肝癌是临床上常见的消化道恶性肿瘤，发现时多为中晚期而失去外科手术机会。TACE为无法外科手术切除肝癌患者的首选治疗方法，其疗效已得到公认^[1]。介入在内的综合治疗是肝癌的发展趋势，TACE联合氩氦刀冷冻消融治疗中晚期肝癌是有效的综合治疗方法之一^[2-3]。本研究尝试使用基于体素内不相干运动弥散功能成像（intravoxel incoherent motion-diffusion weighted imaging，IVIM-DWI），即双指数模型DWI对TACE序贯氩氦刀治疗肝癌的疗效评估价值进行探讨。

随机选取2016年1月至2017年12月我院收治的40例肝癌患者，均为男性；年龄37~67岁，平均（55.0±9.2）岁。纳入标准：①符合中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的肝癌诊断标准^[4]；②均经病理活检或影像学检查及血清甲胎蛋白（AFP）检测等明确诊断；③肝内肿瘤数目≤5个；④肝功能Child A级或B级，使用Karnofsky行为状态评分标准（Kar- nofsky performance status，KPS）^[5]，KPS评分均≥60分。排除标准：①肝功能Child C级或D级；②原发性肝癌已确诊远处脏器转移者；③术后未复查DWI者；④脱访或随访时间少于6个月者。其中原发性肝细胞癌38例，胆管细胞癌2例；3例为原发性肝癌外科根治性术后复发，其他37例均未行外科手术治疗。肝内结节单发33例，多发7例；肝功能Child A级25例，Child B级15例；合并肝门区或腹膜后淋巴结转移4例，均无门脉癌栓形成。

40例行影像学检查及血清AFP检测后，先接受TACE、术后4周内序贯氩氦刀冷冻消融治疗。①TACE：根据术前CT增强扫描显示的肿瘤病灶（图 1a），使用5F-RH导管联合2.4F微导管行超选择腹腔干及肠系膜上动脉造影，造影证实后均使用奥沙利铂0.1 g、氟尿嘧啶1.0 g联合灌注化疗^[6-7]，根据肿瘤大小注入超液化碘化油5~15 mL乳剂栓塞肿瘤供血血管，栓塞至对比剂停留2个心动周期时停止（图 1b）。TACE术后1~2周复查MRI平扫+IVIM-DWI检查，通过MRI确定活性病灶^[8-10]，针对活性区域于TACE术后4周内行氩氦刀冷冻消融术（图 1c）。②氩氦刀冷冻消融术：根据术前MRI显示肿瘤的大小、形态、位置及活性区域，制订CT引导下冷冻方案。在CT引导下逐个穿刺点使用氩氦刀穿刺针进入肝内病灶，给予氩气（纯度99.999%）冷冻消融15 min（压力3 500 kPa），CT扫描检测冷冻范围，氦气（纯度99.999%）复温3 min（压力2 500 kPa），重复1次。拔针，压迫止血并包扎。术后行CT平扫复查，确保冰球完全覆盖肿瘤活性部分边缘范围大于1 cm（图 1d）^[8]。

图 1

图 1 男，61岁，原发性肝癌  图 1a   CT增强扫描动脉期示右肝SⅦ段直径约2.3 cm结节，动脉期明显强化（箭头）   图 1b    TACE术后显示肝癌病灶碘油沉积（箭头）   图 1c   DWI示病灶呈高信号，提示肿瘤有活性（箭头）   图 1d   活性病灶行CT引导下氩氦刀冷冻消融术（箭头）

采用GE Signa HD 3.0 T MRI仪与腹部专用表面线圈。采用呼吸门控防止运动伪影。先行上腹部平扫，再行多b值DWI及动态增强扫描。传统单指数模型DWI，b值取0和1 000 s/mm²，矩阵80×128，NEX 4；IVIM-DWI的多b值（b=0、50、100、200、400、800、1 000 s/mm²）DWI，矩阵96×130，TR 9 000 ms，TE最小值，层厚4 mm，层距1 mm。动态增强扫描：横轴位LAVA技术，层厚5 mm。蒙片扫描结束后注射对比剂莫迪斯，流率2 mL/s，剂量0.2 mL/kg体质量，17 s后开始连续2次增强扫描（动脉早期、动脉晚期），50 s后扫门脉期，5 min后扫延迟期，50 min后再次扫延迟期。

扫描结束后将原始图像数据传至AW4.6工作站，应用Functool软件中的ADC软件对DWI图像进行后处理，在治疗术后DWI高、低信号区标记ROI。以MRI动态增强扫描图像为参考，在显示病灶最清楚的相应b值的DWI图像上手动放置病灶ROI。ROI会在相应解剖层面，以相同位置同步复制到standard ADC值伪彩参数图或Slow ADC值、Fast ADC值及f值伪彩参数图上，并自动得到单指数模型DWI检查的ADC值，及IVIM-DWI检查的Slow ADC值、Fast ADC值及f值（图 2）。

