2022, Vol. 20引用本文 |
| 多种ADC值预测直肠腺癌区域淋巴结转移的价值 |  [PDF全文] |
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2. 江苏省徐州市第一人民医院/徐州医科大学附属徐州市立医院，江苏 徐州 221002
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结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，预计至2030年全球将有220万新增病例和110万死亡病例[1]。在我国结直肠癌发病率及死亡率分别居恶性肿瘤的第2位、第5位，总病例数居世界第1位，其中直肠癌占结直肠癌半数以上[2]。直肠癌区域淋巴结分期可指导患者术前治疗方案的选择、预后评估及疗效评价[3]。目前，转移及非转移淋巴结影像学特征重叠较多，影像学分辨能力存在局限性，术前区域淋巴结分期准确率存在较大差异[4]。Yang等[5]发现肿瘤原发灶特征与淋巴结分期之间存在相关性，可利用肿瘤原发灶特征预测淋巴结转移情况。Curvo-Semedo等[6]发现ADC值具有成为肿瘤侵袭性标志物的潜力，其与淋巴结转移具有显著相关性，随着淋巴结分期的增加，ADC值呈降低的趋势。最新研究显示，影像组学[7]、特异性淋巴结对比剂[8]的应用可提高对淋巴结转移的预测价值，但多为科研阶段，且预测区域淋巴结转移的价值差异性仍较大。DWI是MRI最常用的功能序列，可得到定量参数ADC。本研究探讨多种最易获得的ADC值预测直肠癌区域淋巴结转移的价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取徐州市第一人民医院2018年1月至2022年4月收治的50例直肠癌患者，其中男30例，女20例；年龄40~83岁，中位年龄66岁。根据美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）结直肠癌TNM分期系统（2017年第8版）分期标准[9]：50例患者中，N0期27例，N1期19例，N2期4例。根据病理分期，分为转移淋巴结组27例，非转移淋巴结组23例。
1.2 纳入及排除标准① 纳入标准：术前2周行盆腔MRI检查及直肠癌手术，术后病理为直肠腺癌，术后淋巴结病理分期明确。②排除标准：术前已行相关治疗，如放疗、化疗和/或局部切除等；术后病理为非直肠腺癌，淋巴结转移分期无法明确，图像质量差或直肠癌病灶较小、无法测量。
1.3 仪器与方法采用Philips Ingenia 3.0 T MRI扫描仪及16通道相控阵体部线圈。患者检查前行肠道准备，取仰卧位，足先进，适当充盈膀胱。扫描范围从髂前上棘至耻骨联合下缘。
扫描序列与参数：轴位T1WI，TR 669 ms，TE 10 ms，层厚4 mm，层距1 mm，视野38 cm×38 cm，矩阵768×768；轴位T2WI，TR 4 804 ms，TE 1 000 ms，层厚4 mm，层距1 mm，视野38 cm×38 cm，矩阵560×560；轴位T2WI STIR，TR 4 975 ms，TE 100 ms，层厚4 mm，层距1 mm，视野38 cm×38 cm，矩阵640×640；矢状位T2WI，TR 3 643 ms，TE 80 ms，层厚3 mm，层距1 mm，视野24 cm×24 cm，矩阵576×576；冠状位T2WI，TR 2 813 ms，TE 80 ms，层厚4 mm，层距1 mm，视野38 cm×38 cm，矩阵1 008×1 008。DWI序列，TR 3 589 ms，TE 80 ms，b=1 000 s/mm2。层厚4 mm，层距1 mm，视野31 cm×31 cm，矩阵512×512。
1.4 图像处理分析将MRI图像传至Philips后处理工作站，由2名医师分别进行测量、分析及处理。参照T1WI、T2WI及DWI图像，在b=1 000 s/m2图像上采用肿瘤轮廓勾画法，选实性成分最大层面及上下层面勾画ROI，尽量避开囊变、坏死区，得出最小ADC值（ADCmin）及平均ADC值（ADCmean），并计算2名医师测量的平均值；在同层面臀大肌层面勾画ROI（0.8~1.0 cm2），得出臀大肌平均ADC值（ADC肌），并计算平均值；计算相对最小ADC值（rADCmin，公式为rADCmin=ADCmin/ADC肌）及相对平均ADC值（rADCmean，公式为rADCmean=ADCmean/ADC肌）。
1.5 统计学处理应用SPSS 19.0软件进行数据分析。计量资料以x±s表示。2名医师所测参数的一致性分析采用组内相关系数（ICC）。ICC > 0.8，一致性好；0.6＜ICC≤0.8，一致性中等；0.4＜ICC≤0.6，一致性一般；ICC≤0.4，一致性差。计量资料行正态性分布Kolmogorov-Smirnov检验。符合正态分布的计量资料组间比较行独立样本t检验，不符合正态分布行非参数检验。采用ROC曲线评价单一ADC值对区域淋巴结转移的阈值及预测效能；采用logistic回归分析及ROC曲线评价2个及以上ADC值联合预测区域淋巴结转移的效能。检验水准α=0.05。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 2名医师测量参数的一致性2名医师测量ADCmin、ADCmean、ADC肌的ICC分别为0.953、0.898、0.923，可重复性好。
