2022, Vol. 20引用本文 |
| Gd-EOB-DTPA增强MRI对肝肿瘤术前肝储备功能评估的临床价值 |  [PDF全文] |
2. 江苏省苏北人民医院医学影像科，江苏 扬州 225001;
3. 大连医科大学扬州临床医学院，辽宁 大连 116031
手术切除是肝肿瘤重要的治疗手段，术前肝储备功能的准确定量评估将大大降低围手术期的死亡率，改善患者预后[1]。吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)清除试验是肝储备功能及肝切除范围评估的金标准[2]。但ICG仅通过胆汁排泄，当胆道系统发生梗阻时，血清胆红素的升高会竞争性地抑制ICG在体内的运输过程，使滞留率存在偏差。钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)是一种肝细胞特异性对比剂，其通过肝细胞膜表面的有机阴离子转运多肽(OATP)被正常肝细胞特异性摄取; MRI肝胆特异期成像不仅有利于肝肿瘤的定性诊断，理论上还可反映肝功能情况[3]。本研究收集行Gd-EOB-DTPA增强MRI的肝肿瘤患者，以期定量测定术前肝储备功能，为临床肝肿瘤切除术提供重要依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性分析2020年9月至2021年12月就诊于江苏省苏北人民医院行术前ICG清除试验及Gd-EOB-DTPA增强MRI检查的肝肿瘤患者74例。收集患者在行ICG清除试验前后1周内的实验室检查指标，即血小板(PLT)、凝血酶原时间(PT)、总胆红素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)。
纳入标准: ①肝脏肿瘤病变且病灶大小不超过2个肝段; ②术前均行ICG清除试验及Gd-EOB-DTPA增强MRI，且间隔时间≤1周; ③MRI图像质量满足定量、定性分析; ④临床及实验室资料完整。排除标准: ①肝内多发肿瘤病灶; ②病灶范围过大或肝内弥漫性非肿瘤性病变影响定量测量者; ③有肝肿瘤切除病史或介入栓塞治疗病史; ④肝门区胆道系统梗阻; ⑤Child-Pugh分级C级[4]。本研究经医院伦理委员会批准(批准文号: 2021ky219)，免除受试者知情同意。
74例患者排除肝内多发转移瘤3例、肝肿瘤术后复发6例、介入栓塞手术史7例、肝门区胆道梗阻5例，最终纳入研究53例，包括肝细胞癌42例、周围型胆管细胞癌8例、单发肝转移瘤2例和上皮样血管平滑肌脂肪瘤1例。
1.2 ICG清除试验清晨患者安静、空腹(禁食6~8 h、禁饮4 h)，按剂量0.5 mg/kg体质量配置ICG溶液，以无菌注射用水5 mL溶解稀释ICG 25 mg，于肘正中静脉一次性快速注入; 15 min后，将从对侧肘静脉抽出的血液进行分光光度计比色，测定并计算此时血液中的ICG滞留率，即ICG 15 min滞留率(ICG R15)。根据《肝切除术前肝脏储备功能评估的专家共识(2011版)》[5]及以往文献中肝切除安全限量的评估标准[6]，滞留率＜10%认为肝脏储备功能基本正常，患者可耐受大范围的肝切除; 滞留率 > 20%则认为超过2个肝段的大范围肝切除后，肝功能衰竭风险较大; 滞留率越高，说明肝储备功能越差。
