2025, Vol. 23引用本文 |
| 基于图论的大尺度脑网络探讨针刺治疗失眠症的神经影像学机制：fMRI随机对照研究 |  [PDF全文] |
2. 中国中医科学院西苑医院脑病科, 北京 100011;
3. 中国中医科学院西苑医院针灸科, 北京 100011
2. Department of Encephalopathy, Xiyuan Hospital of China Academy of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100011, China;
3. Department of Acupuncture, Xiyuan Hospital of China Academy of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100011, China
失眠症主要表现为入睡困难，难以维持稳定的睡眠或早醒，症状持续时间 > 3个月[1]。近年来，其发病率日益上升，患病年龄逐渐下降[2]，后期多出现认知功能障碍和情绪损害，并发多种疾病，严重影响患者的生活质量[3]。失眠症的发病机制暂无定论，但“过度觉醒”理论被广泛认可，认为失眠症患者陷入了躯体过度唤醒的循环，对感觉刺激的敏感性增加，导致大脑皮质持续性唤醒，难以启动和维持睡眠[4]，有证据表明过度觉醒是24 h持续存在的状态[5]。失眠症的药物治疗多以抗失眠药物为主，受其长期疗效不稳定及不良反应的影响，使用受限[6]。针灸治疗失眠多从“调神”的角度出发，结合经络理论辨证取穴常取得满意疗效[7]。但其起效机制仍有待探索，静息态fMRI作为一种无创、非侵入性的可视化成像手段为研究针刺治疗失眠的神经效应机制提供了直观的证据。其中，基于图论的脑网络分析方法假设大脑功能网络是由节点和边连接而成的图形，利用数学概念定量分析和量化表征脑网络的拓扑特征，描述大脑内部信息处理的机制，阐述脑内功能网络的组织模式。大尺度脑网络被定义为涵盖多个脑区、功能相对单一的大脑结构[8]。失眠症患者的默认网络（default mode network，DMN）、突显网络（salience network，SN）、认知控制网络（cognitive control network，CCN）内部及网络间连接均有不同程度改变[8-10]。本研究利用静息态fMRI技术，基于图论的研究方法，从整体、区域和连接特性等多个层面分析针刺对脑网络的调控，从大尺度脑网络水平探讨针灸治疗失眠症的神经影像学机制。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为前瞻性随机对照研究，纳入首都医科大学附属北京中医医院2018年3月至2021年12月确诊的46例失眠症患者，随机分为治疗组和对照组各23例。
诊断标准：参照《精神障碍诊断与统计手册（第5版）》[1]有关失眠症的诊断：主诉对睡眠时间或质量的不满；伴难以入睡、睡眠保持困难、非恢复性睡眠（≥1个）相关症状；每周至少出现3晚；睡眠困难持续至少3个月；失眠导致具有临床意义的痛苦或在社交、职业及其他重要功能方面的损害；不伴嗜睡发作、呼吸相关睡眠障碍、昼夜生理节律睡眠障碍；未继发于其他精神障碍或服用药物引起。
纳入标准：年龄20~60岁；符合失眠症的诊断标准；匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分 > 8分；汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分 < 7分；汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分 < 14分；过度觉醒量表（hyperarousal scale，HAS）评分 > 32分；参加研究前1个月内未服用过治疗焦虑、抑郁或失眠的药物。均签署知情同意书。
排除标准：患有焦虑症、抑郁症或精神分裂症；严重内科疾病，包括心、脑、肾、肝或代谢疾病，或良性前列腺增生症；其他睡眠障碍，如睡眠呼吸暂停和/或不安腿综合征；孕妇或哺乳期妇女；难以完成检查和/或治疗；MRI检查禁忌证；MRI信号异常或头部结构明显不对称；1个月内接受过针灸治疗失眠；吸毒或酗酒者。
