结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）在儿科临床中并不少见，是一种由位于9q34染色体上、编码马铃薯球蛋白的TSC1或位于16p13上编码错构瘤蛋白的TSC2基因突变，所致多个系统常染色体显性变异而引起的一组神经皮肤遗传综合征，可累及多个器官；中枢神经系统症状多表现为癫痫、智力减退、认知及自闭症谱系疾病等，癫痫表现可占70%~90%，为临床最重要症状之一^[1]。TSC好发于学龄前儿童，多表现为药物难治性癫痫，目前尚无有效根治方法，但若能早发现、早诊断和早治疗，尤其是手术切除合并药物难治性癫痫的致痫灶，可明显提高患儿治疗效果和长期生存质量^[2]。

MRI图像软组织分辨力高，且无创，已成为TSC一线重要检查方法。但常规MRI序列仅显示病变信号高低及范围，对量化指标分析不足。DWI和DTI通过测量水分子扩散运动间接反映病变微观结构变化。上述2种技术理论基础是水分子扩散运动为自由随机且服从高斯分布的；但实际在生物体组织内，水分子扩散会因各种生理结构受限而偏离高斯分布。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）较DTI更敏感，能反映水分子扩散非高斯分布状态及程度，可更准确地反映脑组织微结构真实情况，更好揭示神经组织微观结构复杂性和不均匀性^[3]。因此，本研究采用DKI，探讨其对TSC及正常儿童脑组织微观结构变化的评价价值。

收集我院2017年6月至2021年8月临床诊断为TSC的患儿（TSC组）和正常儿童（对照组）各60例。其中TSC组男36例，女24例；年龄4个月至17岁，平均（5.2±3.3）岁。对照组男34例，女26例；年龄6个月至18岁，平均（6.2±4.0）岁。TSC组中患有癫痫及智力发育迟缓或障碍58例，颜面血管瘤综合征18例，肾血管平滑肌脂肪瘤12例，伴心脏横纹肌瘤3例，伴室管膜下巨细胞星型细胞瘤及椎体附件局部硬化各2例。

TSC组入选标准：符合2012年国际结节性硬化症共识修订的诊断标准^[4]。对照组入选标准：临床无神经系统异常表现，体格检查无异常，且常规MRI图像未见明显异常。将2组儿童各分为4个年龄组，每组15例，第1组＜2岁，第2组3~5岁，第3组6~8岁，第4组 > 9岁。分析对照组脑内主要结构发育与年龄的相关性，并比较TSC患儿灰质结节、白质病变与对侧及对照组相应正常部位的DKI参数值。

2组均行颅脑MRI常规序列（T₁WI、T₂WI、T₂ FLAIR及DWI）及DKI序列扫描。采用GE 3.0 T Discovery 750超导型MRI扫描仪，8通道头部线圈。年龄小、不配合的患儿给予水合氯醛口服或灌肠，剂量0.4~0.5 mL/kg体质量（最大剂量＜10 mL）镇静制动。扫描序列及参数：轴位T₁WI，TR 1 750 ms，TE 24.0 ms，矩阵224×320；轴位T₂WI，TR 4 146 ms，TE 97.0 ms，矩阵416×320；层厚4 mm，层距1 mm。轴位T₂ FLAIR，视野26 cm×26 cm，TR 120 ms，TE 8 500 ms，TI 2 136 ms，矩阵256×256，层厚4 mm，层距1 mm，激励次数2。DWI序列，b值取1 000 s/mm²，TR 3 200 ms，TE 65.9 ms，矩阵228×228。DKI序列，视野26 cm×26 cm，矩阵224×224，层厚4 mm，层距1 mm，b值分别为0、1 000、2 000 s/mm²，向15个方向施加扩散敏感梯度，TR 5 000 ms，TE 3.0 ms，扫描时间6 min 29 s。每个序列定位线及扫描层面保持一致。

