2025, Vol. 23引用本文 |
| 瘤周水肿DTI参数对高级别胶质瘤IDH突变状态的诊断价值 |  [PDF全文] |
2. 四川大学华西公共卫生学院/四川大学华西第四医院放射科, 四川 成都 610041
2. West China School of Public Health of Sichuan University, Radiology Department of West China Fourth Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, China
高级别胶质瘤（high-grade glioma，HGG）是颅内最常见、最具侵袭性的恶性肿瘤，占成人中枢神经系统肿瘤的50%~60%，预后较差，中位生存期为12~15个月，5年生存率＜7%[1-3]。HGG（WHO Ⅳ级胶质瘤），主要包括星形细胞瘤[异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突变型]和胶质母细胞瘤（IDH野生型），IDH突变型胶质瘤预后相对较好[4-5]，因此，治疗前确定IDH状态十分重要。T2 FLAIR错配征目前被广泛应用于低级别胶质瘤（low-grade glioma，LGG）IDH突变状态的评估，特异度极高（接近100%），但敏感度较低，其在HGG中的应用较少[6-7]，诊断效能尚不清楚。此外，多种影像学征象被用于鉴别IDH突变型和IDH野生型HGG，IDH突变型肿瘤多表现为边缘清楚、信号均匀、强化不明显等；而IDH野生型肿瘤血流量更大、血管通透性更高[8-9]。与LGG相比，HGG常伴不同程度的瘤周肿瘤细胞浸润，常规MRI图像上不可见[10]，手术难以根除。IDH状态与胶质瘤的瘤周水肿范围相关[10]，有学者将瘤体周围不同距离瘤周水肿（水肿近侧-远侧）的影像学参数特点差异用于指导个性化治疗[11]。近年来，DWI、DTI、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）被用来诊断HGG，各向异性分数（fraction anisotropy，FA）、ADC值则是用来评估IDH状态的潜在影像学参数[12]。本研究通过测量HGG瘤体与瘤周水肿的DTI参数，评估各参数预测IDH突变的诊断效能。
1 资料与方法 1.1 一般资料从公开数据库癌症图像档案（The Cancer Imaging Archive，TCIA）数据库下载UCSF-PDGM胶质瘤数据集（https://www.cancerimagingarchive.net/collection/ucsf-pdgm/）[13-14]。该数据集包含501例胶质瘤患者术前头颅MRI图像数据及病理诊断结果，图像采集时间为2015—2021年。
纳入标准：①Ⅳ级脑胶质瘤（WHO 2021版中枢神经系统肿瘤分类）；②年龄18~65岁；③可获得1p/19q、IDH突变和O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）状态；④完整的T1WI、T2WI、T2 FLAIR、T1WI增强扫描、DTI序列资料；⑤图像质量良好。排除标准：①肿瘤位于脑室内或完全位于中线结构上；②双侧肿瘤或多发水肿灶；③肿瘤完全坏死；④肿瘤或水肿范围太小（参照分割图像无法放置ROI）；⑤仅行活检。最终共纳入177例，男107例，女70例；年龄19~65岁，平均（52.2±10.8）岁；IDH突变型（Ⅳ级星形细胞瘤）22例（突变组），IDH野生型（胶质母细胞瘤）155例（野生组）；MGMT阳性134例，阴性43例；全切120例，次全切57例。本研究经成都西区医院伦理委员会批准（批号：XQYY-EC-20240901）。
1.2 参数测量图像均行脱敏处理并转化为NIFTI格式，同时行涡流校正、运动校正和基于深度学习的颅骨剥离，图像分割与标注由算法自动完成，并经人工校正。
DTI参数测量使用DSI studio（版本2024.1.9，https://dsi-studio.labsolver.org/）软件，参数包括FA值、平均扩散率（mean diffusivity，MD）、轴向扩散率（axial diffusivity，AD）和径向扩散率（radial diffusivity，RD）。由2位分别具有5、6年工作经验的医师在不知道病理结果的情况下独立勾画圆形ROI，直径5 mm（图 1a），并在瘤体强化区域、瘤周水肿近侧、瘤周水肿远侧分别测量2次DTI参数取平均值并记录；在瘤体侧ROI对称的脑实质区域手动勾画ROI，将肿瘤侧DTI参数除以对侧DTI参数得到FA、MD、AD和RD相对值（rFA、rMD、rAD、rRD）[12]。脑肿瘤存在占位效应、无法直接进行镜像操作或对称位置为脑室或脑沟时，可在邻近位置或层面勾画ROI。
