脑卒中(stroke)是一类常见病、多发病，具有高发病率、高病死率、高致残率和高复发率的“四高”特点，临床上包括缺血性卒中和出血性卒中两大类^[1]。在西方发达国家，脑卒中是导致死亡的第三位原因，也是导致残疾的首要原因^[1]。在我国，随着经济的发展、饮食结构的改变及社会老龄化加重等原因，脑卒中的发病率不断增加。与心肌梗死比较，脑卒中的病死率更高，带来的经济负担更重，其经济负担是前者的10倍左右。目前，我国40岁以上脑卒中患者达1 036万，发病率以每年8.7%的速度上升，每年新发卒中病例约250万，死亡人数约150万，约占所有疾病死亡人数的10%^[2]。据2010年中国卫生统计年鉴显示，政府办综合医院脑卒中患者住院期间直接医疗费用由2003年的11.7亿元上升为2009年的81.9亿元，年平均增长117%，短短的6年间翻了7倍。因此，加强对脑血管病的防控非常重要，也越来越紧迫。

脑卒中的危险因素主要包括高血压病、糖尿病、心脏疾病、血脂代谢障碍、血液流变学紊乱、吸烟与酗酒、肥胖、年龄和性别、凝血及血小板功能障碍等^[3]。目前已知一些药物可引起血黏度增高，在高危人群中使用可能会增加缺血性卒中的风险^[4]。而在引起凝血及血小板功能障碍的原因中，抗凝药物及抗血小板药物的使用又是其中重要的因素，这类药物有慢性疼痛患者服用的非甾体消炎药，静脉血栓、心房颤动患者使用的抗凝药物如低分子肝素、华法令等，以及抗血小板药物如阿司匹林和波立维等。尤其在当今大量使用冠状动脉内和颅内支架的年代，抗血小板药物的使用越来越多，由此所导致的出血性脑卒中以及面临开颅手术时的应急处理更为棘手。据此，笔者提出了“药物相关性卒中”的概念，并对相关的防范和围手术期处理措施进行总结和讨论分析。

所谓“药物相关性卒中”，是指因药物导致血液成分改变或出凝血及血小板聚集功能异常，进而导致卒中事件的发生。这类药物主要包括抗血小板药物和抗凝药物两大类，它们的使用可能直接导致卒中事件的发生，或可能导致患者在接受急诊或择期开颅手术的术中和术后出血风险增加。这些药物在临床上有着广泛的应用，甚至本身就是用于防治心脑血管病的发作或脑卒中的发生，如阿司匹林作为冠心病及动脉粥样硬化治疗的标准方案，可降低患者的短期和长期病死率，常用剂量为100～300 mg/d，并常常需终身服用。而对于冠状动脉支架植入术后和支架辅助栓塞动脉瘤患者，甚至还需要阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗^[5]。对于缺血性脑卒中，阿司匹林也是作为二级预防的推荐用药。颈动脉狭窄是脑卒中筛查与防治的重点项目，无论是内科药物治疗，还是达到手术干预指征行颈动脉支架植入术或颈动脉内膜剥脱术，均需启动抗血小板治疗^[6]。心房颤动患者如果CHA2DS2-VAS评分高于2分，就需要启动抗凝治疗，无论是传统抗凝药物华法令还是新型口服抗凝药物如达比加群、利伐沙班等，服用后均存在一定程度的出血风险^[7]。深静脉血栓临床上并不少见，一旦发生栓子脱落导致肺栓塞，死亡风险极高，而抗凝治疗正是深静脉血栓最重要的初始治疗方案，药物选择包括低分子量肝素、普通肝素、璜达肝癸钠、利伐沙班等^[8]。

