2. 甘肃省中医院风湿骨病中心, 甘肃 兰州 730050
2. Rheumatism and Bone Disease Center of Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730050, China
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以炎性细胞浸润、滑膜组织异常增生及血管翳的生成为病理特点，进而侵犯关节软骨及骨质，最终导致关节畸形甚至残疾的系统性自身免疫性疾病[1]。RA发病涉及多种类型的细胞，包括淋巴细胞、成纤维细胞、软骨细胞、树突状细胞以及巨噬细胞等。趋化因子C-X-C基序配体12(C-X-C motif chemokine ligand12，CXCL12)，又名基质细胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)，由基质细胞、成纤维样滑膜细胞(FLS)、成骨细胞、树突状细胞和单核细胞在广泛的不同组织中分泌，可参与RA滑膜增生、血管生成、软骨退化和骨侵蚀等病理过程。同时，作为CXCL12的天然受体，CXC受体4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)在FLS、软骨细胞、内皮祖细胞中高度表达。CXCL12和CXCR4结合后可激活受体偶联的G蛋白，继而影响下游信号转导途径，在RA发病过程中发挥免疫应答和炎症修复等作用。
1 CXCL12/CXCR4的结构特点趋化因子是一类分子质量为8×103~12×103的小细胞因子，其主要功能是诱导各类细胞聚集并产生炎性病变，进而通过定向迁移来参与炎症反应[2]。根据NH2末端半胱氨酸残基数量和位置的不同，将其可分为CXC、CC、C和CX3C四个亚家族，它们由不同的细胞类型产生，并通过激活其各自的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors，GPCR)来实现其生物学功能。趋化因子CXCL12属于CXC亚家族，由68个氨基酸构成。与大多数CXC亚家族成员不同的是，其他成员的基因位于染色体4q21上[3]，而CXCL12的基因位于染色体10q11上。此外，CXCR4作为CXCL12唯一配体，最初被称为白细胞衍生的7次跨膜结构域受体(LESTR)或Fusin，后来被归类为GPCR，它由352个氨基酸组成，其基因位于染色体2q2上[3]。CXCL12与CXCR4结合过程中包含两个结构域，分别为CXCL12的前8个NH2末端氨基酸和RFFESH[3]，其中，RFFESH位于CXC基序的COOH末端，并负责CXCLL12与CXCR4之间的初始结合，可提供结合亲和力并诱导三维构象发生变化，使CXCL12的NH2末端激活与CXCR4受体结合的信号传导。
2 CXCL12/CXCR4介导的信号通路CXCL12通过与CXCR4结合，作为细胞生长和存活的调节剂，在干细胞和造血祖细胞的归巢中发挥关键作用。CXCL12与CXCR4结合后促使G蛋白发生三维构象变化，并启动从GTP到GDP的转换，导致Gα亚基与Gβ/Gγ二聚体解离。解离后的Gβ/Gγ二聚体激活磷脂酶C(PLC)-β，催化磷脂酰肌醇(4，5)-二磷酸(PIP2)水解成肌醇(1，4，5)-三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)两个信使。IP3受体(IP3R)与IP3结合后，促使细胞内储存的钙离子释放到细胞质中。与此同时，DAG促进蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的活化，进一步加速了细胞因子的增殖趋化[4]；此外，Gβ/Gγ二聚体还参与了Ras激活MAPK/ERK级联，对基因表达和细胞周期进程产生深远的影响[5]。根据Gα亚基的不同，GPCR信号通路又可分为Gαs、Gαi、Gαq以及Gα12。Gα亚基可抑制腺苷酸环化酶(AC)的激活，接着AC又可催化5′三磷酸腺苷，使其转化为环磷酸腺苷(cAMP)，由此来进一步调节其他下游信号因子。