在GE AW 4.7工作站上进行图像后处理，首先对扫描图像进行校正，选取显示病变最佳序列，测量对照组双侧额叶皮质与皮质下白质、胼胝体膝部与压部、双侧侧脑室三角区白质、内囊前肢与后肢的ROI，以及TSC组颅内病变ROI的DKI参数值，即各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散度（mean diffusivity，MD）、轴向扩散度（axial diffusivity，AD）、径向扩散度（radial diffusivity，RD）、平均峰度（mean kurtosis，MK）、轴向峰度（axial kurtosis，AK）及径向峰度（radial kurtosis，RK）值，D值包括MD、AD及RD，K值包括MK、AK及RK（图 1），K值为主要参数分析指标。参考相关文献^[5]手动放置椭圆形或圆形ROI，大小25~30 mm²（变化幅度±5 mm²以内），同一解剖部位左右两侧的ROI大小一致。采用DKI后处理软件重建得出ROI对应的DKI值。由2位神经系统专业方向的主治医师以T₂ FLAIR为参考，取所有ROI值的平均值作为最终值。最后由1位副主任医师对数据进行复核。

图 1

注：图 1a为平均峰度（MK）的ROI测量伪彩图；图 1b为径向峰度（RK）的ROI测量伪彩图；图 1c为平均扩散度（MD）的ROI测量伪彩图 图 1 扩散峰度成像（DKI）参数值测量图

应用SPSS 26.0软件进行数据分析。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较行t检验。DKI参数值与年龄的相关性行Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

60例TSC患儿中，发现23个结节内钙化病灶并排除，最终测量了313个灰质结节及57处白质病变。MRI上灰质结节与白质病变T₁WI常呈低信号（图 2a），T₂WI主要呈高信号（图 2b），T₂ FLAIR呈高或稍高信号（图 2c），灰质结节多见皮质增厚伴局部脑回增宽或扩大。

图 2

注：患儿，男，14个月。图 2a为T1WI，示灰质结节（绿箭）及白质病变（红箭）呈低信号；图 2b为T2WI，示灰质结节（绿箭）及白质病变（红箭）呈高信号；图 2c为T2 FLAIR，示灰质结节（绿箭）及白质病变（红箭）呈稍高信号，双侧侧脑室室管膜下多发结节（黄箭）呈等信号 图 2 结节性硬化症（TSC）的MRI图像

对照组儿童颅脑不同部位DKI参数值与年龄的相关性分析见表 1。双侧额叶皮质及皮质下深部白质、双侧侧脑室三角区白质及内囊前、后肢的FA、K值与年龄相关性较好，且随年龄增长而增加，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；D值随年龄增长有减少趋势，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。胼胝体膝部及压部的FA、K值与年龄相关，但差异均无统计学意义（均P > 0.05）。

表 1

表 1 对照组儿童颅脑不同部位DKI参数值与年龄相关性

表 1 对照组儿童颅脑不同部位DKI参数值与年龄相关性 部位 FA MK AK RK r值 P值 r值 P值 r值 P值 r值 P值 双侧额叶皮质 0.465 0.019 0.760 ＜0.001 0.585 0.002 0.603 0.001 双侧额叶皮质下深部白质 0.440 0.028 0.846 ＜0.001 0.597 0.002 0.843 ＜0.001 胼胝体膝部 0.320 0.119 0.067 0.750 0.167 0.424 -0.110 0.599 胼胝体压部 0.095 0.651 0.304 0.139 0.043 0.839 0.296 0.151 双侧侧脑室三角区白质 0.553 0.004 0.600 0.002 0.377 0.043 0.650 ＜0.001 内囊前肢 0.184 0.023 0.454 0.023 0.606 0.001 0.339 0.007 内囊后肢 0.187 0.037 0.503 0.001 0.374 0.006 0.288 0.043 注：DKI，扩散峰度成像；FA，各向异性分数；MK，平均峰度；AK，轴向峰度；RK，径向峰度。