1.3 MRI检查采用GE Discovery 750 3.0 T MRI扫描仪，扫描前患者空腹6~8 h。采用呼吸门控技术，扫描范围从膈顶至双肾下缘。扫描序列及参数: T1WI及增强扫描采用肝脏容积加速采集(liver acquisition with volume acceleration，LAVA)序列，TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，层厚5.0 mm，层距2.5 mm，矩阵256×224，视野40 cm×40 cm; T2WI采用轴位呼吸门控脂肪抑制序列，TR 6 600.0 ms，TE 64.0 ms，层厚5.0 mm，层距6.5 mm，矩阵320×320，视野38 cm×38 cm; DWI采用轴位呼吸门控脂肪抑制序列，TR 6 300.0 ms，TE 52.0 ms，层厚5.0 mm，层距6.0 mm，矩阵160×160，视野38 cm×38 cm，b=0、800 s/mm2。对比剂采用Gd-EOB-DTPA(德国拜耳)，剂量0.025 mmol/kg体质量，注射流率2.0 mL/s，后以相同流率注射20 mL生理盐水进行冲洗，分别于注射对比剂后20 s、60 s、3 min及20 min行动脉期、门静脉期、移行期及肝胆特异期扫描。
1.4 图像分析由2名分别有3、5年腹部影像诊断经验的放射科医师采用双盲法在T1WI及增强扫描肝胆期图像上，分别在增强扫描前后对应层面的肝脏尾状叶、左叶、右前叶、右后叶及右侧竖脊肌手动勾画圆形ROI(50~100 mm2)(图 1)。避开肿瘤实质部分、血管、胆管、呼吸和/或心脏搏动所致的运动伪影区。肝脏4个叶T1WI信号值的平均值记为SL0，肝胆期记为SL1; 右侧竖脊肌T1WI平扫信号值记为SM0，肝胆期记为SM1。计算肝胆期经竖脊肌校正后的肝实质相对强化程度(relative enhancement，RE)，公式为RE=(SL1/SM1-SL0/SM0)/(SL0/SM0)×100%[7]。
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| 图 1 女，68岁，肝右叶占位性病变，手术病理为肝细胞癌，MRI示肝硬化征象 图 1a T1WI平扫轴位图像上勾画肝脏5个ROI(尾状叶、左叶、右前叶、右后叶及右侧竖脊肌)(箭头) 图 1b Gd-EOB-DTPA增强扫描肝胆特异期对应的5个ROI。肝实质相对强化程度(RE)为19.1%。T1WI平扫示肿瘤边界部分显示不清，肝胆特异期清楚显示肿瘤假包膜(箭头) 图 2 男，49岁，肝右叶包膜下占位性病变，手术病理为肝细胞癌，图 2a~图 2c均为肝胆特异期图像 图 2a 病灶未见对比剂摄取(箭头) 图 2b 肝实质信号强度高于右肾，记2分 图 2c 门静脉信号强度低于肝实质，记2分(粗箭)；胆总管内见对比剂，记2分(细箭)。功能性肝脏影像评分(FLIS)6分 图 3，4 分别为吲哚菁绿15 min滞留率(ICG R15)与RE、FLIS评分之间的相关线性图，r值分别为-0.660、-0.506 图 5 ICG R15以20%为界分组的影像学及临床定量数据的ROC曲线，RE联合血小板(PLT)的AUC最高，为0.928 |
由上述2名医师采用双盲法分别对肝胆期图像进行功能性肝脏影像评分(functional liver imaging score，FLIS)标准[8]: ①肝实质增强得分，肝胆期肝实质信号强度低于右肾实质为0分，等于为1分，高于为2分; ②肝胆期门静脉信号得分，肝胆期门静脉信号强度高于肝实质为0分，等于为1分，低于为2分; ③胆道对比剂排泄速率得分，注射对比剂20 min后胆道无对比剂为0分，对比剂排泄至外周肝内胆管或左/右肝管为1分，排泄至肝总管、胆总管或十二指肠为2分。2名医师分别对3个征象进行视觉评估。FLIS评分为3项得分之和，总分为6分，分值越低，表示患者肝功能受损越严重(图 2)[9]。