剔除标准：头动过大（> 1 mm），伪影严重。
本研究经首都医科大学附属北京中医医院伦理委员会批准（批准文号：2018BL-002-02），所有受试者均签署知情同意书。
1.2 临床评价指标由1位具有10年以上执业医师资格的神经内科主治医师对2组患者进行临床量表评估。主要评价指标为PSQI评分，用于评价睡眠质量[11]；PSQI评分越高，睡眠质量越差。次要评价指标：HAS评分，用于评估大脑皮质的唤醒程度，评分与唤醒状态呈正相关[12]；疲劳量表-14（fatigue scale-14，FS-14），测量身心疲劳程度，评分与疲劳程度呈正相关[13]。
客观疗效评价指标：患者在治疗前后3 d左手佩戴腕式动觉仪手表，测量睡眠潜伏期、实际睡眠时间（total sleep time，TST）及睡眠效率[14]。
1.3 仪器与方法采用Siemens 3.0型MRI仪行静息态fMRI扫描。患者取仰卧位，使用耳内弹性耳塞减少噪音干扰，固定头部，睁眼，避免主动思考。扫描时头动过大或进入睡眠状态者需重新测量。
fMRI图像通过轴位EPI序列采集获得，扫描参数：32个轴切片，TR 2 000 ms，TE 30 ms，体素3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，视野224 mm×224 mm，翻转角90°，矩阵64 mm×64 mm。共采集240个全脑图像。作为解剖学参考，静息态扫描前采用磁化预备梯度回波序列行T1WI-3D脑结构图像扫描，扫描参数：192个轴切片，TR 2 530 ms，TE 2.98 ms，体素大小1 mm×1 mm×1 mm。
1.4 针刺方案腧穴定位标准参照《经穴名称与定位（GB/T 12346-2021）》[15]。选用华佗牌一次性无菌针灸针（0.25×40 mm）。由1位具有中医执业医师资格的针灸医师完成操作。
治疗组：根据临床经验及以往的研究成果[16]，取穴百会、神庭、四神聪、本神、神门、内关、三阴交。于百会、神庭、四神聪、本神平刺0.5寸，余穴直刺0.8~1寸。配合捻转提插手法，以患者有得气感（肿胀、疼痛、麻木、扩张和沉重）为度，留针30 min。治疗4周，每周3次。
对照组：根据针灸学理论及既往临床对照实验[16]，取穴为臂臑、手三里、风市、伏兔、梁丘等被证实对失眠症无效的穴位，仅刺入皮肤1~2 mm，留针30 min。治疗4周，每周3次。
为减少其他因素的影响，在试验前1个月及试验过程中不采取其他治疗。同时为患者提供睡眠指导。
1.5 fMRI数据预处理基于SPM12（ http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/ ）的图论网络分析或GRETNA工具包行fMRI数据预处理。步骤主要包括：去除前10个时间点；时间层校正和头部运动校正，排除任何方向位移 > 2 cm或旋转 > 2°者；使用蒙特利尔神经病学研究所模板进行空间标准化，并以半峰全宽为3 mm×3 mm×3 mm重新采集；去线性漂移和滤噪（0.01~0.10 Hz），除去机器温度、患者适应性等产生的线性趋化影响；回归干扰协变量。因在fMRI数据的预处理过程中，存在关于去除全局信号的争议，本研究未对全局信号进行回归。
1.6 脑网络的构建和处理基于MATLAB（2020）平台的GRETNA（2.0.0）工具包构建和计算静息态脑网络。在图论中，网络或图由节点（大脑区域）和边（区域间的功能连接）组成。为了定义网络节点，根据脑网络组图谱（BNA）将大脑划分为246个相关区域，每个相关区域代表一个节点，提取该区域的平均时间序列。计算所得246个平均时间序列两两之间的Pearson相关系数，生成一个246×246的相关矩阵。使用阈值化程序将相关矩阵转换为稀疏的加权网络。参照既往研究[17]，选择0.05≤S≤0.4（S为网络稀疏度），间隔0.02作为稀疏度阈值。在整个大脑和区域水平上计算每个网络的局部和全局网络效率。计算网络效率的AUC（稀疏性范围内的积分），以简化随后的统计分析。
