功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是临床常见的功能性胃肠病, 亚洲国家的发病率高达5.3%~12.8%^[1], 患者无器质性疾病, 但有慢性消化不良症状, 同时伴失眠、焦虑、抑郁等精神症状, 严重影响生活质量。研究^[2]证实, 针刺治疗FD有较好的效果。经皮耳迷走神经刺激(transcutaneous auricular VNS, taVNS)是近年来逐渐兴起的基于中医耳针疗法的一种物理治疗手段, 在癫痫和抑郁症的治疗上取得了一定疗效^[3], 但尚未用于FD的研究。本研究通过使用taVNS对FD患者进行治疗, 观察其临床疗效, 并采用局部一致性(regional homogeneity, ReHo)方法研究静息态下FD患者在taVNS治疗前后的脑功能活动改变情况。

选择2019年1—12月我院就诊的FD患者54例, 其中男13例, 女41例; 年龄18~63岁, 平均(39.7±1.6)岁。54例随机分为迷走刺激组26例与非迷走刺激组28例。54例实验前均对研究相关内容知情同意并签署知情同意书。本研究经我院伦理委员会通过(批件号:广东省中医院伦理委员会ZF2018-053-01)。

符合FD诊断标准^[4]:①包括以下一项或多项:餐后饱胀不适; 早饱不适感; 上腹痛; 上腹部烧灼感。②无可以解释上述症状的结构性疾病的证据。以上症状在排便后仍无法缓解, 呈持续反复发作的慢性过程:病程6个月, 且仅3个月症状持续(每个月症状持续3 d)。

① 总体症状评分中度或以上; ②6个月内胃镜检查未见慢性胃炎伴糜烂、溃疡、肿瘤等器质性病变; 幽门螺旋杆菌(HP)阴性; ③男女不限, 18~65岁; ④体内无金属植入物、无幽闭恐惧症等MRI检查禁忌证; ⑤同意参加临床研究并签署知情同意书, 有一定的文化水平, 能够配合完成总体症状、尼平消化不良指数(NDI)、Hamilton焦虑(HAMA)及Hamilton抑郁(HAMD)量表的评分。

① 合并心血管、消化、肝、肾、造血系统等的严重原发性疾病者。②患有严重系统性疾病者, 如高血压、糖尿病、甲状腺功能亢进等。③有重度抑郁或焦虑(HAMD评分>20分或HAMA评分≥14分)或其他严重精神心理疾病, 近期服用抗抑郁药者。④有酗酒史或药物滥用史; 有精神病或阿尔茨海默病史。⑤对皮肤准备过敏, 施治部位有损伤或炎症。⑥妊娠或准备妊娠妇女、哺乳期妇女。⑦近期服用抗胆碱药、抗抑郁药、解痉药、促动力药、非甾体抗炎药及激素药物者。

① 刺激点:迷走刺激组参照耳部迷走神经解剖特点, 选取左耳甲腔内(富含迷走神经传入纤维)为刺激点。非迷走刺激组选取左耳外耳缘中部, 即上耳舟部(无迷走神经传入纤维)作为刺激点。②仪器与参数:采用华佗牌SDZ-ⅡB型电子针疗仪, 恒定电压, 电流连续输出, 疏密波, 频率20 Hz, 波宽0.2 ms, 最佳刺激强度为患者能耐受而不产生尖锐性痛觉, 通常为4~15 mA。③疗程:治疗期间停用一切药物, 早晚餐后每日2次, 每次持续15 min, 临床试验疗程2周。

治疗前后, 对患者进行总体症状、NDI、HAMA和HAMD评分。①总体症状评分:按照患者近1周的8个症状(上腹痛、上腹不适、腹胀、早饱、嗳气、恶心、呕吐及食欲下降)进行评分, 根据严重程度及发作频度赋分, 各赋0~4分。0分, 无症状, 0 d/周; 1分, 轻度, 稍加注意或经提示才意识到症状存在, 1 d/周; 2分, 中度, 症状明显, 但不影响工作和生活, 2~3 d/周; 3分, 重度, 症状明显, 影响工作及生活, 4~5 d/周; 4分, 极重度, 症状很明显, 严重影响工作及生活, 持续^[5]。以总积分对消化不良症状进行评估。②NDI评分标准:共14个项目, 每个项目按照发作频率、严重程度及对生活的影响程度评分, 各计0~5分, 分数越高症状严重。③HAMA评分标准:总分0~7分为无焦虑, 7~14分可能有焦虑, 14~21分肯定有焦虑, 21~29分肯定有明显焦虑, 29分以上为严重焦虑。④HAMD评分标准:总分0~8分为无抑郁症状, 20分为轻度或中度抑郁, 35分为严重抑郁。

