肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）与肝转移瘤（liver metastases，LM）是最常见的两类肝脏恶性肿瘤，其治疗策略与预后迥异^[1-2]。常规超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）依据增强模式与廓清特点可对HCC与LM进行鉴别^[3]，然而在动脉期未表现出整体高增强、环状强化等特征的不典型病例中，两者影像表现存在重叠，鉴别仍具挑战^[4]。超分辨率超声造影（super-resolution contrast-enhanced ultrasound，SR-CEUS）通过单微泡定位与追踪，实现约60 μm级别微血管的可视化，空间分辨率较常规超声提升约8.5倍，并能同步获取血管形态与血流动力学参数^[5-6]。病理研究表明，HCC与LM在微血管构筑上存在本质差异：HCC以丰富、紊乱的新生动脉血管网络为特征^[7]；LM则多保留原发肿瘤血管表型，血供相对稀疏且易伴中心坏死^[8]。这些微血管层面的差异为SR-CEUS的鉴别诊断提供了理论基础。本研究旨在通过SR-CEUS定量分析HCC与LM的血管密度、形态复杂度及灌注强度，探讨SR-CEUS在两者鉴别诊断中的应用价值，以期为临床提供一种新的无创影像学工具。

回顾性收集2025年3—9月四川省中西医结合医院经手术切除或穿刺活检病理证实的肝脏恶性肿瘤患者40例。根据病理结果分为HCC组（22例）和LM组（18例）。纳入标准：①年龄18~80岁；②术前2周内行SR-CEUS检查；③图像质量满足定量分析要求。排除标准：①既往行肝脏局部治疗（经导管动脉化疗栓塞术、消融等）；②严重心、肺、肾功能不全；③妊娠或哺乳期。本研究经四川省中西医结合医院伦理委员会批准（批号：KY-2023-027）。

采用迈瑞A20彩色多普勒超声诊断仪，配备SC7-1U凸阵探头及SR-CEUS功能。超声对比剂为声诺维（Bracco公司），使用前按说明书配制成混悬液。

患者取平卧位或左侧卧位，先行常规二维超声扫查，记录肿瘤位置、大小、回声。选取肿瘤最大纵切面，切换至对比谐波成像模式，经肘静脉团注声诺维1.2 mL，后用5 mL生理盐水冲管。嘱患者屏气，于注射后10 s（动脉早期）启动SR-CEUS模式，连续采集10 s动态图像。使用仪器内置分析软件手动勾画肿瘤整体轮廓，自动计算以下参数：血管密度（vessel density，VD）、分形维数（fractal dimension，FD）、平均血流速度（V_mean）、最大血流速度（V_max）、最小血流速度（V_min）及灌注指数（perfusion index，PI）。

由2位具有5年以上CUES诊断经验的医师共同分析超声图像，意见不一致时经协商达成一致。为评估观察者间一致性，随机选取20例图像由2位医师独立勾画并计算参数，存在多发转移瘤者，靶目标选择最大病灶。

采用SPSS 26.0和R 4.3.0软件分析数据。计量资料经Shapiro-Wilk检验均为非正态分布，以M（Q₁，Q₃）表示，组间比较行Mann-Whitney U检验；计数资料以例（%）表示，组间比较行χ²检验或Fisher精确概率法。采用ICC评估2位医师间参数测量的一致性，ICC＞0.75表示一致性良好。使用ROC曲线分析各参数对HCC与LM的鉴别诊断效能。各参数AUC之间的两两比较采用DeLong检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2组年龄差异有统计学意义（P＜0.05），性别、肿瘤最大径差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表 1）。

表 1

表 1 2组基线资料比较

表 1 2组基线资料比较 组别 例数 性别[例（%）] 年龄 [岁，M（Q1，Q3）] 肿瘤最大径 [cm，M（Q1，Q3）] 男 女 HCC组 22 15（68.18） 7（31.82） 52.50（48.25，57.75） 2.92（2.71，3.19） LM组 18 9（50.00） 9（50.00） 64.50（60.25，71.25） 2.88（2.54，3.20） 统计值 1.36a 4.18b 0.28b P值 0.243 ＜0.001 0.778 注：HCC为肝细胞癌，LM为肝转移瘤。a为χ²值，b为Z值。