1.7 统计学分析 1.7.1 人口学数据及临床量表的统计分析采用SPSS 26.0软件进行数据分析。计量资料先行Shapiro-Wilk检验，符合正态分布的以x±s表示，组间比较行两样本t检验；不符合正态分布则以M（IQR）表示，组间比较行两样本秩和检验。分类资料组间比较行χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
1.7.2 影像学数据的统计分析使用SPM12软件和SPSS 26.0软件行数据分析。所有数据行FDR、FEW校正，回归了年龄、性别、受教育程度、病程及头动参数的信息后，计算模块化属性等指标（模块化组织被定义为高度相互连接的节点子集，这些节点与其他模块中的节点连接相对稀疏[18]），构建出7个模块化网络。对模块化网络体积和网络效率行单向协方差分析，最后行非参数网络统计分析[19]，以检验功能连接的差异。
1.7.3 相关性分析将模块间和模块内连接强度的差值（干预后-干预前）与量表评分的相应差值（干预后-干预前）行Pearson相关分析。采用Bonferroni方法行多重比较校正。以P < 0.05为差异有统计学意义；|r|值越大，相关性越强。
2 结果 2.1 2组一般资料及临床评价指标比较（表 1）| 表 1 2组一般资料及临床评价指标比较 |
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46例完成2次问卷采集及fMRI扫描，其中治疗组和对照组各1例因头动过大被排除，最终纳入44例（治疗组、对照组各22例）。干预前2组年龄、病程、性别、受教育程度，以及PSQI评分、HAS评分、FS-14评分、睡眠潜伏期、TST、睡眠效率差异均无统计学意义（均P > 0.05），具有可比性。
2.2 2组临床评价指标分析（表 2）| 表 2 干预前后2组临床评价指标比较 |
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治疗组干预前后PSQI评分、HAS评分、FS-14评分、睡眠潜伏期、TST及睡眠效率差异均有统计学意义（均P < 0.05），表明针刺治疗失眠症临床疗效显著。对照组干预前后上述临床评价指标差异均无统计学意义（均P > 0.05）。
干预后2组PSQI评分、HAS评分、FS-14评分、睡眠效率差异均有统计学意义（均P < 0.05），睡眠潜伏期、TST差异均无统计学意义（均P > 0.05）。2组干预前后各指标的差值比较差异均有统计学意义（均P < 0.05）。
2.3 基于图论的模块化网络基于图论分析与BNA分区，最终生成了7个模块化脑网络（图 1）：视觉网络（visual network，VS）、躯体运动网络（somatomotor network，SMN）、背侧注意网络（dorsal attention network，DAN）、腹侧注意网络（ventral attention network，VAN）、边缘网络（limbic network，LMC）、额顶网络（fronto-parietal network，FPT）和DMN。
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| 图 1 基于图论的模块化网络结果 |
2.4 大尺度脑网络间连接强度统计结果
治疗组干预前后比较，DAN和VAN之间（t=-2.27，P=0.049），以及DAN内部的总连接强度减弱（t=-2.31，P=0.047）；SMN和DMN之间的平均连接强度减弱（t=-2.29，P=0.048）。干预后2组FPT与DMN之间总连接强度增强（t=2.24，P=0.039）（图 2）。
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| 注：图 2a示治疗组干预前后DAN与VAN间总连接强度减弱；图 2b示治疗组前后DAN内部总连接强度减弱；图 2c示干预后2组间FPT与DMN总连接强度增强；图 2d示治疗组干预前后SMN与DMN平均连接强度减弱。DAN为背侧注意网络，VAN为腹侧注意网络，FPT为额顶网络，DMN为默认模式网络，SMN为躯体运动网络 图 2 大尺度脑网络间连接的小提琴图 |
2.5 相关性分析
相关性分析显示，治疗组干预前后DAN和VAN连接强度的变化与干预前后HAS评分差值呈负相关（r=-0.70，P=0.026）（图 3）。
