胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是胰腺最常见的恶性肿瘤，病理分化程度越低，恶性程度越高，发生转移风险越高，预后也越差^[1-2]。2010年WHO将胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNET）分为G1、G2、G3级^[3]，病理级别越高，恶性程度越高^[4]，而G3 pNET即使发生远处转移，仍可行手术治疗，且预后也好于胰腺癌^[2]。低分化PDAC与G3 pNET均为低分化肿瘤，影像学上两者均表现为乏血供强化特征，治疗前难以对两者进行区分，因此，准确鉴别低分化PDAC和G3 pNET具有重要的临床意义^[5]。目前，PDAC和乏血供pNET的鉴别研究多为基于CT增强扫描的定性或定量评估^[6-7]，而基于DWI的定量分析研究尚少，且DWI评估采用的是通过在肿瘤单一层面绘制ROI获取ADC平均值，无法更全面地反映肿瘤整体内部特征。本研究通过基于肿瘤全容积感兴趣区（volume of interest，VOI）勾画方式，获取肿瘤的ADC直方图特征参数联合常规MRI征象鉴别低分化PDAC与G3 pNET，为临床治疗及预后提供更多的参考信息。

回顾性分析2014年6月至2021年4月丽水市中心医院经穿刺活检或手术病理证实的低分化PDAC患者30例（低分化PDAC组）与G3 pNET患者13例（G3 pNET组）。纳入标准：①经穿刺活检或手术病理证实为低分化PDAC或G3 pNET；②治疗前常规行MRI平扫、增强扫描及DWI检查；③检查前未行放化疗；④乏血供肿瘤标准为MRI增强扫描动脉期强化幅度低于或等于正常胰腺实质^[8]。排除标准：①MRI资料或病理资料不全或图像质量无法满足诊断要求；②DWI图像伪影较重，软件无法进行后处理；③病灶过小（直径＜1 cm），无法勾画病灶的VOI。

本研究通过丽水市中心医院伦理委员会的批准。

所有患者均在治疗前行常规上腹部或胰腺MRI平扫和增强扫描。采用Philips Ingenia 3.0 T MRI扫描仪，体部专用32通道相控阵线圈。扫描序列与参数：脂肪抑制T₁WI序列，采用多回波Dixon技术进行，TR 3.71 ms，TE 0 ms，视野380 mm× 300 mm，层厚4.0 mm，矩阵256×256；T₂WI，TR 3 000 ms，TE 77.69 ms，视野360 mm×300 mm，层厚5.0 mm，矩阵276×276；DWI，TR 2 499.99 ms，TE 62.59 ms，视野360 mm×320 mm，层厚3.0~5.0 mm，b值选取0、800 s/mm²；增强扫描采用mDixon序列，TR 3.71 ms，TE 0 ms，视野380 mm×300 mm，层厚3.0 mm，矩阵244×180。常规放置静脉留置针，对比剂为钆双胺（欧乃影），剂量0.1 mmol/kg体质量，使用高压注射器经肘静脉以流率2.0 mL/s团注，使用2.0 mL生理盐水冲管，对比剂注射后15、30、90 s行动脉期、门静脉期、平衡期扫描。

由2名经验丰富的高年资医师采用盲法对MRI图像进行分析，遇到分歧时经商议达成一致意见。评估内容包括肿瘤部位、大小、质地（实性或囊实性）、边缘（清晰或模糊）、胰周侵犯、上游主胰管扩张、强化模式、胰周淋巴结及肝转移情况。肿瘤质地评估：实性为强化实质≥90%，囊实性为强化实质＜90%；胰管扩张标准为直径 > 3 mm；强化模式包括门脉期高强化或延迟期等高强化、门脉期低强化或延迟期渐进性强化、持续低强化^[8]。

使用Firevoxel软件分析b=800 s/mm²的DWI图像。由1名有8年腹部MRI工作经验的放射科诊断医师逐层手动定义病灶ROI，每层ROI尽可能包括更多的肿瘤组织，包括囊变、坏死及出血成分，使得DWI能更好地评估肿瘤的异质性，为减小部分容积效应，ROI勾画范围稍小于实际肿瘤范围（图 1）。

图 1

图 1 男，67岁，G3级胰腺神经内分泌肿瘤（G3 pNET） 图 1a  b = 800 s/mm2时勾画容积感兴趣区（VOI）示意图 图 1b  Firevoxel软件生成的ADC图

