肾脏损害是肝硬化常见的肝外并发症，与预后密切相关，了解肾脏损害对判定肝硬化患者预后及指导治疗决策具有重要意义^[1]。目前临床常根据血清肌酐清除速率估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)来评估肾功能^[1-2]。与健康人群相比，肝硬化患者肝功能受损或肌营养不良可能影响血清肌酐的产生，因此肝硬化患者eGFR常大于真实的肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)^[3]。

T₁ mapping是一种基于T₁弛豫时间的MRI定量技术，其参数T₁值可反映组织纤维化及细胞含水量，目前T₁ mapping技术已广泛用于评估心肌纤维化程度及肝脏纤维化分期^[4-5]。近年来，该技术逐渐应用于慢性肾小球肾炎、IgA肾病等慢性肾病肾纤维化程度的评估中^[6-7]，但有关其在肝硬化肾脏损害中的应用研究报道较少。本研究采用T₁ mapping技术，探讨肝硬化的严重程度与肾脏损害之间的关系。

纳入2022年6月至2023年10月我院收治的108例肝硬化患者，男78例，女30例；其中3例合并肾功能不全[eGFR＜60 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1]，余105例肾功能正常。本研究经医院伦理委员会批准(批号：YE2022-171)，患者均知情同意。

根据肝功能代偿情况，将108例分为肝功能代偿组76例和失代偿组32例。肝功能代偿组中，男52例，女24例；年龄23~73岁，平均(51.25±11.41)岁。肝功能失代偿组中，男26例，女6例；年龄38~75岁，平均(56.84±10.35)岁。另纳入同期收治的慢性乙型肝炎患者45例作为非肝硬化组，男22例，女23例；年龄27~63岁，中位年龄46(44，49)岁。

收集3组基本信息，包括性别、年龄、家族史、身高、体质量、血压等；实验室指标，包括天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、白蛋白、血小板、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoproteins cholesterol，LDL-C)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、eGFR等相关指标。计算肝硬化患者的肝病特异性指标，如Child-Pugh评分、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分和基于4因子的纤维化指数(fibrosis index based on the 4 factors，FIB-4)。

纳入标准：①基于2019年版《肝硬化诊治指南》^[1]诊断为肝硬化，组织学符合肝硬化诊断(经组织学证实Scheuer病理分期为S4期)；内镜示食管、胃静脉曲张或消化道异位静脉曲张，除外非肝硬化性门静脉高压；MRI示肝硬化或门静脉高压特征。②年龄18~80岁。③行上腹部T₁ mapping检查。

排除标准：①存在MRI扫描禁忌证；②曾行肝脏、脾脏切除术或经颈静脉肝内门体分流术者；③存在急性肝衰竭、肝脏恶性肿瘤者；④合并严重心脑血管疾病、血液系统疾病及内分泌系统疾病者；⑤图像质量差、临床资料不全者。

纳入标准：①行上腹部T₁ mapping MRI检查，临床及实验室指标齐全；②经活检证实病理Scheuer病理分期为S0~S3期。

排除标准：①存在MRI扫描禁忌证；②合并非酒精性脂肪性肝病；③存在急性肝衰竭、肝脏恶性肿瘤者；④合并严重心脑血管疾病、血液系统疾病及内分泌系统疾病者；⑤图像质量差、临床资料不全者。

采用Siemens Magnetom Prisma 3.0 T超导MRI扫描仪和18通道相控阵体部线圈。嘱患者检查前空腹4~6 h。采用改良Look Locker序列(MOLLI)行T₁ mapping扫描，经系统重建自动生成T₁ mapping图。扫描参数：TR 5.0 ms，TE 2.3 ms，视野305 mm×380 mm，矩阵244×256，翻转角35°，激励次数1，层厚4 mm。

由2位分别具有3、5年工作经验的放射科医师在后处理工作站(Siemens Syngo.Via)行数据处理，在T₁ mapping图上测量肾脏、肝脏T₁值。肾脏T₁值测量：选取L₂椎体水平双肾中极，避开肉眼可见的囊肿等病灶及伪影，分别于双肾皮质、髓质各放置3个ROI，大小5~10 mm²，肾皮质、肾髓质T₁值取所测ROI平均值(图 1a)。肝脏T₁值的测量：于门脉右支层面及相邻层，避开肝内血管、肝内胆管及囊肿等，在右前叶、右后叶、肝左叶各放置1个ROI，大小80~100 mm²，肝脏T₁值取所测ROI平均值(图 1b)。