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| 注：图1a为测量DTI参数时的ROI放置，ROI 1~2、3~4、5~6分别放置在肿瘤强化区域、不强化/瘤周水肿的近侧及远侧区域，ROI m1~m6分别表示镜像对侧大脑半球区域的ROI放置；图1b为T1WI增强扫描图像，可见肿瘤强化区域呈高信号（*），瘤周水肿不强化呈低信号（▲）；图1c显示数据集自带的分割图像上分别对应黄色区域和绿色区域，可使ROI准确放置 图 1 ROI勾画示意图 |
肿瘤体积采用ITK-SNAP（版本3.8，http://www.itksnap.org/）软件。通过软件自带肿瘤分割数据（图 1b，1c），直接获取强化体积、坏死体积、水肿体积，并计算肿瘤体积（肿瘤体积=强化体积+坏死体积）、体积比（强化/瘤体、水肿/瘤体、坏死/瘤体及强化/水肿）。
1.3 统计学方法使用R4.2.1软件进行统计分析。采用ICC评估2位医师测量DTI各参数的一致性，ICC为0.2~0.4表示一致性一般，0.4~0.6表示一致性中等，0.6~0.8表示一致性较强，＞0.8表示一致性很强[15]。连续变量行Kolmogorov-Smirnov检验，符合正态分布以x ± s表示，组间比较行独立样本t检验；不符合正态分布以M（P25，P75）表示，组间比较行Wilcoxon秩和检验。比较2组各参数，差异有统计学意义的参数采用ROC曲线评估其诊断效能，AUC＞0.7为诊断效能较好。诊断效能较好的指标进一步行联合诊断试验，包括联合诊断预测因子及系列试验（串联及并联试验），AUC及约登指数均较高的参数行logistic回归分析，计算联合诊断预测因子，评估其诊断效能。通过串联及并联试验计算诊断效能最佳的参数组合，评估其净敏感度、净特异度及约登指数。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一致性分析2位医师测量的FA瘤体、MD瘤体、AD瘤体、RD瘤体、FA水肿近侧、MD水肿近侧、AD水肿近侧、RD水肿近侧、FA水肿远侧、MD水肿远侧、AD水肿远侧、RD水肿远侧一致性为中等至很强（ICC为0.541~0.890，均P < 0.05），各相对值一致性为一般至中等（ICC为0.260~0.527，均P < 0.05）。
2.2 2组各参数比较除体积比坏死/瘤体、rFA瘤体、rMD瘤体、rMD水肿远侧、rAD水肿近侧、rAD水肿远侧、rRD瘤体、rRD水肿远侧，2组其余各DTI参数及其相对值差异均有统计学意义（均P < 0.05）（表 1）。其中，野生组的体积比强化/水肿高于突变组，野生组体积比水肿/瘤体、体积比强化/瘤体低于突变组（均P < 0.05）。野生组FA瘤体、FA水肿近侧、FA水肿远侧、rFA水肿近侧、rFA水肿远侧均高于突变组，MD瘤体、MD水肿近侧、MD水肿远侧、AD瘤体、AD水肿近侧、AD水肿远侧、RD瘤体、RD水肿近侧、RD水肿远侧及rMD水肿近侧、rAD瘤体、rRD水肿近侧、rRD水肿远侧均低于突变组（均P < 0.05）。
| 表 1 IDH野生组与突变组各参数比较[M（P25，P75）] |
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ROC曲线显示，AUC及约登指数最高的参数分别为FA水肿近侧、体积比强化/水肿、RD水肿近侧、RD水肿远侧、MD水肿远侧，其敏感度分别为0.750、0.909、0.800、0.900、0.850，特异度分别为0.779、0.571、0.634、0.572、0.579（表 2）。对上述参数进行联合诊断，联合诊断预测因子=exp（-2.398×体积比强化/水肿-14.017×FA水肿近侧-4.648×MD水肿远侧+1.890×RD水肿近侧+7.482×RD水肿远侧-3.770），当截断值为0.162时，敏感度为0.800，特异度为0.826，约登指数为0.626，AUC为0.866，诊断效能优于各参数单独诊断（图 2）。对上述参数进行串联及并联试验，结果表明，各参数串联试验诊断效能均有提升，RD水肿远侧与体积比强化/水肿这一组合的约登指数最高，其次分别是MD水肿远侧与体积比强化/水肿、FA水肿近侧与体积比强化/水肿、MD水肿远侧与RD水肿远侧、RD水肿远侧与FA水肿近侧（表 3）。体积比强化/水肿小而RD水肿远侧高为IDH突变的可能更高（图 3，4）。
| 表 2 部分肿瘤参数及DTI参数对IDH突变的诊断效能 |
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| 图 2 各参数单独及联合诊断的ROC曲线 |
| 表 3 用于诊断IDH突变的串联试验及并联试验结果（AUC最高的前5个参数） |