患者在治疗前后分别行Siemens verio 3.0 T MRI扫描。患者头部适当固定, 使用标准正交头颅线圈, 并用橡皮耳塞降低噪声。嘱其放松、闭目、平静呼吸, 尽量保持静止, 不进行思维活动。刺激前, 采用头颅MRI平扫常规序列(T₁WI、T₂WI)进行筛查, 排除相关病变后行静息态fMRI及脑结构像MRI扫描。扫描参数:静息态fMRI, TR 2 000 ms, TE 30 ms, 视野224 mm×224 mm, 翻转角90°, 矩阵64×64, 层厚3.5 mm, 层距1.0 mm, 共31层, 扫描时间8 min。T₁WI结构图像, 矢状位扫描, TR 1 900 ms, TE 2.27 ms, 视野256×256 mm, 翻转角90°, 矩阵256×256, 层厚1.0 mm, 无间隔, 共176层, 扫描时间4 min 17 s。

基于Matlab软件, 采用DPABI V3.1和SPM 12图像数据预处理软件对功能数据进行预处理, 首先去除前10个时间点的数据, 然后对功能图像进行头动校正、空间标准化和高斯平滑处理。采用Hamming带通滤波对提取的静息态fMRI TIC进行卷积处理, 按0.01~0.08 Hz频率提取其低频振荡信号部分。采用DPABI V3.1软件(http://resting-fmri.sourceforge.net/)获取ReHo值, 即计算出全脑每个体素与其周围相邻的26个体素在时间序列上的一致性, 得到该体素的肯德尔和谐系数(KCC值), 将全脑每个体素的KCC值除以全脑所有体素KCC值的均值而得到ReHo图。

使用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析。计量资料若服从正态分布, 则以x±s表示; 若不服从正态分布, 采用中位数(四分位数)[M(IQR)]表示。组间体质量指数(body mass index, BMI)、总体症状评分、NDI的比较采用独立样本t检验, 治疗前后总体症状评分、NDI比较采用配对t检验; 2组年龄、病程、HAMA及HAMD评分比较采用独立样本Wilcoxon秩和检验, 治疗前后HAMA、HAMD评分采用配对样本Wilcoxon秩和检验。2组性别构成比较行χ²检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

fMRI数据采用SPM 12软件进行统计学分析, 采用两因素两水平的非独立分析(方差分析)对组间交互效应进行比较(体素水平P<0.05, FWE水平矫正)。基于此结果, 对2组组内治疗前后进行事后配对t检验(体素水平P<0.05, 未校正)。

表 1

表 1 2组一般资料及临床指标比较

表 1 2组一般资料及临床指标比较 组别 例数 年龄 [岁，M（IQR）] 男/女 （例/例） BMI （kg/m2，x±s） 病程 [月，M（IQR）] 总体症状评分（分，x±s） NDI （分，x±s） HAMA[分，M（IQR）] HAMD[分，M（IQR）] 迷走刺激组 26 42.50（23.75） 6/20 21.15±3.63 48.00（114.00） 13.58±4.97 72.12±23.34 7.50（7.25） 7.50（5.00） 非迷走刺激组 28 34.50（22.25） 7/21 20.11±2.56 42.00（102.00） 11.21±5.20 73.96±25.96 8.00（4.50） 8.00（4.75） 统计值 -0.476a 0.027b -1.222c -0.289a -1.704c 0.274c -0.731a -0.340a P值 0.637 0.869 2.227 0.772 0.094 0.785 0.465 0.734 注：BMI，体质量指数；NDI，尼平消化不良指数；HAMA，Hamilton焦虑评分；HAMD，Hamilton抑郁评分。a为Z值，b为χ2值；c为t值。