Chimowitz等^[9]通过一项随机对照研究发现，阿司匹林导致年出血事件发生率为3.2%，其中颅内出血发生率为0.36%。华法令的风险则更大，年出血事件发生率为8.3%，其中颅内出血发生率为1.1%。在一项回顾性研究中，服用阿司匹林的颅内出血患者3个月病死率比未服用相关药物的患者至少增加了1倍；服用华法令的患者3个月病死率则增加了2倍^[10]。Ellis等^[11]研究了抗血小板药物对蛛网膜下腔出血(SAH)发生概率和患者预后的影响，发现SAH发病前抗血小板药物用药比例自2000年至2013年增加了近10倍，数字减影血管造影(DSA)阴性患者服用抗血小板药物的比例显著高于DSA阳性患者(27%与14%，P=0.001)，而且在DSA阴性的SAH患者中，服用抗血小板药物患者预后更差。这些研究结果表明，抗凝、抗血小板药物的使用可导致患者颅内出血风险增加，且一旦发生，患者的不良预后及死亡风险亦显著增加。

服用抗血小板及抗凝药物治疗的患者血小板聚集及凝血功能往往受损，此时如需接受神经外科手术，则术中术后均存在较高的出血风险。同时这部分患者又属于血栓栓塞事件高危人群，盲目停药又可能继发血栓形成，导致栓塞事件。因此，面对这类患者时，须按照患者的实际情况进行个体化分析，充分权衡出血与栓塞的风险后予以妥善处理。

接受阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗的患者如需接受神经外科择期手术，有研究者建议术前7 d停用阿司匹林和氯吡格雷，加用布洛芬600 mg每天两次口服，术前3 d加用依替巴肽按照180 μg/kg的剂量进行注射，续以2 μg/kg维持，术前夜间停用布洛芬及依替巴肽，术后第1天行CT检查，如排除颅内出血，即可开始每天口服阿司匹林325 mg，术后第2天可加用氯吡格雷首剂300 mg，后续每天75 mg^[12]。但对服用抗血小板药物期间出现急性颅内出血的处理方案仍存在较大的争议，有学者建议对服用阿司匹林的患者输注5 IU血小板以逆转血小板功能障碍，而对使用其他噻吩并吡啶类药物的患者，按照颅内出血量分别予以不同的处理措施。如仅有少量颅内出血，可输注10 IU血小板；如有大量颅内出血，予去氨加压素联合10 IU血小板，48 h内每12 h续输注10 IU血小板^[13]。但Joseph等^[14]研究发现，服用抗血小板药物治疗期间出现颅脑外伤，如患者血小板计数少于135× 10⁹/L，复查头颅CT发现病情恶化的风险加大，因此建议根据血小板数量决定是否需要输注血小板。美国血库协会(American Association of Blood Banks)在2014年发布的血小板输注指南中也提到，在抗血小板治疗期间发生颅脑外伤，目前无充足证据支持或否定输注血小板治疗的价值，指南建议对于该类患者须进行个体化分析，对于血小板数少于(80～100)× 10⁹/L的患者手术时，应进行血小板输注^[15]。

如患者在服用华法令期间需接受神经外科手术，应仔细评估患者出血及血栓形成的风险，无论是颅内手术还是脊柱手术，均存在极高的出血风险，建议术前停用华法令，并监测国际标准化比值。如术前1 d国际标准化比值大于1.5，可口服维生素K进行拮抗。但是对于安装机械人工瓣膜，3个月内有缺血性卒中或一过性缺血发作等动脉血栓栓塞事件，以及先前出现过因停用华法令而导致动静脉血栓栓塞事件等高风险患者，强烈建议术前3 d开始使用肝素衔接治疗直至术前1 d。若此时国际标准化比值仍大于1.5，则予口服维生素K，具体替代治疗方案如图 1所示^{[16, 17]}。但是对于24 h内需接受急诊手术的患者，应尽快逆转华法令所造成的凝血功能障碍，建议静脉推注2.5～5.0 mg维生素K，并输注新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物，如可推迟至24 h后手术，建议静脉或口服维生素K治疗即可^{[17, 18]}。已证明输注冰冻血浆的治疗方案是快速有效的。一项纳入354例患者的回顾性研究发现，对华法令相关的颅内出血，如通过输注新鲜冰冻血浆纠正国际标准化比值达1.5以下，可显著降低患者住院期间病死率(15.3%与55.6%，P=0.010)^[19]。