TSC组脑灰质结节及白质病变与对侧相应正常部位的DKI参数值比较见表 2，3。灰质结节的RK值与白质病变的FA、K值较对侧相应正常部位相比显著下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；灰质结节的FA值无显著改变，MK、AK值有下降趋势，但差异均无统计学意义（均P > 0.05）；D值与对侧相应正常部位的差异均有统计学意义（均P＜0.001）。

表 2

表 2 TSC组灰质结节与对侧相应正常部位的DKI参数值比较（x±s）

表 2 TSC组灰质结节与对侧相应正常部位的DKI参数值比较（x±s） 部位 部位数 FA MK AK RK MD AD RD 灰质结节 313 0.119±0.035 0.358±0.140 0.401±0.148 0.343±0.136 1.693±0.431 1.887±0.452 1.596±0.423 对侧正常相应部位 313 0.119±0.038 0.465±0.137 0.513±0.143 0.451±0.131 1.083±0.165 1.216±0.183 1.013±0.160 t值 0.029 -1.976 -1.867 -2.101 7.025 7.068 6.923 P值 0.977 0.063 0.077 0.049 < 0.001 < 0.001 < 0.001 注：TSC，结节性硬化症；DKI，扩散峰度成像；FA，各向异性分数；MK，平均峰度；AK，轴向峰度；RK，径向峰度；MD，平均扩散度；AD，轴向扩散度；RD，径向扩散度。

表 3

表 3 TSC组白质病变与对侧相应正常部位的DKI参数值比较（x±s）

表 3 TSC组白质病变与对侧相应正常部位的DKI参数值比较（x±s） 部位 部位数 FA MK AK RK MD AD RD 白质病变 57 0.193±0.065 0.499±0.125 0.421±0.114 0.558±0.167 1.659±0.412 1.988±0.452 1.496±0.407 对侧相应正常部位 57 0.301±0.066 0.625±0.137 0.544±0.134 0.722±0.174 1.128±0.092 1.486±0.177 0.939±0.088 t值 -4.414 -3.364 -4.434 -3.110 4.686 4.206 4.881 P值 0.001 0.005 0.001 0.008 < 0.001 0.001 < 0.001 注：TSC，结节性硬化症；DKI，扩散峰度成像；FA，各向异性分数；MK，平均峰度；AK，轴向峰度；RK，径向峰度；MD，平均扩散度；AD，轴向扩散度；RD，径向扩散度。

TSC组脑灰质结节及白质病变与对照组相应正常部位的DKI参数值比较见表 4，5。TSC组DKI各参数值较对照组均显著下降，差异均有统计学意义（均P＜0.001）。

表 4

表 4 TSC组灰质结节与对照组相应正常部位DKI参数值比较（x±s）

表 4 TSC组灰质结节与对照组相应正常部位DKI参数值比较（x±s） 组别 部位数 FA MK AK RK TSC组 313 0.119±0.035 0.358±0.140 0.401±0.148 0.343±0.136 对照组 313 0.182±0.059 0.554±0.084 0.589±0.090 0.553±0.117 t值 4.180 5.816 5.265 5.588 P值 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 注：TSC，结节性硬化症；DKI，扩散峰度成像；FA，各向异性分数；MK，平均峰度；AK，轴向峰度；RK，径向峰度。

表 5

表 5 TSC组白质病变与对照组相应正常部位DKI参数值比较（x±s）

表 5 TSC组白质病变与对照组相应正常部位DKI参数值比较（x±s） 组别 部位数 FA MK AK RK TSC组 57 0.193±0.065 0.499±0.125 0.421±0.114 0.558±0.167 对照组 57 0.313±0.073 0.780±0.148 0.697±0.129 0.882±0.199 t值 5.258 5.932 6.670 5.153 P值 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 注：TSC，结节性硬化症；DKI，扩散峰度成像；FA，各向异性分数；MK，平均峰度；AK，轴向峰度；RK，径向峰度。