治疗前, 2组一般资料及临床指标比较差异均无统计学意义(均P> 0.05)。

表 2

表 2 2组治疗前后总体症状评分、NDI、HAMA及HAMD评分比较

表 2 2组治疗前后总体症状评分、NDI、HAMA及HAMD评分比较 组别 例数 总体症状评分（分，x±s） t值 P值 NDI（分，x±s） Z值 P值 HAMA[分，M（IQR）] t值 P值 HAMD[分，M（IQR）] Z值 P值 迷走刺激组 26 治疗前 13.58±4.97 -4.464 ＜0.001 72.12±23.34 8.952 ＜0.001 7.50（7.25） -4.463 ＜0.001 7.50（5.00） -4.305 ＜0.001a 治疗后 1.00±2.00 33.42±12.99 3.00（2.25） 3.00（1.25） 非迷走刺激组 28 治疗前 11.21±5.20 2.589 0.015 73.96±25.96 -1.975 0.059 8.00（4.50） -1.746 0.081a 8.00（4.75） -0.130 0.897a 治疗后 10.00±6.75 78.50±30.04 8.50（4.75） 7.50（3.75） 注：a表示采用Wilcoxon秩和检验。

迷走刺激组治疗前后总体症状评分、NDI、HAMA及HAMD评分比较差异均有统计学意义(均P<0.05);非迷走刺激组治疗前后总体症状评分比较差异有统计学意义(P<0.05), NDI、HAMA及HAMD评分比较差异均无统计学意义(均P >0.05)。

表 3

表 3 迷走刺激组与非迷走刺激组组间及组内ReHo值差异脑区结果

表 3 迷走刺激组与非迷走刺激组组间及组内ReHo值差异脑区结果 项目 脑区 MNI坐标 t值 簇体积 （V/mm3） x y z 2组治疗前后脑区ReHo值差异 左侧颞中回 -57 -21 0 13.169 121 左侧枕中回 -27 -90 24 16.218 88 左侧中央前回 -33 -3 42 20.864 80 迷走刺激组治疗后对比治疗前 左侧颞中回 -57 -21 0 4.577 61 左侧中央前回 -36 -6 45 4.051 64 非迷走刺激组治疗后对比治疗前 左侧枕上回 -18 -90 27 3.915 76 注：ReHo，局部一致性。MNI坐标，蒙特利尔神经研究所标准立体空间坐标。

2组治疗前后左侧颞中回、左侧枕中回及左侧中央前回的ReHo值差异均有统计学意义(均P<0.05)(图 1); 其中迷走刺激组治疗后, 左侧颞中回、左侧中央前回ReHo值均升高(均P<0.05)(图 2); 非迷走刺激组治疗后, 左侧枕上回ReHo值升高(P<0.05)(图 3)。

图 1a～1e

图 1a～1e 迷走刺激组与非迷走刺激组治疗前后，局部一致性（ReHo）值存在显著差异的脑区

图 2a～2e

图 2a～2e 迷走刺激组治疗后对比治疗前ReHo值升高的脑区

图 3a～3e

图 3a～3e 非迷走刺激组治疗后对比治疗前ReHo值升高的脑区

FD发病机制较复杂, 其中被广泛接受的是"脑肠轴"功能异常。脑肠轴是存在于中枢神经系统和肠肌间神经丛的双向神经调节轴。中枢神经系统通过内脏传入通路接受从肠道传入的信号, 并将各种信号整合后通过自主神经系统和神经-内分泌系统传递到胃肠道内的各种靶细胞, 调控胃肠道的一系列功能活动^[6]。FD属于中医学"胃脘痛""胃痞"的范畴。研究^[2]表明, 针刺可通过调节脑肠轴调节脑肠肽的分泌, 但以往研究^[7-10]多集中于针刺内关、足三里或胃俞募配穴来调节FD患者的胃肠功能。解剖学研究发现, 耳甲区是人体表迷走神经分布最丰富的区域。中医"耳针"疗法正是利用这一特点, 使用针刺或电刺激耳甲区直接刺激迷走神经传入纤维^[11]。taVNS与中医"耳针"疗法的原理相似, 刺激通过神经纤维上行至孤束核后, 再经孤束核发出相应的指令下行传至靶器官, 以达到治疗目的。研究^[3]证实, taVNS与迷走神经刺激术(vagus nerver stimulation, VNS)对大脑的激活模式极其相似, 在癫痫和抑郁症的治疗上取得了突破, 且具有安全、无创、经济等优势。