图 1 华法令抗凝治疗患者围手术期治疗方案[16, 17] Fig.1 Perioperative treatment paradigm against wafarin anticoagulant therapy

图选项

华法令作为维生素K拮抗剂，能抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ从而起到抗凝作用，作为传统药物广泛应用于心房颤动患者中。目前已涌现了大批新型非拮抗维生素K的口服抗凝剂，如凝血酶抑制剂达比加群，X因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。Steinberg等^[20]研究人员纳入四项随机对照研究，对新型非拮抗维生素K抗凝剂和华法令在非瓣膜病所致心房颤动患者中的治疗作用和安全性进行了meta分析，结果发现，与华法令相比，新型抗凝药物具有类似的治疗效果，但可降低卒中或系统性栓塞的发生率(RR=0.81，P<0.0001)、颅内出血的风险(RR=0.48，P<0.0001)和全因死亡率(RR=0.90，P=0.0003)，服用新型非拮抗维生素K抗凝剂具有更高的安全性。一项日本研究发现，在亚洲人群中，新型非拮抗维生素K抗凝剂较华法令能更加显著地降低卒中事件的发生风险；虽然新型非拮抗维生素K抗凝剂的颅内出血风险更低，但差异无统计学意义^[21]。一项针对亚洲人群设计的meta分析则对不同的新型非拮抗维生素K抗凝剂进行了亚组分析，结果发现在预防缺血性卒中方面，达比加群较华法令更加有效；在出血性卒中发生风险上，除了利伐沙班，其余新型抗凝剂均比华法令更加安全^[22]。随着研究的不断深入，已经有越来越多的证据支持新型抗凝药物的使用；但是在使用该类药物期间并发颅内出血，同华法令一样，目前仍然没有拮抗剂能在短期内安全有效地逆转凝血功能障碍，尽管有学者建议采用凝血酶原复合物进行逆转，仍缺乏足够的循证医学证据^[23]。

研究表明，有些药物可以导致血液成分发生改变，引起红细胞增多，从而导致血黏度增加，具有潜在的致缺血性卒中事件发生的危险。尤其是在具有心血管事件风险的高危人群中，盲目使用这些药物可能导致严重后果。睾酮治疗可导致红细胞增多，在动物实验中发现，短期内大剂量的睾酮治疗可显著提高红细胞压积和全血黏度。长期使用后机体会产生适应机制，而临床研究中确实有早期发生心血管不良事件的报道，因此在高危人群中使用该药物需小心谨慎^[4]。在接受环孢素治疗的移植患者中，红细胞血液流变学发生了改变，大鼠模型研究进一步证实了环孢素能显著增加红细胞的变形性和血浆及血液的黏稠度，这些变化均可能导致小动脉及毛细血管栓塞，对微循环产生影响^[24]。糖皮质激素在临床中应用广泛，其副作用之一就是导致血红蛋白浓度和红细胞数量增加，对一些血管条件较差的患者，尤其是老年人，具有潜在的栓塞事件隐患，需谨慎使用^[25]。总之，这些药物应用于一般患者中相对还是安全的，但对于老年、高血压、高血脂、糖尿病、长期制动、既往心脑血管病史等具有卒中高发危险因素人群而言，需关注患者红细胞数量、血黏度等相关指标，警惕缺血性卒中的发生。

脑卒中具有极高的致残率和致死率，已经成为严重危害人类健康的疾病，给患者、家庭和社会带来巨大的负担。抗血小板和抗凝药物是治疗心脑血管疾病的首要选择，而由此所带来的出凝血功能障碍，也成为导致出血性卒中事件发生的重要危险因素之一。此外，一些药物的使用可导致血液成分改变，引起血黏度增高，存在增加缺血性卒中风险的可能。本文首次提出了药物相关性卒中的概念，对抗血小板和抗凝治疗患者并发颅内出血的风险以及神经外科围手术期处理进行了探讨，旨在引起对该类卒中事件的重视，并规范临床相关用药治疗。