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| 注：患者，男，43岁；图3a为RD图，可见瘤周水肿远侧区域呈高信号（Δ）；图3b，3c分别为T1WI增强扫描图像、分割图像，可见肿瘤强化范围较小（图3b*，图3c黄色区域），瘤周水肿范围大（图3b▲，图3c绿色区域），即体积比强化/水肿小 图 3 Ⅳ级星形细胞瘤异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型的体积比强化/水肿及径向扩散率（RD）图 |
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| 注：患者，女，58岁，IDH野生型胶质母细胞瘤；图4a为RD图，可见瘤周水肿远侧区域呈稍高信号（Δ）；图4b，4c分别为T1WI增强扫描图像、分割图像，可见肿瘤强化范围较大（图4b*，图4c黄色区域），瘤周水肿范围较小（图4b▲，图4c绿色区域），即体积比强化/水肿大 图 4 胶质母细胞瘤异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型的体积比强化/水肿及径向扩散率（RD）图 |
3 讨论
IDH突变与否对HGG治疗方法的选择有重要影响。HGG行全切除术时需切除肿瘤周围部分不强化/水肿区域，对IDH突变Ⅳ级星形细胞瘤患者的预后有所改善，但对胶质母细胞瘤患者的预后改善有限[16-17]。约90%的IDH突变型HGG患者会发生MGMT启动子甲基化，可提高替莫唑胺化疗反应，因此MGMT启动子甲基化和IDH突变被认为是HGG良好预后的预测因子[18]。既往研究认为不明显强化的胶质瘤，以及位于额叶的HGG更易发生IDH突变，但常规MRI征象对鉴别IDH突变存在争议[19-20]，故引入多模态扫描方法。
DWI、DTI及DKI等扩散序列均在IDH突变胶质瘤的鉴别中具有重要作用。Zhao等[21]发现DKI与DTI均能鉴别胶质瘤的IDH突变情况，其中轴向峰度值诊断效能最高，但AUC仅为0.72。Zhu等[22]采用DKI鉴别LGG的IDH突变情况，各参数的AUC为0.707~0.778，提示单独应用某一种扩散指标并不能很好地区分IDH突变肿瘤。本研究采用多个DTI参数联合诊断HGG的IDH突变情况，其中FA值主要反映水分子各向异性扩散程度，MD、AD、RD反映水分子总扩散、轴位及垂直方向的水分子扩散活动。取得了较好的诊断效能，AUC为0.866。Halefoglu等[23]研究证实，ADC均值能较好地区分IDH突变的HGG（AUC=0.866），且相对ADC值（rADC）诊断效能更高（AUC=0.939），说明ADC对分子表型判断具有巨大潜能，与本研究结果相似。
此外，动态磁敏感对比增强灌注加权成像（dynamic susceptibility contrast-perfusion weighted imaging，DSC-PWI）也被用于鉴别HGG的IDH突变状态，其关键指标为相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）。Pons-Escoda等[24]发现，rCBV对HGG的IDH突变状态的诊断效能较高（AUC=0.811）。Xing等[25]利用rADC与rCBV联合预测HGG的IDH突变情况，进一步提高了诊断效能（AUC=0.895）。本研究联合诊断包含了5个参数，临床应用存在一定不便。本研究通过串联试验（降低了净敏感度，但提升了净特异度）确定了兼具敏感度和特异度的诊断性指标组合，RD水肿远侧与体积比强化/水肿联合约登指数最高，表明水肿远侧区域垂直方向的水分子扩散活动越强，强化区域相对水肿区域比例越小，则越倾向于诊断为IDH突变的HGG。这符合Ⅳ级的星形细胞瘤较胶质母细胞瘤更不易侵袭性生长的特点，肿瘤细胞沿神经纤维的浸润性生长，使水分子的径向扩散受到影响。既往研究报道，HGG瘤周水肿体积相对较小常与IDH突变相关，由于IDH野生型HGG的凝血途径激活和血管内血栓形成导致肿瘤过度缺氧，表现为较多坏死成分和非强化区域[26]。推测上述参数联合可反映胶质瘤细胞沿神经纤维浸润情况，以及通过反映细胞代谢状态来推断分子表型。
本研究存在的局限性：①仅选择了常规DTI的扩散相关参数，未考虑ADC值、rADC值等，这可能对联合诊断的诊断效能存在影响。②数据来源于单一数据集，未来可能需多中心前瞻性的数据进一步验证本研究结果。③对水肿范围较大的肿瘤，仅将其划分为水肿区域近远侧并勾画ROI，可能无法反映整个水肿区域的扩散指标，需进一步讨论。
综上所述，DTI参数能鉴别HGG的IDH是否存在突变，联合诊断时诊断效能进一步提升。RD水肿远侧与体积比强化/水肿的串联诊断具有最高的诊断效能。
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