏障功能减弱会引起交感神经系统的功能失调导致皮肤感觉减退，也易发生皮肤痒觉阈值降低，引起瘙痒—搔抓恶性循环，最终导致炎症^{[1, 2, 29]}。

皮肤屏障是指皮肤最外层即角质层，角质细胞内含大量天然保湿因子(natural moisturizing factor，NMF)，NMF中又含保湿物质尿素和乳酸等酸性物质，后者使皮肤保持适宜的pH值(正常时为5.5)。蛋白酶和蛋白酶抑制剂的平衡决定皮肤屏障的厚度，蛋白酶最适宜的pH值为7.5～8.0，正常情况下蛋白酶活性被皮肤适宜的pH值所抑制。当角质细胞含有的NMF减少时，皮肤适宜的pH值无法维持，导致蛋白酶活性增强，从而破坏角质细胞的桥粒连接导致脱皮，结果容易引起化学刺激物及变应原的侵入。另外，在蛋白酶作用下，角质细胞的重要结构蛋白丝聚合蛋白断裂引起NMF降解，其抑制蛋白酶的作用将会进一步减弱。

此外，鞘脂类在角质层的保水能力和屏障渗透功能中起着重要作用。神经酰胺又称神经鞘脂类，所占角质层脂质的比重约47%，和胆固醇、脂肪酸共同维持表皮渗透屏障的结构 ^[12]，调节皮肤脂质代谢和表皮屏障稳态，其中亚油酸和蛋白质酯化神经酰胺对于构建和维护皮肤屏障完整性至关重要^[31]。乏脂性皮炎表皮神经酰胺水平降低及组成成分改变，导致表皮脂质含量减少^[12]。研究表明老年化的皮肤表皮脂质、甘油三酯来源及氨基酸含量减少，导致角质层的水合作用能力减弱、角质层变薄以及透明角质颗粒体积及数量都下降，同时表皮清除物质、汗液能力下降，脂质生成及血管对组胺的反应能力减弱，最终使皮肤角质层屏障修复能力减弱。这说明了老年化与皮肤干燥相关，同时也解释了老年人易发生乏脂性皮炎这一现象的原因^{[32, 33]}。

过去十年，在瘙痒的病理生理学方面有了重要的发现。痒觉通路经由灰质后角进入脊髓并经过特定的痒觉纤维上升至脊髓丘脑侧束，继而从丘脑侧束上升到丘脑内囊并进入躯体感觉皮质。位于皮肤中的C纤维传导外界刺激信息，通过上述通路产生瘙痒^{[1, 2, 34, 35, 36]}。该通路在脊髓丘脑侧束被原始疼痛性脊髓神经元抑制，其作用可被阿片类药物中和，同时产生痒觉。这解释了纳洛酮抗瘙痒的作用机制。

伤害感受器神经元及神经微丝蛋白的表达影响皮肤神经纤维TRPV1的表达^[8]。交感神经系统支配外分泌腺，自主神经系统支配皮脂腺。上述神经系统的功能失调引起表皮脂类减少及经皮水分丢失增多，使表皮对高温及低湿度的外界刺激更敏感，也有人认为上述原因可引起乏脂性皮炎患者皮肤感觉迟钝^[2]。据报道中枢神经系统退行性疾病也会影响感觉神经产生瘙痒^[11]。另局部瘙痒可能与神经病学和(或)精神病学的作用机制引起痒觉阈值降低相关^[5]。瘙痒引起搔抓，进一步发展形成瘙痒—搔抓循环，使乏脂性皮炎的症状加重^[29]。

有文献表明，内源性大麻素系统是皮肤屏障功能的内源性保护机制，由大麻素受体、大麻素衍生物、内源性大麻素等组成。其中，内源性大麻素成员包括十六酰胺乙醇(PEA)/ N-花生四烯酰乙醇胺(AEA)等，PEA、AEA可通过脂肪酰胺水解酶促进颗粒层的脂质生成并抑制颗粒层退化。PEA对AEA有协同作用，作用于大麻素1或2型受体，继而激活过氧化物酶体增殖物激活受体α，从而调节皮肤的再生、皮脂腺的修复、皮肤的感觉。此外，PEA下调肥大细胞的激活，并抑制组胺、前列腺素D2、TNF-α的释放，改善皮肤的免疫功能^[1]。该系统通过提高脂质合成和抑制其分解，平衡表皮含水、脂的质量，保护和修复皮肤，不仅可改善皮肤的干燥情况、抑制炎症反应，还能调节皮肤的感觉阈值，影响感觉神经从而缓解乏脂性皮炎瘙痒这一常见症状。

综上所述，乏脂性皮炎的病因及发病机制尚未完全明确，文中所述的与该病相关的内部因素(如年龄、身体状态、其他相关疾病等)、外部因素(如药物副作用、洗浴、外界环境、化妆品等)及发病机制(包括皮肤屏障破坏、神经系统功能失调和内源性大麻素系统失衡等)是研究者们较多关注之处。然而，由于药物的使用而引起或改善乏脂性皮炎症状的机制、表皮内TRPV1等表达改变引起皮肤屏障失衡的分子机制等方面的研究仍是空白，且该病在遗传倾向方面的研究尚无明确结论，均有待于进一步探索。

志谢 《浙江大学学报(医学版)》编辑部陈韶华副主任医师对本文的修改付出了很多心血，谨谢！