本研究以前瞻性、随机对照试验设计, 验证taVNS对FD患者的临床疗效, 结果显示taVNS可有效改善FD患者消化不良的症状, 同时还可缓解焦虑、抑郁等精神症状, 与彭随风等^[11-12]的研究结果一致; 而非迷走刺激组治疗前后虽总体症状评分差异有统计学意义(P<0.05), 但在进一步细化FD症状的NDI评分及反映精神症状的HAMA、HAMD评分差异均无统计学意义(均P >0.05), 说明非迷走神经刺激可能是安慰剂效应在起作用, 这提示taVNS有望作为治疗中度甚至重度FD的辅助手段之一。

ReHo是静息态fMRI的其中一种算法, 通过计算邻近几个体素间的KCC值反映局部脑组织的同步性活动^[13]。本研究显示, 迷走刺激组治疗后左侧颞中回、中央前回的ReHo值升高, 表明该区脑神经元活动的自发活动在时间上趋于同步。颞中回与语言、情感、记忆和社会认知等功能有关, 为心智理论网络的组成部分^[14], 具有行为推断和精神转移的功能, 包括情绪意图、期望、思考和信念等。FD患者中, 焦虑、抑郁等情绪因素是常见的伴随症状, 由此推测, taVNS对FD的治疗机制可能是通过脑肠轴并调节患者的情绪症状起作用的。此外, 本研究还发现taVNS治疗后FD患者左侧中央前回ReHo值增加。中央前回属皮质调节网络的组成部分, 在认知调节中起着重要作用。Liu等^[15-16]发现, FD患者中央前回的灰质密度异常降低, 这可能是患者对上腹不适、饱胀感和腹胀等不适感觉高度敏感的原因, 推测taVNS可能是通过调节中央前回神经元活动的同步性改善临床症状。颞叶还可通过神经纤维与额叶沟通, 形成神经环路参与精神情绪的管理调控^[17]。因此, taVNS治疗后FD患者精神症状的改善可能还与颞中回、中央前回局部神经元活动相互协调、整合有关, 这与管媛媛等^[8]的研究结果相似。

本研究中, 非迷走刺激组治疗后, 左侧枕上回ReHo值升高, 提示局部神经元活动的同步性增强。枕上回为视觉信息处理的脑区, 与介导方向特异性、选择性注意力有关。注意调节是内脏疼痛的重要影响因素, 注意疼痛可导致疼痛强度增加。王伟岸等^[18]检查肠易激综合征患者在直肠扩张期的感觉阈值, 结果发现通过交谈或阅读可分散患者的注意力, 提高其感觉阈值, 这说明对胃肠道症状的选择性注意是FD患者的认知行为特征。拓扑研究^[19]结果显示, FD患者左侧枕上回的节点中心度下降, 推测非迷走神经刺激可能是通过调节FD患者枕中回神经元活动的同步性, 进而影响患者选择性注意力而产生安慰剂效应, 从而改善FD患者的总体症状。

本研究的局限性:①样本量较小; ②纳入FD患者主要症状评分为中度或以上, 由于样本量所限, 未进一步对患者进行症状严重程度的分层研究; ③未进行年龄、性别相匹配的正常对照组的研究。在后续研究中, 将针对以上问题扩大样本量进一步研究。

综上所述, 本研究采用前瞻性、随机对照试验验证taVNS对改善FD患者消化不良及精神症状的效果, 并采用ReHo分析发现, taVNS可有效改善FD患者消化不良及精神症状, ReHo分析方法有助于揭示taVNS治疗FD的脑中枢机制, 值得临床推广应用。