1.5 统计学方法采用SPSS 23.0软件进行数据分析。采用组内相关系数(ICC)分析，检验2名医师对RE的测定及FLIS评分之间的一致性，如一致性良好(ICC > 0.75)，则使用测量的平均水平进一步分析。ICG R15与影像学定量参数、实验室指标之间的相关性行Spearman相关分析。分别以ICG R15 10%及20%为界限分组，2组间影像学与临床实验室定量参数之间的比较行非参数秩和检验或χ2检验; 连续性定量数据以M(IQR)或x±s表示。对差异有统计学意义的连续性定量数据绘制ROC曲线并分析其诊断效能，采用MedCalc 19.5.6软件Z检验对AUC进行两两比较。以P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.001为差异有显著统计学意义。
2 结果 2.1 患者的临床特征53例中，男35例，女18例; 年龄27~81岁，中位年龄65(15.5)岁。经实验室检查、病理和/或影像学判定，乙型肝炎51例，丙型肝炎1例，肝硬化31例。Child-Pugh评分及分级: A级39例，B级14例。
2.2 影像及实验室定量指标与ICG R15的相关性2名医师对RE的测定和FLIS评分的评估一致性良好，ICC分别为0.889、0.921(均P＜0.001)。ICG R15与RE、FLIS评分及Child-Pugh评分之间r值分别为-0.660、-0.506、0.510(均P＜0.001)(图 3，4)，均有较强的正或负相关性，且其中RE具有最强负相关性; ICG R15与实验室指标PLT、ALT、AST的r值分别为-0.421(P=0.002)、-0.064(P=0.651)、0.080(P=0.570)。
2.3 不同分组间影像、临床及实验室定量参数比较以ICG R15 10%分组后，24例＜10%，29例≥10%；以ICG R15 20%分组后，38例＜20%，15例≥20%。分别以10%及20%分组的RE、FLIS评分、Child-Pugh评分、PLT比较，差异均有统计学意义(均P＜0.05)；ICG R15＜10%组与ICG R15≥10%组及ICG R15＜20%组与ICG R15≥20%组患者的性别、年龄和临床常用肝功能实验室指标ALT、AST差异均无统计学意义(均P>0.05，表 1、2)。
| 表 1 以ICG R15 10%为界分组肝肿瘤患者的临床及影像特征比较 |
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| 表 2 以ICG R15 20%为界分组肝肿瘤患者的临床及影像特征比较 |
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2.4 影像及临床定量指标对肝储备功能的诊断效能
以ICG R15 10%为界分组时，RE的AUC为0.809，对应的最佳截断值为36.1%;以ICG R15 20%为界分组时，RE的AUC为0.874，对应最佳截断值为32.2%。2组的其余单因素定量指标的AUC均小于RE(以10%为界分组FLIS评分、Child-Pugh评分及PLT的AUC值分别为0.763、0.707、0.659;以20%为界分组见表 3)。以20%为界分组时，RE联合PLT的AUC为0.928，具有最佳诊断效能(图 5);RE联合Child-Pugh评分与Child-Pugh评分、FLIS评分的诊断效能比较，差异均有统计学意义(均P＜0.001)，RE联合PLT与Child-Pugh评分之间差异有统计学意义(Z=2.157，P＜0.05)，其余差异均无统计学意义(均P > 0.05)。
| 表 3 影像学及临床定量指标的诊断效能(ICG R15以20%为界分组) |
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3 讨论
本研究分析了ICG R15与RE、FLIS评分、Child-Pugh评分、PLT、ALT及AST之间的相关性。结果显示，RE与ICG R15相关性最高，与文献[10]报道一致，较其他定量指标评估肝功能储备的意义更大，而与临床常用的肝功能实验室指标ALT、AST并无相关性。相关线性图显示，肝胆期RE较高患者ICG R15较低，表明有正常功能的肝细胞数量越多，肝储备功能越好。本研究以ICG R15 10%与20%分组时，对应的肝胆期RE截断值分别为36.1%、32.2%，这为术前定量评估肝储备功能提供了定量参考指标。