图 1

注：肝硬化患者，男，63岁。图 1a为肾脏T1值测量，肾皮质T1值均值为1 435 ms，肾髓质T1值均值为1 810 ms；图 1b为肝脏T1值测量，肝脏T1值均值为725 ms 图 1 T1 mapping测量肾脏、肝脏T1值示意图

采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计量资料行Kolmogorov-Smirnov法正态性检验，符合正态分布的数据以x±s表示，不符合正态分布以M(P₂₅，P₇₅)表示；组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验。计数资料以例(%)表示，组间比较行χ²检验。通过协方差分析校正混杂因素，组间肾皮质、肾髓质T₁值采用Bonferroni法进行两两比较。肝硬化患者肾皮质、肾髓质T₁值、eGFR与肝脏T₁值、Child-Pugh评分、MELD评分、FIB-4之间的相关性行Spearman相关性分析(|r|＜0.3为轻度相关，0.3~0.7为中度相关，＞0.7为强相关)。采用ICC评价2位医师所测肾脏、肝脏T₁值的一致性。统计学绘图用GraphPad Prism 9.0与Origin 2021软件进行。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3组年龄、总胆固醇、HDL-C和LDL-C比较，差异均有统计学意义(均P＜0.001)；余各项参数差异均无统计学意义(均P＞0.05)(表 1)。

表 1

表 1 非肝硬化组、肝功能代偿组及失代偿组各参数比较

表 1 非肝硬化组、肝功能代偿组及失代偿组各参数比较 参数 非肝硬化组(n=45) 肝功能代偿组(n=76) 肝功能失代偿组(n=32) P值 年龄[岁，M(P25，P75)] 46(44，49) 52(42，60) 59(50，64) < 0.001 高血压[例(%)] 10(22.22) 16(21.05) 8(25.00) 0.903 BMI[kg/m2，M(P25，P75)] 23.18(21.48，24.31) 22.79(20.31，25.84) 22.42(20.45，24.69) 0.763 HbA1c[%，M(P25，P75)] 5.40(5.20，5.50) 5.50(5.10，5.85) 5.15(4.65，5.85) 0.153 血糖[mmol/L，M(P25，P75)] 5.05(4.65，5.53) 5.00(4.58，5.63) 4.96(4.49，6.27) 0.965 总胆固醇[mmol/L，M(P25，P75)] 4.97(4.39，5.21) 4.52(3.72，5.18) 3.85(3.06，4.46) < 0.001 甘油三酯[mmol/L，M(P25，P75)] 0.96(0.75，1.23) 1.06(0.81，1.42) 0.85(0.63，1.28) 0.118 HDL-C[mmol/L，M(P25，P75)] 1.27(1.12，1.53) 1.10(0.90，1.38) 1.16(0.68，1.41) 0.008 LDL-C(mmol/L，x±s) 3.08±0.34 2.89±0.99 2.05±0.95 < 0.001 eGFR[mL·min-1·(1.73 m2)-1，M(P25，P75)] 105.82(96.22，113.04) 100.65(92.36，108.01) 101.73(81.92，112.87) 0.123 注：HbA1c为糖化血红蛋白，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，eGFR为估计肾小球滤过率。

3组间肾皮质T₁值及肾髓质T₁值比较，差异均有统计学意义(均P＜0.05)。校正年龄、总胆固醇、HDL-C和LDL-C后，肝功能失代偿组肾皮质、肾髓质T₁值较肝功能代偿组、非肝硬化组显著升高，差异均有统计学意义(均P＜0.05)；代偿组肾皮质、肾髓质T₁值与非肝硬化组差异均无统计学意义(均P＞0.05)(表 2)。

表 2

表 2 非肝硬化组、肝功能代偿组及失代偿组间肾皮质T1值、肾髓质T1值比较(ms，x±s)

表 2 非肝硬化组、肝功能代偿组及失代偿组间肾皮质T1值、肾髓质T1值比较(ms，x±s) 组别 例数 肾皮质T1值 肾髓质T1值 非肝硬化组 45 1 401.98±69.21 1 757.05±72.29 肝功能代偿组 76 1 384.61±82.42 1 742.19±88.30 肝功能失代偿组 32 1 478.77±66.47 1 835.48±61.08 F值 11.91 10.17 P值 < 0.001 < 0.001

肝硬化患者的肾皮质、肾髓质T₁值与肝脏T₁值、Child-Pugh评分、MELD评分、FIB-4均呈轻中度正相关(均P＜0.05)；eGFR与肾脏T₁值、肝脏T₁值、Child-Pugh评分、MELD评分、FIB-4均无相关性(均P＞0.05)(表 3)。