2.2 2组ADC值比较（表 1）| 表 1 直肠腺癌非转移淋巴结组与转移淋巴结组的ADC值比较 |
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转移淋巴结组ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean值均较非转移淋巴结组小，其中ADCmin、rADCmin、rADCmean值差异均有统计学意义（均P＜0.05），ADCmean、ADC肌值差异均无统计学意义（均P > 0.05）（图 1，2）。
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| 注：图 1患者，女，70岁，中段直肠腺癌，有区域淋巴结转移。图 1a为DWI序列，b=1 000 s/mm2，直肠壁不均匀增厚，呈高信号；图 1b为ADC图，直肠癌病灶ADCmin=0.360×10-3 mm2/s，ADCmean=1.150×10-3 mm2/s，ADC肌=1.430×10-3 mm2/s，rADCmin=0.250，rADCmean=0.800。图 2患者，男，72岁，下段直肠腺癌，无区域淋巴结转移。图 2a为DWI序列，b=1 000 s/mm2，直肠壁不均匀增厚，呈高信号；图 2b为ADC图，直肠癌病灶ADCmin=0.520×10-3 mm2/s，ADCmean=1.160×10-3 mm2/s，ADC肌=1.360×10-3 mm2/s，rADCmin=0.380，rADCmean=0.850 图 1~2 直肠腺癌伴/不伴淋巴结转移的DWI及ADC图像 |
2.3 ADC值对直肠癌区域淋巴结转移的预测效能（表 2）
| 表 2 单一ADC值及多种ADC值联合对直肠腺癌淋巴结转移的预测效能 |
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绘制ADCmin、rADCmin、rADCmean预测直肠癌区域淋巴结转移的ROC曲线，得出诊断转移淋巴结最佳界值分别为0.525×10-3 mm2/s、0.410、0.657，其AUC分别为0.692、0.738、0.681（图 3），敏感度为43.5%~82.6%，特异度为51.9%~88.9%。
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| 图 3 ADCmin、rADCmin、rADCmean分别预测区域转移淋巴结的ROC曲线 |
采用logistic回归分析及ROC曲线分析ADCmin、rADCmin、rADCmean联合对直肠癌淋巴结转移的预测效能，AUC为0.692~0.738（图 4），敏感度为82.6%~87.0%，特异度为51.9%~59.3%。
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| 注：其中ADCmin+rADCmin、rADCmin+rADCmean、ADCmin+rADCmin+rADCmean预测区域转移淋巴结的ROC曲线（黑色）重叠。 图 4 ADCmin、rADCmin、rADCmean两两联合及三者联合预测区域转移淋巴结的ROC曲线 |
3 讨论 3.1 直肠癌区域淋巴结转移的诊断
区域淋巴结转移是直肠癌术前评估的重要部分，是直肠癌最重要的危险分层指标及预后危险因素之一，与治疗方案的选择、预后评估、疗效评价及患者生存率密切相关[10]。术前直肠癌区域淋巴结转移评估准确率较低，一项国家队列研究对1 888例早期直肠癌患者以不同分组进行研究，淋巴结分期准确率及特异度为70%~80%，敏感度仅为20%~30%[11]。直肠癌易伴发小淋巴结，Langman等[12]研究发现244例直肠癌患者（10 473枚淋巴结）中，转移淋巴结344枚，占3.3%，其中95枚直径≤3 mm。Akashi等[13]研究发现，28%的切除淋巴结直径＜3 mm，其中11%直径＜3 mm的淋巴结是转移淋巴结。目前，由于影像设备分辨力的限制，无法对小淋巴结直接评价。另外，较大淋巴结由于转移淋巴结、反应性淋巴结影像特征存在重叠，也会影响评估的准确率。Brouwer等[14]报道，以淋巴结直径 > 5 mm为阈值，诊断淋巴结转移的敏感度、特异度分别为81%、68%，准确率仅为58%。术前准确评估转移淋巴结、反应性淋巴结及小淋巴结存在一定困难，通过淋巴结大小、形态、边缘及信号等特点评估较难保证诊断的稳定性与准确率[14-16]。本研究避开直接评估淋巴结状态的难点，探讨基于直肠癌原发灶多种ADC值对区域淋巴结转移的预测价值。