观察者间测量的VD、FD、PI的ICC分别为0.89、0.91、0.87，表明2位医师的勾画ROI测得的参数具有良好的一致性。

HCC组的VD、FD及PI均显著高于LM组（均P＜0.05）。2组间V_mean、V_max、V_min差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表 2）。

表 2

表 2 HCC组与LM组SR‑CEUS定量参数比较[M（Q1，Q3）]

表 2 HCC组与LM组SR‑CEUS定量参数比较[M（Q1，Q3）] 组别 例数 VD（%） FD Vmean（mm/s） HCC组 22 54.54（33.49，63.17） 1.77（1.71，1.92） 10.27（6.96，16.27） LM组 18 38.46（34.58，47.22） 1.63（1.53，1.66） 13.08（8.63，13.78） Z值 2.38 4.09 0.15 P值 0.017 ＜0.001 0.882 组别 例数 Vmax（mm/s） Vmin（mm/s） PI HCC组 22 31.85（28.17，35.32） 0.11（0.05，0.13） 6.76（3.11，9.44） LM组 18 35.41（31.45，36.72） 0.13（0.11，0.14） 3.99（3.64，5.82） Z值 1.64 1.13 2.01 P值 0.100 0.259 0.045 注：HCC为肝细胞癌，LM为肝转移瘤，SR-CEUS为超分辨率超声造影，VD为血管密度，FD为分形维数，Vmean为平均血流速度，Vmax为最大血流速度，Vmin为最小血流速度，PI为灌注指数。

动脉期HCC内部可见密集、迂曲、缠绕的微血管网络，呈典型的绒球状或蛛网状，血管分支复杂，VD与FD均较高（图 1）。动脉期LM边缘可见相对规整的环状微血管带，内部微泡灌注显著稀疏或缺如。边缘血管带分支结构相对有序，血管走行虽可迂曲，但缺乏HCC典型的紊乱缠绕现象（图 2）。

图 1

注：患者，男，50岁。图 1a为二维超声，示肝右前叶低回声结节（箭头）；图 1b为CDFI，示肿瘤周边点状血流信号（箭头）；图 1c为超声造影动脉早期（第20秒），肿瘤呈整体均匀高增强（箭头）；图 1d为超声造影门脉期（第70秒），肿瘤呈稍低增强，轻度廓清（箭头）；图 1e为超声造影延迟期（第220秒），肿瘤呈低增强，进一步廓清（箭头）；图 1f为超分辨显微造影，示肿瘤内部微血管网络复杂、紊乱且迂曲，呈团状或网状改变（箭头） 图 1 肝细胞癌超声图像

图 2

注：患者，男，52岁。图 2a为二维超声，示肝右后叶稍高回声结节（箭头）；图 2b为CDFI，肿瘤未见血流信号（箭头）；图 2c为超声造影动脉早期（第9秒），肿瘤呈环状增强，内部可见少许对比剂分布（箭头）；图 2d为超声造影动脉晚期-门静脉期（第34秒），肿瘤呈稍低增强，开始廓清（箭头）；图 2e为超声造影延迟期（第220秒），肿瘤呈显著低增强，显著廓清（箭头）；图 2f为超分辨显微造影，肿瘤内部微血管稀疏、规则，多分布于病灶边缘，呈环状结构，内部可见大片的无血管信号区，血管走行相对平直（箭头） 图 2 肝转移瘤超声图像

ROC曲线表明，VD、FD及PI鉴别诊断HCC与LM的AUC分别为0.720、0.881和0.687，截断值分别为50.511%、1.745和7.920（表 3，图 3）。DeLong检验表明，FD与VD、PI的AUC差异均有统计学意义（均P＜0.05）。VD和FD在截断值处的敏感度、特异度、准确率、阳性预测值、阴性预测值及约登指数均一致，但AUC差异显著，说明FD整体鉴别能力更优。

表 3

表 3 SR-CEUS各参数对HCC与LM的鉴别诊断效能

表 3 SR-CEUS各参数对HCC与LM的鉴别诊断效能 参数 AUC 95%CI 截断值 敏感度 特异度 VD 0.720 0.546~0.893 50.511 0.591 1.000 FD 0.881 0.760~1.002 1.745 0.591 1.000 PI 0.687 0.513~0.860 7.920 0.409 1.000 参数 准确率 阳性预测值 阴性预测值 约登指数 P值 VD 0.775 1.000 0.667 0.591 0.013 FD 0.775 1.000 0.667 0.591 ＜0.001 PI 0.675 1.000 0.581 0.409 0.035 注：SR-CEUS为超分辨率超声造影；HCC为肝细胞癌；LM为肝转移瘤；VD为血管密度，单位为%；FD为分形维数；PI为灌注指数。