表 3

表 3 肝硬化患者肾脏T1值、eGFR与肝脏T1值、肝病特异性指标的相关性分析

表 3 肝硬化患者肾脏T1值、eGFR与肝脏T1值、肝病特异性指标的相关性分析 参数 肾皮质T1值 肾髓质T1值 eGFR r值 P值 r值 P值 r值 P值 肝脏T1值 0.423 < 0.001 0.360 < 0.001 0.129 0.183 Child-Pugh评分 0.399 < 0.001 0.446 < 0.001 -0.007 0.943 MELD评分 0.229 0.017 0.256 0.007 0.038 0.694 FIB-4 0.276 0.004 0.332 < 0.001 -0.024 0.692 肾皮质T1值 -0.025 0.799 肾髓质T1值 0.046 0.639 注：eGFR为估计肾小球滤过率，MELD为终末期肝病模型，FIB-4为基于4因子的纤维化指数。

2位医师测得的肾皮质、肾髓质、肝脏T₁值一致性良好(ICC=0.842，0.817，0.942；均P＜0.001)。

近年来研究显示T₁ mapping的量化参数T₁值可评估肾脏的病理生理状态。Wei等^[8-9]研究表明，T₁ mapping定量T₁值能定量评估慢性肾脏病和急性肾损伤。Wu等^[6]研究显示，肾皮质T₁值对慢性肾小球肾炎患者肾纤维化程度的诊断效能良好，AUC为0.778。有研究发现，肾皮质T₁值及肾皮髓质T₁差值能区分健康移植肾与慢性移植肾病^[10]。本研究采用T₁ mapping技术探讨肝硬化患者肝肾损害之间的相关性，发现肾皮质、肾髓质T₁值均与肝脏T₁值、Child-Pugh评分、MELD评分呈正相关，提示肾脏T₁值与肝脏T₁值及肝功能指标之间具有相关性，揭示了肝硬化严重程度与肾脏损害的内在联系。

肝硬化肾脏损害的机制复杂，影响因素较多，目前认为门脉高压、有效循环血容量降低和肾素-血管紧张素系统过度激活，导致肾脏血管收缩，肾脏血流灌注减低，可能是肝硬化患者肾功能不全的重要病理生理学机制^[11-12]。近年来研究表明，系统性炎症与肾间质性纤维化可能是肝硬化肾脏损害发展的重要驱动因素^[13]。T₁弛豫时间取决于组织的固有生物学属性，当组织发生水肿或纤维化时，其T₁弛豫时间会延长，T₁值升高^[14]。因此，肾脏炎症(细胞水肿)及肾间质性纤维化会导致肾脏T₁值增加。Schmidbauer等^[15]的动物模型研究表明，肾移植慢性排斥反应的炎症和间质纤维化均与肾脏T₁值升高相关。本研究在校正年龄、血脂等混杂因素后，肝硬化患者失代偿期肾皮质、肾髓质T₁值较代偿期和非肝硬化患者均显著升高(均P＜0.05)，推测失代偿期成纤维化因子的表达，可能增强肾脏纤维胶原沉积，诱导肾间质纤维化，引起T₁值升高。此外，有研究认为肝硬化可引起肠道细菌易位或感染，触发系统性炎症、氧化应激等损害，导致肾脏组织细胞水肿，使T₁值进一步升高^{[3, 16]}。T₁ mapping可反映肝硬化患者的肾脏组织学变化，对评估肝硬化患者肾脏损害具有一定的应用价值。

本研究显示，肝硬化患者eGFR与肾脏、肝脏T₁值及肝功能缺乏相关性，推测可能与入组受试者多为肾功能正常患者有关。在肾脏疾病初期，由于剩余肾小球的代偿性高过滤状态，eGFR可能不会下降^[14]，提示对肾功能代偿的肝硬化患者，eGFR并不能早期反映其肾功能受损情况。

本研究的局限性：①缺乏肾脏组织病理证据，而组织穿刺活检可能增加出血、感染等并发症风险，且既往研究已证实肾脏T₁值与肾脏组织病理结果的相关性^{[6-9, 15, 17]}。②样本量相对较小，尤其是肾功能不全患者数量较少，结果可能存在偏倚，今后尚需积累更大样本，或纳入肾脏灌注等相关参数进一步研究分析，以得到更客观、可信的结果。

总之，肝硬化患者肾脏T₁值与肝脏T₁值及肝功能指标存在相关性，且失代偿期肝硬化患者肾脏T₁值较代偿期肝硬化、非肝硬化患者显著升高。MRI T₁ mapping定量肾脏T₁值可间接反映肾脏组织病理变化，有助早期评估肾脏损害情况，为临床早期治疗提供依据。