使用Firevoxel软件生成整个肿瘤容积，以体素为单位勾画出肿瘤VOI后自动计算出每个体素的ADC值，从而生成全容积ADC直方图，得到多个ADC直方图参数，包括ADC最小值（ADC_min）、ADC平均值（ADC_mean）、ADC最大值（ADC_max）、ADC第10百分位数（ADC_10%）、ADC第50百分位数（ADC_50%）、ADC第90百分位数（ADC_90%）、偏度系数、峰度系数、熵。

采用SPSS 26.0及MedCalc 19.0软件进行统计学分析。采用Shapiro-Wilk检验确定计量资料是否符合正态分布，符合正态分布时以x±s表示，组间比较行独立样本t检验；偏态分布则以M（QR）表示，组间比较行秩和检验（Mann-Whitney U检验）。2组计数资料比较行χ²检验或Fisher确切概率法。采用单因素和多因素二元Logistic回归分析筛选出独立预测因子，构建诊断模型。使用ROC曲线确定MRI征象及ADC直方图参数的诊断效能，同时计算最佳临界点、敏感度和特异度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表 1

表 1 2组临床及MRI征象比较

表 1 2组临床及MRI征象比较 组别 例数 年龄（岁，x±s） 性别（例） 肿块最大径（cm） 肿块部位（例） 强化模式（例） 男 女 胰头颈 胰体 胰尾 门脉期高强化或延迟期等高强化 门脉期低强化或延迟期渐进性强化 持续低强化 低分化PDAC组 30 62.10±10.90 22 8 3.30（1.80，3.73） 19 6 5 0 18 12 G3 pNET组 13 56.38±13.95 6 7 4.05±1.82 3 4 6 8 2 3 统计值 -1.450a 2.950b -1.311c 6.407b 21.325b P值 0.155 0.086 0.190 0.043 ＜0.001 组别 例数 边缘清晰（例） 病灶质地（例） 胰周侵犯（例） 上游主胰管扩张（例） 胰周淋巴结转移（例） 肝脏转移（例） 是 否 实性 囊实性 是 否 是 否 是 否 是 否 低分化PDAC组 30 3 27 22 8 20 10 19 11 13 17 7 23 G3 pNET组 13 3 10 8 5 3 10 3 10 3 10 8 5 统计值 0.598b 6.927b 5.883b 1.593b 5.828b P值 0.345d 0.439 0.008 0.015 0.207 0.016 注：PDAC，胰腺导管腺癌；G3 pNET，G3神经内分泌肿瘤。正态分布数据以x±s表示，偏态分布数据以M（QR）表示。a，t值；b，χ2值；c，Z值；d，Fisher确切概率法取得的P值。

2组年龄、性别、肿块最大径、边缘情况、病灶质地、胰周淋巴结转移情况差异均无统计学意义（均P > 0.05）；强化模式、胰周侵犯、上游主胰管扩张及肝脏转移情况差异均有统计学意义（均P＜0.05）。低分化PDAC及G3 pNET的MRI及病理学图片见图 2，3。

图 2

图 2 男，59岁，低分化胰腺导管腺癌（PDAC），肿瘤位于胰头，最大径2.9 cm  图 2a  DWI（b=800 s/mm2）示肿瘤扩散受限 图 2b  MRI平扫呈稍低信号，胰周组织侵犯 图 2c~2e  动脉期、门脉期、延迟期图像，肿瘤呈持续低强化 图 2f  病理学图片示肿瘤细胞异型性表达，细胞核深染，大小不一，细胞排列呈腺管状、条索状（HE，低倍放大）

图 3

图 3 男，67岁，G3 pNET，肿瘤位于胰头，最大径2.1 cm  图 3a  DWI（b=800 s/mm2）示肿瘤扩散受限  图 3b  MRI平扫呈低信号，胰周组织未见受侵 图 3c~3e  动脉期、门脉期、延迟期图像示肿瘤动脉期低强化，门脉期呈稍高强化，延迟期进一步强化  图 3f  病理学图片示肿瘤细胞呈巢状排列，胞核染色质细腻（HE，低倍放大）