DKI作为DTI技术的延伸，是一种更有效的研究呈非高斯分布水扩散变化特点的方法，可同时获取张量参数和峰度参数，能更敏感探测儿童脑发育过程中脑组织早期微环境改变^[6]。以往已有较多研究将DKI技术应用于脑胶质瘤、前列腺癌、肾癌、脑梗死及痉挛型偏瘫等多种病变中^[7-11]。

本研究将DKI技术同时应用于TSC及正常儿童中，目前相关文献报道较少。Paydar等^[12]对59例1 d至4岁7个月的正常儿童进行DKI的研究，结果发现6个白质区域（即额、顶叶白质，内囊前、后肢，胼胝体膝、压部）的FA及MK值均随年龄增长而逐步增加；认为FA值增加反映了小儿白质髓鞘化进程中神经纤维束的各向异性增加；而MK值与FA值亦可探测随年龄增长的髓鞘各向异性的增加。这与髓鞘随年龄增长不断发育成熟，其微环境复杂程度逐渐增加关系密切^[13]。Li等^[14]将基于纤维束示踪的空间统计应用到学龄前正常儿童的DKI研究中，选取10例1~6岁的儿童，手动勾画ROI，包括内囊前、后肢及额、枕顶叶白质等部位；研究发现，FA、K值亦随年龄增长而增加，而D值随年龄增长呈下降趋势。本研究表明，对照组DKI参数值与年龄有很好的相关性，与文献报道一致，分析可能是因为细胞堆积更紧密和其他各向异性的结构同时存在有关^[12]。K值为直接探测弥散受限的测量指标，随年龄增长，细胞和轴突细胞膜更紧密，受限更明显，K值增加显著；这估计也是D值减少的一个原因，D值随组织含水量减少而变化。

文献报道，在TSC患儿中，脑灰质结节与白质病变与对侧相应正常部位比较FA及K值下降显著；说明TSC对脑白质的纤维损伤也会引起髓鞘缺失或紊乱等病理改变，这些变化可导致水分子的受限程度减少，故理论上也会引起K值下降^[14]，本研究也证实了这一现象。但本研究中灰质结节的MK、AK值较对侧相应正常部位有下降，与笔者前次研究^[14]不一致，分析原因可能为TSC患儿双侧大脑半球皮质受累范围较白质广。TSC的皮质结节多为局灶性皮质发育不良及神经元异形所致。灰质正常细胞结构可限制水分子扩散，而异常灰质结节内，皮质结构改变，限制水分子运动的结构被破坏致K值下降；当双侧半球皮质多处同时受累时，病灶扩散而影响测量结果。但本研究中TSC组病变K值较对照组明显降低，可能与多态性变异的错构瘤蛋白瘤样增生、髓鞘解体及轴突损伤相关^[15]。相比MRI常规序列，DKI可为进一步了解TSC微观病理变化提供较直观依据。目前应用DTI技术诊断TSC的文献报道较多，而DKI能更准确全面反映灰白质病变的微观环境。笔者后期将其应用到乳腺肿瘤鉴别中，结果表明MK最大值和MD第10百分位数具有最高鉴别诊断价值^[16]，可为临床治疗提供有力帮助。

综上所述，DKI参数与正常儿童年龄有较好相关性，其中K值随着年龄的增长而增加，D值呈下降趋势，且K值改变幅度大于D值，较D值更敏感，故K值探测脑组织微观结构发育改变更具优势^[17]。DKI对TSC患儿脑微观结构变化比对正常儿童更加敏感，可作为临床监测疗效的重要指标之一。本研究不足之处：样本量小，可能会影响测量结果的精确性；TSC病灶是在分辨力高的T₂ FLAIR图像上选取，而DKI重建图像分辨力较低，ROI区域设定可能存在一定偏差。下一步需扩大样本量进行对比分析，进一步探索儿童TSC患儿脑组织的微观结构变化。