图 2

图 2 男，47岁，TACE联合氩氦刀冷冻消融术后4周   图 2a    DWI示2个可疑残留病灶（箭头）   图 2b    b=800 s/mm2时后处理测量ADC值   图 2c   体素内不相干运动（IVIM）-DWI测量Fast ADC值   图 2d   IVIM-DWI测量Slow ADC值

采用Philips 64排128层brilliance CT对肝脏行3期扫描。使用对比剂碘海醇（剂量1.8 mL/kg体质量）经高压注射器团注扫描，流率3.0 mL/s。层厚、层距均为5 mm，25~27 s扫动脉期，65 s扫门脉期，5 min扫延迟期。扫描结束后将原始图像数据传至EBW工作站行三维重建。治疗术后平扫无碘油沉积区为重点观察区，在显示病灶强化最明显的区域手动放置病灶ROI，测量动脉期CT值，复制同样大小ROI至平扫期相同位置，测量CT值，相减得出CT净增值（图 3）。

图 3

图 3 男，46岁，TACE术后行CT增强扫描   图 3a  平扫可见碘油沉积部分缺损，CT值38.77 HU    图 3b  增强扫描可见碘油沉积缺损区外缘明显强化，CT值92.82 HU，得出CT净增值为54.05 HU

临床判断标准：DWI检查后行经皮穿刺活检术，行免疫组化检查明确病灶性质；连续2次以上的影像学检查，持续随访6个月以上观察病灶；病灶变化：进展为残留灶，无变化为坏死灶，新增病灶并持续进展为新发灶^[9]。

CT增强扫描病灶活性区域界定标准^[10]：与术前对比，选择术前可疑活性区域，测量病灶平扫、增强扫描CT值及CT净增值。增强扫描表现为典型“快进快出”特征或CT值增加40 HU以上考虑有活性，小于10 HU考虑病灶无活性，10~40 HU无法判断，由3位副高以上职称专家单独阅片判读有无活性。

DWI界定标准^[11]：在后处理工作站观察DWI图像，并与术前原发癌灶对比，观察信号特点，测量原发癌灶氩氦冷冻区域或新发病灶的ADC、Slow ADC、f值及Fast ADC值，用以判断肝癌氩氦刀冷冻术后的坏死灶、残留灶或新发灶。若病灶信号均匀、ADC值高于周围肝实质或绝对值>1.5×10^-3 mm²/s，考虑坏死，诊断为坏死灶；若有常规扫描信号可疑区域，该处ADC值< 1.0×10^-3 mm²/s，则判断病灶仍有活性部分，诊断为残留灶；术后出现的新发病灶，且ADC值< 1.0×10^-3 mm²/s，诊断为新发灶；ADC值为（1.0~1.5）×10^-3 mm²/s，需结合临床综合诊断，由3位副高以上职称专家单独阅片判读。IVIM模型以b值增高至1 000 s/mm²时病灶仍呈高信号判断为残留灶；病灶与周围组织等信号判断为坏死灶；随访中新增病灶且为高信号判断为新发灶。

采用SPSS 17.0分析软件进行数据分析。定量资料以x±s表示。肝癌治疗后残留灶、坏死灶、新发灶间ADC值、Slow ADC值、Fast ADC值及f值的比较采用单因素方差分析；ADC值与Slow ADC值比较、ADC值与f值比较采用配对t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。ADC值、Slow ADC值、CT净增值对活性病灶评估的敏感度及特异度采用诊断实验的ROC曲线分析。

TACE序贯氩氦刀冷冻治疗40例，原发病灶46个；术后1个月CT及MRI共发现病灶46个；术后4个月CT及MRI共发现病灶54个。不同影像学检查对病灶性质判断能力见图 4。

图 4

图 4 不同影像学检查对肝癌治疗后病灶检出柱形图（单位：个）

术后4个月CT平扫加增强扫描共发现病灶47个，MRI平扫加增强扫描共发现病灶52个。CT平扫加增强扫描与MRI平扫加增强扫描在肝癌TACE序贯氩氦刀治疗后病灶数目检出方面差异无统计学意义（P=0.076）。

将影像学检查所见病灶性质分为可判断（坏死灶+残留灶+新发灶）与无法判断2组。CT平扫加增强扫描发现47个病灶，其中性质可判断30个，无法判断17个；IVIM-DWI发现病灶54个，其中性质可判断52个，无法判断2个。经检验不符合方差齐性，采用非参数Kruskal-Wallis检验，IVIM-DWI与CT平扫加增强扫描在判断病灶性质方面差异有统计学意义（P=0.000）。

TACE序贯氩氦刀冷冻消融治疗后肝癌活性残留灶、坏死灶、新发灶的4项参数，均符合正态分布且符合方差齐性。单因素方差分析结果显示，3组间ADC值、Slow ADC值、f值差异均具有统计学意义（均P < 0.05），Fast ADC值差异均无统计学意义（均P < 0.0）（表 1）。