Gd-EOB-DTPA是肝细胞特异性对比剂，其中的乙氧基苯甲基(EOB)基团可被肝细胞特异性地摄取，约50%通过肝细胞窦间隙膜上的OATP 1B1和OATP 1B3从细胞外间隙转运至正常肝细胞，以胆汁的形式排出，约50%经肾脏排泄[11]。肝功能障碍不仅影响肝细胞对对比剂的摄取，还影响其在胆道系统的排泄。Bastati等研究出了一种简易快捷评估肝功能的方法--FLIS评分，包括3个肝胆期特征征象: 肝实质对比肾增强、胆道对比剂排泄和门静脉征[12]。文献证实，FLIS评分及其3个评分参数与临床Child-Pugh评分之间均有很强的相关性，并有助于预测首次肝失代偿的发生，与其他评估肝储备功能的方法相比，通过这3个参数可更简单、更直观地对肝功能进行分级[13]。由于其评分标准涉及胆道排泄，因此针对胆系扩张疾病的评估存在一定的局限性。而肝胆期肝实质RE可更详细、准确地对肝储备功能作出量化评估，具有更大的临床价值。有文献指出，Gd-EOB-DTPA增强扫描前及肝胆期的T1 mapping图像甚至可对乙型病毒性肝炎各期肝纤维化进行评估[14]。
研究表明，PLT与肝再生关系密切，输注PLT有助于慢性肝病患者的肝功能恢复及肝再生[15]。因此，有学者认为术前PLT的数值可在一定程度上预测患者术后发生肝功能不全的概率[16]。有学者认为，PLT单因素确实对肝癌患者肝功能的预测有一定意义，联合ICG R15后预测价值进一步提高[17]。本研究显示，RE联合PLT后诊断评估效能达0.928，较RE、PLT单因素的AUC值高，进一步说明肝胆期RE在评估肝肿瘤患者术前肝储备功能方面，具有和ICG R15相似的作用。
本研究存在的局限性: ①仅对肝癌患者肝切除术前的肝储备功能评估，通过Gd-EOB-DTPA增强MRI进行定量分析，而能否适用于所有肝肿瘤患者尚未可知[18]; 本研究除肝细胞癌外的肝肿瘤患者例数较少，RE是否适用于其他肝肿瘤患者，还需进一步研究。②未能纳入肝肿瘤的大小及肿瘤切除术后的残余体积，仅限制了肝脏肿瘤病变的多少及范围。③RE为手动勾画肝脏4个叶ROI信号值的平均值，为肝肿瘤患者总体的肝储备功能评估; 而文献指出肝肿瘤患者肝功能的分布是不均匀的[19]，需据此进行更详细的肝功能的分段或分叶研究。
综上所述，Gd-EOB-DTPA增强MRI的肝胆期肝实质RE可定量测定肝肿瘤患者的肝储备功能。通过定量比较肝胆期不同患者的肝实质的RE，有利于术前筛选出肝储备功能较差的患者，通过MRI一站式检查为肝肿瘤切除术提供重要信息，对肝肿瘤患者的诊疗具有重要的临床意义。
| [1] |
SØREIDE J A, DESHPANDE R. Post hepatectomy liver failure (PHLF)-Recent advances in prevention and clinical management[J]. Eur J Surg Oncol, 2021, 47(8): 2204-2205. DOI:10.1016/j.ejso.2021.03.255 |
| [2] |
MØLLER S, HENRIKSEN J H, SJOSTEDT S, et al. Determination of hepatic clearance by derivations of the indocyanine green retention test in cirrhosis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2022, Online ahead of print.