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| 注：DAN为背侧注意网络，VAN为腹侧注意网络，HAS为过度觉醒量表。蓝色表示治疗组22例患者在该横纵坐标下的位置，红色表示最佳拟合线（r=-0.7） 图 3 治疗组干预前后DAN与VAN连接强度变化与干预前后HAS评分差值的相关性 |
3 讨论
本研究使用fMRI技术，基于图论的模块化属性构建脑网络，从大尺度脑网络角度评估失眠症患者针刺干预前后脑网络的变化。结果显示，治疗组干预后的PSQI评分、HAS评分、FS-14评分、睡眠潜伏期较干预前显著降低，TST及睡眠效率显著提高。fMRI显示，治疗组干预前后，DAN与VAN之间、DAN内部，以及SMN与DMN之间的连接强度减弱，且DAN、VAN两者连接强度的差值与HAS评分差值呈负相关。而干预后2组比较，FPT与DMN间连接增强。提示针刺对失眠症患者过度觉醒状态的改善可能与DAN、VAN两者的连接改变有关。
主观思维控制能力较差、负面情绪更多，以及注意力转移、白日梦和负面思维频率更频繁[20-21]是失眠症的核心特征，会损害患者的认知控制能力[22]，从而导致过度的负面认知活动，表现为过度唤醒和情绪困扰[23]。DAN和VAN作为认知控制的中枢，在功能上相互协作。DAN包括内侧顶叶沟和中央前沟与上额叶沟的交界区，参与自上而下自主注意力的调配[24]。VAN主要位于颞顶交界处，主要负责对突发事件的定向调整[24]。一项基于图论分析的研究显示，失眠症患者DAN中的脑区节点中心性改变[25]。另有研究提出，失眠症患者白天的警觉性和持续注意力受损，与DAN和VAN功能连接异常相关[26]。而本研究发现，针刺干预后DAN与VAN连接强度减弱，且与HAS评分呈负相关。说明针刺调节认知控制相关网络的连通性，是调节过度觉醒状态的潜在机制。
本研究显示，针刺治疗后，DMN与FPT连接性增强。DMN在大脑放松状态下被激活，其功能主要是支持内部心理活动、监测外部刺激、对新刺激作出反应，以及思维反刍[27]。思维反刍作为一种独特的情绪表现，被定义为一种重复思维的表现形式，可导致情绪困扰，日间表现为疲乏、注意困难等症状[28]。因此，DMN功能受损（思维反刍过度活跃）可能导致失眠症患者日间功能障碍，但目前缺乏有效证据的支持。另外，DMN在多项研究中被证实与睡眠质量密切相关[29]，如失眠症患者DMN内部脑区间功能连接减弱，且与TST、睡眠效率和PSQI中的失眠持续时间呈负相关[30]。研究发现，DMN的激活异常是失眠症患者过度觉醒或执行任务失败的潜在原因[27, 31]。FPT分布在额顶叶区域，是认知控制的中枢，通常参与外部导向的任务，并与外源性认知功能的管理有关，在各个脑网络间的协同作用中的起到关键节点作用[32]。一项针对睡眠质量与脑网络连接的研究发现，睡眠质量与DMN和FPT之间连接强度的变化有关[33]，这与本研究互为佐证。本研究发现，针刺可能对改善失眠症患者的认知功能有正向调节作用，但未观察到DMN和FPT之间连接强度的变化与睡眠评价指标之间存在相关性，这可能与不同个体FPT的解剖学位置的异质性较大有关[32]。
本研究显示，针刺干预前后失眠症患者DMN与SMN之间的连接增强。基于图论的研究表明，SMN中的脑区节点中心性异常[25]，且右侧中央旁小叶的节点中心性与PSQI评分呈显著正相关，提示睡眠质量下降与SMN的功能受损有关。启动或维持睡眠的困难与SMN内功能连接升高有关[34]。失眠症患者DMN与SMN之间连接异常，提示可能存在一种补偿机制，以克服睡眠不足的负面影响，并维持精神运动和认知表现[25]。
本研究存在以下不足：研究结果仅代表短期效果，缺乏对长期疗效的观察；样本量相对较小，存在抽样误差；仅构建了7个脑网络。有证据表明，失眠症与CCN、SN等功能性脑网络也存在相关性[35]，因此进一步的研究可从其他相关脑网络入手，并加大样本量来验证。
综上所述，本研究结合了fMRI技术，基于图论的大尺度脑网络，探讨针刺对失眠症患者不同脑网络连接强度的调控，以及与临床评价指标的相关性，为进一步揭示针刺治疗失眠的中枢效应机制提供了影像学依据。
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