3.2 ADCmin、ADCmean预测直肠癌区域淋巴结转移的价值本研究发现转移淋巴结组ADCmean、ADCmin值均小于无转移淋巴结组，可一定程度上反映肿瘤生物学行为；其中ADCmean在2组间差异无统计学意义，无法预测区域淋巴结转移；ADCmin在2组间差异有统计学意义，可预测区域淋巴结转移，但诊断效能呈低等。Sun等[17]报道ADCmean在转移和非转移淋巴结组间差异无统计学意义，ADCmean随着淋巴结分期的增加而下降，与本研究结果相似；且ADCmean与淋巴结分期存在相关性，ADCmean值可作为预测良恶性淋巴结的手段，但整体预测可靠性偏低。Curvo-Semedo等[6]发现肿瘤原发灶ADCmean值在转移和非转移淋巴结组间差异有统计学意义，转移淋巴结组原发灶ADCmean值更低，但未进一步分析ADCmean值预测区域淋巴结转移的价值。
直肠癌具有恶性肿瘤的特点，表现为组织增生活跃、细胞密度增高、细胞核高度异性，细胞外间隙变小，水分子弥散受限，DWI呈高信号，ADC值较低。另外，肿瘤恶性程度越高越易发生淋巴结转移[18-19]，即通常情况下，伴淋巴结转移的直肠癌恶性程度更高，ADC值更低。
ADCmin是ADC值中最可靠、最准确的参数，具有良好的可重复性，受ROI勾画方式影响最小，主要反映肿瘤内细胞最密集区的ADC值，ADCmin比ADCmean具有更高的诊断价值[17]，更能反映肿瘤的特征。本研究发现，ADCmin具有较好的诊断效能，且在2名医师间具有更高的一致性。Yuan等[20]的报道与本研究相似，直肠癌原发灶ADCmin在转移和非淋巴结转移组差异有统计学意义，预测区域淋巴结转移的诊断效能均较低；且ACDmin是预测淋巴结分期独立危险因素，可评估T分期、壁外血管侵犯等。Kim等[21]也发现ADCmin较ADCmean能够更好地反映肿瘤细胞结构紧密程度及分化情况。
另外，也有报道不同淋巴结分期的肿瘤原发灶ADC值并无差异[22]。笔者认为不同研究结果的差别，主要是由于ADC值会受到样本量大小、ROC的勾画、患者年龄、肿瘤病理分型、T分期、肿瘤标志物不同等影响。其中值得重视的是Cai等[23]发现部分直肠癌中存在丰富的间质，含有较少数量的细胞且组织密度较低，此类直肠癌淋巴结转移发生率较高，ADCmean显著升高，这与通常所认为的ADC值随肿瘤淋巴结分期增加而降低不同。本研究排除了黏液腺癌等含间质较多的直肠癌，以尽量减少对研究结果的影响。
3.3 rADCmin、rADCmean及多种ADC值联合预测直肠癌区域淋巴结转移的价值rADC通常为病灶ADC值与ADC参考值的比值。人体组织内水分子运动复杂，易受到多种因素的影响，除了肿瘤本身的情况外，还受细胞内外水的黏滞度、细胞膜的通透性及个体温度的影响，rADC可降低个体差异对ADC值的影响，具有更高的稳定性。
rADC值最近研究较多，主要集中在乳腺、肾脏、颅内肿瘤及脑梗死等方面。Yilmaz等[24]报道rADC值对良恶性乳腺肿块具有鉴别价值，但敏感度、特异度较ADC值略低。Yu等[25]报道，rADCmin、rADCmean是常规影像学的重要补充，可对侧脑室内中枢神经细胞瘤、室管膜瘤、脑膜瘤及高级别胶质瘤进行鉴别，部分诊断效能达良好、优秀等级；另外，rADC值与肿瘤组织病理情况、肿瘤进展有关，在肿瘤分级中有重要帮助。但是，rADC值在直肠癌原发灶预测区域淋巴结转移方面的应用较少。李燕等[26]在直肠黏液腺癌、非黏液腺癌研究中发现，ADC值的诊断价值略高于rADC值，与本研究结果相似。本研究直肠癌原发灶的rADCmin、rADCmean可预测区域淋巴结转移，与ADCmin诊断效能比较，rADCmin诊断效能稍提高，为低中等，rADCmean诊断效能相差不大，仍为低等；进一步研究发现ADCmin、rADCmin及rADCmean 3个参数两两联合及三者联合，诊断区域淋巴结的效能并未明显提高，仍为低中等。原因可能为本研究参数均为ADC值，较为单一、同质性明显，以及ADC值是由单指数模型得出的指标，易受毛细血管微灌注的干扰，无法完全准确地反映组织内水分子扩散。
本研究存在的不足之处：①为回顾性分析，未纳入术前行放疗、化疗的患者，以及病理类型为黏液腺癌、印戒细胞癌等的患者，可能使研究结果存在偏差；②例数较少，N2期仅4例，可能造成淋巴结转移组的特性更倾向N1期，需扩大大样本进一步提高研究的准确率；③未将肿瘤形态、病理类型、T分期、周围血管淋巴结管侵犯、直肠固有筋膜状态、肿瘤标志物等纳入研究因素，可能对结果存在一定影响；④仅对ADC值进行研究，ADCmean、ADCmin、rADCmean、rADCmin值具有同源性，在联合ADC值行ROC曲线分析时，部分值联合诊断效能无变化，需进一步联合其他非同源特征，如肿瘤病理、T分期等进行分析。
综上所述，直肠腺癌原发灶ADCmin、rADCmean、rADCmin值对区域淋巴结转移具有一定预测价值，应用单一ADC值及多种ADC值联合的诊断效能相似，均为低中等。
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