图 3

注：VD为血管密度，FD为分形维数，PI为灌注指数，HCC为肝细胞癌，LM为肝转移瘤 图 3 VD、FD及PI鉴别诊断HCC与LM的ROC曲线

SR-CEUS作为近年突破衍射极限的微血管成像新技术，在肿瘤微血管可视化领域展现出独特优势。既往研究主要聚焦于技术方法学及动物模型的初步应用，Brown等^[9]采用SR-CEUS评估大鼠HCC模型经肝动脉化疗栓塞术后的VD变化。虽有研究探讨了超分辨超声对肝脏局灶性结节增生的轮辐状血管模式的识别价值^[10]，但将SR-CEUS定量参数直接用于HCC与LM的活体鉴别诊断研究，目前少见报道。本研究应用SR-CEUS技术，在活体、无创条件下对HCC与LM的微血管网络进行定量化对比分析。

VD是评估肿瘤血管生成活跃度的经典影像学替代指标^[11]。HCC主要由异常增生的肝动脉分支供血，这些新生血管密集、紊乱，形成包绕型血管模式^[12]。SR-CEUS具有高空间分辨力，能够清晰呈现这种弥漫性的高密度微血管网络。本研究显示HCC组VD较LM组高，这与HCC依赖新生血管的病理特征高度吻合^[13]。ROC曲线分析表明，VD以50.511%为截断值时，其鉴别诊断HCC与LM的特异度高达1.000（AUC=0.720），表明高VD是鉴别HCC与LM的一个参考指标。

FD从分形几何学角度定量描述了血管分支的迂曲与复杂程度。HCC组FD较LM组更高，说明其微血管网络异常紊乱、分支复杂的特性。这种特性是因为HCC中血管生成调控机制失常，导致内皮细胞增殖无序、血管成熟障碍，形成大量窦隙状和网状血管^[14]。相反，LM的生长多呈推挤式，其血供部分来源于被包裹或改建的宿主肝窦或动脉，血管结构相对简单、有序^[15]。本研究发现，FD是鉴别能力最强的参数（AUC=0.881）。FD截断值为1.745时，可为评估血管网络的紊乱程度提供量化依据。

PI反映了单位时间内进入肿瘤区域的微泡总量。HCC组的高PI与其富动脉血供、高血管密度及可能存在的动静脉分流密切相关。而LM，尤其是体积较大者，因生长迅速超过血供能力，中心区域易发生缺血坏死，形成无灌注区，从而显著拉低整体PI^[15]。本研究中PI以7.920为截断值时诊断HCC的特异度为1.000（AUC=0.687），提示高灌注同样是支持HCC诊断的一个重要特征。值得注意的是，本研究中2组V_mean、V_max、V_min差异无统计学意义，提示在鉴别HCC与LM时，微血管的空间分布密度与形态构型可能比血流速度更具诊断价值。

本研究还发现，HCC组患者年龄显著低于LM组（P＜0.001）。这可能与HCC多发生于慢性肝病背景下的中青年人群，而LM多见于老年恶性肿瘤患者有关。年龄是否独立影响微血管参数尚不明确，未来需在大样本中行年龄匹配或校正分析，以排除混杂偏倚。

本研究存在的局限性：①样本量较小且LM组来源异质，FD的95%CI上限为1.002（理论最大值为1.0），提示结果可能存在不稳定性，需谨慎解读；②未行SR-CEUS参数与VD的相关性分析；③未构建多参数联合诊断模型。未来应开展大样本、多中心前瞻性研究，验证本研究结论，并探索参数联合（如logistic回归、机器学习模型）对诊断效能的提升作用。同时，建议进一步探讨SR-CEUS参数与分子病理特征的相关性，以揭示其生物学基础。

综上所述，SR‑CEUS通过VD、FD、PI等多参数，实现了对HCC与LM从血管密度、形态到灌注强度的多维度定量评估，其中FD的鉴别诊断效能较高。