|
| [3] |
白婷婷, 周慧, 冯赟, 等. 钆塞酸二钠MRI增强扫描与IVIM-DWI预测肝细胞癌微血管侵犯的应用价值[J]. 中国中西医结合影像学杂志, 2021, 19(3): 237-241, 266. DOI:10.3969/j.issn.1672-0512.2021.03.008 |
| [4] |
ABBASI A, BHUTTO A R, ALAM M T, et al. Frequency of hepatic hydrothorax and its association with Child Pugh Class in liver cirrhosis patients[J]. J Coll Physicians Surg Pak, 2016, 26(7): 566-569. |
| [5] |
董家鸿, 郑树森, 陈孝平, 等. 肝切除术前肝脏储备功能评估的专家共识(2011版)[J]. 中华消化外科杂志, 2011, 10(1): 20-25. |
| [6] |
余伟, 黄长山, 王谦, 等. 术前改善ICGR15对肝癌术后并发症及近期肝功能的影响[J]. 中国普通外科杂志, 2021, 30(8): 949-954. |
| [7] |
杨睿, 张洪波, 樊中营, 等. Gd-EOB-DTPA肝脏MRI动态增强扫描评估肝功能的可行性[J]. 医学影像学杂志, 2019, 29(6): 969-972. |
| [8] |
BASTATI N, BEER L, MANDORFER M, et al. Does the functional liver imaging score derived from gadoxetic acid-enhanced MRI predict outcomes in chronic liver disease?[J]. Radiology, 2020, 294(1): 98-107. DOI:10.1148/radiol.2019190734 |
| [9] |
杜艳妮, 吕志彬, 关春爽, 等. 基于Gd-EOB-DTPA增强MRI FLIS分析对预测肝功能的价值研究[J]. 生物医学工程与临床, 2020, 24(6): 682-686. |
| [10] |
刘矿, 施建芳, 周玮. 钆塞酸二钠增强MRI结合体积测算在评估肝癌患者肝脏储备功能中的应用[J]. 中国现代医生, 2019, 57(32): 93-96, 100. |
| [11] |
LEONHARDT M, KEISER M, OSWALD S, et al. Hepatic uptake of the magnetic resonance imaging contrast agent Gd-EOB-DTPA: role of human organic anion transporters[J]. Drug Metab Dispos, 2010, 38(7): 1024-1028. DOI:10.1124/dmd.110.032862 |
| [12] |
BASTATI N, WIBMER A, TAMANDL D, et al. Assessment of orthotopic liver transplant graft survival on gadoxetic acid-enhanced magnetic resonance imaging using qualitative and quantitative parameters[J]. Invest Radiol, 2016, 51(11): 728-734. DOI:10.1097/RLI.0000000000000286 |
| [13] |
LEE H J, HONG S B, LEE N K, et al. Validation of functional liver imaging scores (FLIS) derived from gadoxetic acid-enhanced MRI in patients with chronic liver disease and liver cirrhosis: the relationship between Child-Pugh score and FLIS[J]. Eur Radiol, 2021, 31(11): 8606-8614. DOI:10.1007/s00330-021-07955-1 |
| [14] |
徐晓莉, 冯峰, 张涛, 等. Gd-EOB-DTPA增强MRI对慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化分期的评估价值[J]. 中国中西医结合影像学杂志, 2021, 19(6): 568-571. |
| [15] |
AMYGDALOS I, CZIGANY Z, BEDNARSCH J, et al. Low post- operative platelet counts are associated with major morbidity and Inferior survival in adult recipients of orthotopic liver transplan- tation[J]. J Gastrointest Surg, 2020, 24(9): 1996-2007. DOI:10.1007/s11605-019-04337-3 |
| [16] |
CHOI J, KIM SH, HAN S, et al. A simple and clinically appli- cable model to predict liver-related morbidity after hepatic resec- tion for hepatocellular carcinoma[J]. PLoS One, 2020, 15(11): 0241808. |
| [17] |
刘宇开, 欧阳高雄, 陈可新, 等. 肝癌肝切除术后ICGR15和PLT对发生肝功能不全预测价值研究[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2020, 27(3): 224-229. |
| [18] |
HUANG M, SHEN S, CAI H, et al. Regional liver function analysis with gadoxetic acid-enhanced MRI and virtual hepatec- tomy: prediction of postoperative short-term outcomes for HCC[J]. Eur Radiol, 2021, 31(7): 4720-4730. |
| [19] |
WANG Y, ZHANG L, NING J, et al. Preoperative remnant liver function evaluation using a routine clinical dynamic Gd-EOB-DTPA-Enhanced MRI protocol in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Ann Surg Oncol, 2021, 28(7): 3672-3682. |