表 1

表 1 治疗后不同病灶各参数均值及单因素方差分析（x±s）

表 1 治疗后不同病灶各参数均值及单因素方差分析（x±s） 组别 ADC值（10-3 mm2/s） Slow ADC值（10-3 mm2/s） f值（%） Fast ADC值（10-3 mm2/s） 残留灶 1.17±0.18 1.05±0.15 9.18±1.87 15.24±4.58 新发灶 1.11±0.12 0.96±0.11 16.10±7.87 18.69±4.58 坏死灶 1.84±0.36 1.69±0.21 8.33±1.52 1.73±0.60 F值 110.03 188.19 13.21 4.56 P值 0.000 0.000 0.032 0.230

3组间进一步两两比较，新发灶与残留灶的Slow ADC值、ADC值差异无统计学意义（均P>0.05），坏死灶与残留灶及新发灶的ADC及Slow ADC间比较差异均有统计学意义（均P < 0.01）（表 2）。

表 2

表 2 肝癌治疗后不同病灶各参数两两比较结果

表 2 肝癌治疗后不同病灶各参数两两比较结果 两两比较 ADC值 Slow ADC值 t值 P值 t值 P值 残留灶与坏死灶 12.93 0.000 13.51 0.000 坏死灶与新发灶 18.29 0.000 22.13 0.000 新发灶与残留灶 2.18 0.250 1.65 0.310

临床以病理学检查或6个月以上随诊及连续2次以上影像学检查为标准确定病灶有无活性，分别将活性病灶（残留灶及新发灶）与无活性病灶（坏死灶）的ADC值及Slow ADC与临床标准为对比，绘制ROC曲线（表 3）。结果显示，IVIM-DWI的Slow ADC值测定在敏感度、特异度上均高于单指数模型DWI的ADC值及CT净增值测定。

表 3

表 3 ADC值与Slow ADC值ROC曲线下面积、敏感度、特异度及界值

表 3 ADC值与Slow ADC值ROC曲线下面积、敏感度、特异度及界值 参数 AUC 尤登指数 敏感度（%） 特异度（%） 界值 ADC值 0.959 0.68 77.0 90.8 1.29 Slow ADC值 0.980 0.78 82.5 95.9 1.18 CT净增值 0.925 0.61 75.0 85.7 14.40

肝癌治疗后疗效评估方法主要有3种：生存分析法、血清AFP监测和影像学检查。生存分析需大样本、长期间随访，不适合介入术后短期个体化评估。血清AFP是评估肝癌活性的重要指标之一，但AFP短期波动性大，阳性率低，特异度不高，35%的肝细胞癌患者AFP检测呈假阴性（包括肝内胆管癌、低分化肝细胞癌、部分高分化肝细胞癌或肝细胞癌已坏死液化者），仅靠单纯AFP检测不能有效诊断^[12]。影像学检查因简单易行、图像直观，广泛应用于肝癌介入治疗后疗效评估。

MRI能有效、清晰、直观地反映病灶特征，已成为肝癌介入术后常规检查方法，并已成为共识^[13-16]。本研究也证实，IVIM-DWI的Slow ADC值测定在敏感度、特异度上均高于单指数模型DWI的ADC值及CT增强扫描中CT净增值。DWI作为一种功能性成像技术，无需注射对比剂，可在分子水平对生物体的组织结构及功能状态进行无创检查，在鉴别坏死与活性肿瘤组织上具有明显优势^[17]。

本研究中，为了尽量忽略血流、微循环等对弥散产生的影响，在多b值DWI中，采用7个b值（0、50、100、200、400、800、1 000 s/mm²），b=1 000 s/mm²时图像质量仍较清晰（图 4），与报道^{[7, 18]}推荐使用8个b值（0、25、50、75、100、200、500、800 s/mm²）有一定差异，分析与本研究MRI扫描加用呼吸门控技术有关。

① 本研究已经证实，IVIM- DWI在肝癌治疗后活性病灶评估中具有较高的特异度，但单纯使用IVIM-DWI会遗漏直径 < 0.5 cm病灶，使用DSA可证实病灶。②部分病灶在消融术后1个月内信号不稳定，判断病灶活性存在困难。③各研究中心采用的IVIM-DWI参数及后处理软件有差距，得出的界定良恶性病灶的ADC值或Slow ADC值也存在一定差距^[18-20]。因此，在具体临床实践中需总结经验，结合多种影像学检查及血清AFP检测等。

总之，IVIM-DWI所得到的参数能对肝癌氩氦刀冷冻消融术后残留灶、坏死灶及新发灶进行有效评估。且IVIM-DWI扫描技术评估肝癌TACE序贯氩氦刀治疗的疗效价值，明显优于单指数模型DWI及CT增强扫描，对肝癌的临床治疗及预后判断具有重要意义，可指导临床后续治疗方案的制订，值得推广应用。