表 2

表 2 2组ADC直方图参数比较

表 2 2组ADC直方图参数比较 组别 例数 ADCmean（×10-3 mm2/s） ADCmin（×10-3 mm2/s） ADCmax（×10-3 mm2/s） ADC10%（×10-3 mm2/s） ADC50%（×10-3 mm2/s） 低分化PDAC组 30 1.355（1.264，1.490） 0.914（0.846，0.970） 2.267±0.408 1.098（1.016，1.220） 1.314（1.213，1.460） G3 pNET组 13 1.204±0.161 0.772±0.220 1.953±0.485 0.961±0.155 1.183±0.150 统计值 -3.094a -2.777a -2.19b -2.777a -2.856a P值 0.002 0.005 0.034 0.005 0.004 组别 例数 ADC90%（×10-3 mm2/s） 偏度系数 峰度系数 熵 低分化PDAC组 30 1.690（1.474，1.814） 1.665（1.250，6.306） 1.339（-3.292，2.897） 3.724±0.342 G3 pNET组 13 1.473±0.199 2.302±4.383 -0.976±5.031 3.731（3.560，3.890） 统计值 -2.830a -0.159a -0.529a -0.344a P值 0.005 0.874 0.597 0.731 注：正态分布数据以x±s表示，偏态分布数据以M（QR）表示；ADCmean，ADC平均值；ADCmin，ADC最小值；ADCmax，ADC最大值；ADC10%，ADC值第10百分位数；ADC50%，ADC值第50百分位数；ADC90%，ADC值第90百分位数。a，Z值；b，t值。

低分化PDAC组ADC_mean、ADC_min、ADC_max、ADC_10%、ADC_50%、ADC_90%均高于G3 pNET组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）；偏度系数、峰度系数及熵值在2组间差异均无统计学意义（均P < 0.05）。

表 3

表 3 MRI征象鉴别低分化PDAC和G3 pNET的效能

表 3 MRI征象鉴别低分化PDAC和G3 pNET的效能 MRI征象 阈值 敏感度（%） 特异度（%） AUC（95%CI） 约登指数 Z值 P值 强化模式 1 61.54 100.00 0.769（0.616~0.884） 0.615 2.787 0.005 胰周侵犯 0 76.92 66.67 0.718（0.560~0.844） 0.436 2.909 0.004 上游主胰管扩张 0 76.92 63.33 0.701（0.543~0.831） 0.401 2.666 0.008 肝脏转移 0 61.54 76.67 0.691（0.532~0.823） 0.382 2.374 0.018

表 4

表 4 ADC直方图参数鉴别低分化PDAC和G3 pNET的效能

表 4 ADC直方图参数鉴别低分化PDAC和G3 pNET的效能 参数 阈值（×10-3 mm2/s） 敏感度（%） 特异度（%） AUC（95%CI） 约登指数 Z值 P值 ADCmean 1.144 96.67 61.54 0.800（0.650~0.906） 0.582 3.665 ＜0.001 ADCmin 0.872 70.00 84.62 0.769（0.616~0.884） 0.546 3.101 0.002 ADCmax 1.642 93.33 46.15 0.687（0.528~0.820） 0.395 1.970 0.049 ADC10% 0.980 96.67 61.54 0.785（0.633~0.895） 0.582 3.269 0.001 ADC50% 1.124 93.33 61.54 0.777（0.624~0.889） 0.549 3.303 0.001 ADC90% 1.554 73.33 76.92 0.774（0.621~0.888） 0.503 3.321 0.001

ROC曲线分析表明，MRI征象对低分化PDAC和G3 pNET的鉴别诊断效能中，强化模式的AUC最大，敏感度61.54%，特异度100.00%（图 4）。ADC直方图参数中ADC_mean的AUC最大，敏感度96.67%，特异度61.54%（图 5）。MRI征象和ADC直方图参数构建的二元Logistics回归联合模型显示，胰周侵犯、上游主胰管扩张、肝脏转移、ADC_mean、ADC_90%为独立预测因子，该模型诊断效能最佳，AUC为0.977，特异度100.00%，敏感度86.67%（图 6）。

图 4

图 4 单个MRI征象鉴别低分化PDAC和G3 pNET的ROC曲线

图 5

图 5 ADC直方图参数鉴别低分化PDAC和G3 pNET的ROC曲线

图 6

图 6 联合ADC直方图参数和MRI征象鉴别低分化PDAC和G3 pNET的ROC曲线

PDAC和pNET是胰腺最常见的肿瘤，其病理类型与患者生存预后相关，PDAC的5年生存率仅4.2%，pNET则可达49.2%^[9]。PDAC是典型的乏血供肿瘤，恶性程度高，发现时常伴胰周及远处侵犯。研究表明，pNET随病理级别增加，病灶强化程度减弱^[10]，G3 pNET因恶性程度高亦表现为乏血供，且发现时肿块常较大，可合并胰管扩张、胰周组织受累或肝转移等，与PDAC相似，因此两者区分存在困难。本研究中，MRI征象包括肿瘤强化模式、胰周侵犯、上游主胰管扩张及肝脏转移情况，可鉴别低分化PDAC和G3 pNET。ADC直方图参数包括ADC_mean、ADC_min、ADC_max、ADC_10%、ADC_50%、ADC_90% 6个参数可鉴别两者，其中以ADC_mean的诊断效能最高（AUC=0.800），敏感度96.67%，特异度61.54%，鉴别最佳临界值为1.144×10^-3 s/mm²。联合ADC直方图参数和MRI征象进行鉴别诊断，AUC为0.977，特异度100.00%，敏感度86.67%。以上结果表明，ADC直方图参数、MRI征象能较好地鉴别低分化PDAC和G3 pNET，以ADC直方图参数与MRI征象联合诊断效能最高。

本研究显示，低分化PDAC和G3 pNET患者的性别、年龄、肿块最大径差异无统计学意义，与Jeon等^[8]的结果一致，提示这些临床指标对两者的鉴别诊断价值不大。病灶边缘清晰与否及肿瘤质地的差异无统计学意义，这与两者均为低分化肿瘤、恶性程度较高、病灶侵袭性较强而使肿瘤包膜完整性下降有关^[11]，同时高级别pNET及低分化PDAC均易出现坏死、囊变^{[1, 12]}。PDAC具有更强的侵袭性，常呈浸润性生长，易累及周围组织、血管。本研究中低分化PDAC和G3 pNET患者胰周侵犯情况差异有统计学意义。上游主胰管扩张在低分化PDAC更明显，差异有统计学意义，与PDAC肿瘤起源于导管上皮、破坏胰管形成肿块阻塞胰管、引起上游胰管扩张有关，而pNET起源于胰岛细胞，其出现的胰管扩张常为肿块较大而致的压迫性扩张^{[1, 13]}。

低分化PDAC和G3 pNET常表现为乏血供，动脉期肿瘤强化程度低于周围正常胰腺实质，但两者门静脉与延迟期强化特征差异有统计学意义，低分化PDAC主要表现为门脉期低强化及延迟期渐进强化或持续低强化，而G3 pNET门脉期及延迟期表现为高或等强化，这与Jeon等^[8]报道的结果一致。G3 pNET因病理级别高往往侵袭性更高，发生肝脏转移的情况更常见，而PDAC亦常出现肝脏转移。本研究中，G3 pNET肝转移率较低分化PDAC更高，这可能与纳入的低分化PDAC患者的分期不一致相关，部分PDAC患者虽为低分化，但仍属于早期，尚未发现肝转移。

基于DWI图像计算的ADC值是评估组织内水分子扩散程度最常用且稳定的参数，可区分良恶性病变及不同恶性程度的组织，对胰腺肿瘤进行全容积ADC直方图分析，可提取较平均ADC值更全面的信息。本研究结果显示，2组ADC直方图参数ADC_mean、ADC_min、ADC_max、ADC_10%、ADC_50%、ADC_90%差异有统计学意义，与Kim等^[14]的研究结果一致，而与王英伟等^[15-16]的结果相反，需注意的是上述研究均未对pNET进行病理分级分析，而本研究仅纳入了G3 pNET患者，可解释结果不一致的原因。pNET是一类异质性明显的肿瘤，Wang等^[17-18]研究证实，随病理级别增高，水分子扩散受限程度增加，以G3 pNET扩散受限最显著，其肿瘤细胞排列更密实，胞核胞质比增加，因而水分子扩散受限程度更显著。而马露等^[19]研究表明，PDAC的体素内不相干运动成像参数D值高于乏血供pNET，认为与PDAC肿瘤内腺管样结构增生、水分子扩散自由度增加、肿瘤扩散受限下降有关，可解释本研究中G3 pNET组ADC直方图参数值明显低于低分化PDAC组的结果。

本研究的局限性：①为单中心研究且样本量较小，未纳入pNET其他级别乏血供肿瘤，而G3 pNET发病率低，这可能会对结果产生偏差，有待通过多中心大样本对结果进一步验证；②未对患者血液肿瘤指标，如CA19-9等进行分析，这些亦是两者的影响因素。

综上所述，全容积ADC直方图参数和多种MRI征象可鉴别低分化PDAC和G3 pNET，MRI征象中强化模式、ADC直方图参数中ADC_mean对两者鉴别诊断效能较高，而以ADC直方图参数联合MRI征象效能最高，可为两者鉴别提供更有价值的参考信息。