值得注意的是，无论是Gβ/Gγ二聚体还是Gαi亚基，两者均可激活磷酸肌醇-3激酶(phosphatidylinositide 3-Kinase，PI3K)，触发丝氨酸-苏氨酸激酶AKT的活化及多种黏附蛋白的磷酸化，刺激下游核转录因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和mTOR途径，从而在炎性细胞存活和增殖中起关键作用。CXCR4还可以通过Gαq和Gα12/13转导信号，如CXCR4与Gαq结合可以通过PLC-β偶联下游相关信号蛋白，增强IP3合成和PKC的信号转导。总之，CXCL12与CXCR4的结合可诱发典型的细胞内反应(例如细胞内钙离子动员或AC的调节)，进而调节多种信号通路，参与RA的病理进程[4, 6]，见Fig 1。
|
| Fig 1 CXCL12/CXCR4 mediated signaling pathways |
CXCL12在RA滑膜中表达，可通过介导免疫细胞中T细胞和B细胞的迁移和活化来参与RA的免疫反应。在滑膜炎症期间，受趋化因子和趋化因子受体介导，T细胞、B细胞及白细胞迁移至滑膜液中参与炎症反应，这是RA的关键致病过程。在CXCL12的作用下，RA滑膜组织中的CD4+记忆T细胞被激活，活化的CD4+ T细胞在滑膜腔内积聚，进而诱导滑膜成纤维细胞和其他免疫细胞的侵袭性表型，最终导致骨破坏及关节功能障碍。蒋宇等[7]研究发现，CXCL12/CXCR4可以介导调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)从外周血迁移到关节滑液中，进而影响RA的炎症进展。另有研究发现[8]，T细胞可在CXCL12的引导下迁移到炎症滑膜，并产生IL-17；而产生的IL-17可诱导FLS分泌更多的CXCL12；二者互相影响、互为因果，进一步加剧RA炎症反应及骨质破坏。同时，CXCL12/CXCR4还可激活PI3K/Akt通路，上调激活蛋白-1(AP-1)，促进c-Jun与AP-1位点的结合，进而促进T细胞募集和IL-6表达，导致RA炎症和关节破坏[9]。
除此之外，CXCL12/CXCR4调控B细胞向RA滑膜募集。如Nanki等[10]研究发现，正常人体和RA患者B细胞中趋化因子存在差异表达，CXCL12增强了抗IgM mAb刺激的外周血B细胞中TNF-α产生。类似地，Guo等[11]发现CXCL12在RA患者外周血CD19+CD24hiCD27+B细胞向FLS迁移中发挥了重要作用，且从分离的CD19+CD24hiCD27+B细胞可上调RANKL的表达来促进破骨细胞分化。因此，CXCL12/CXCR4在RA滑膜炎的发生、发展中扮演了至关重要的角色，阻断CXCL12/CXCR4的信号转导可减少多种促炎细胞因子表达，进而延缓RA的发展。
3.2 CXCL12/CXCR4参与RA血管生成研究表明，RA成纤维细胞中的CXCL12/CXCR4的表达水平与微血管密度呈正相关[12]。最初内皮细胞表达CXCL12，并在基质上自发形成管状结构，这种分支形态发生与细胞表面CXCR4表达的时间极化有关，并且可以被百日咳毒素(Gi蛋白介导的CXCR4信号通路的抑制剂)或CXCL12/CXCR4的抗体破坏，这表明CXCL12/CXCR4在血管生成中起到了重要作用[6]。事实上，CXCL12已被证明在多个体外和体内系统中调节血管生成，CXCL12诱导内皮细胞迁移、趋化、3D凝胶中的管形成以及体外主动脉环的萌芽，这些都是形成血管系统的关键步骤。
众所周知，MAPK和ERK与RA血管生成有关。CXCL12/CXCR4通过激活MAPK/ERK、PI3K/AKT和Wnt/β-连环蛋白途径从而启动人脐静脉内皮细胞(HUVEC)迁移、增殖和血管生成[13]。此外，CXCL12/CXCR4还可以通过将内皮细胞固定在硫酸肝素分子上诱导血管生成，并分别通过基质金属蛋白酶3(MMP-3)和MMP-9激活软骨细胞和破骨细胞来诱导血管生成，从而促进关节破坏[14]。在涉及RA血管生成的各种因素中，血管内皮生长因子(VEGF)及其受体VEGFR被认为发挥着主要作用。一方面，VEGF作为CXCL12/CXCR4轴的下游信号分子，是一种特殊的细胞因子，可直接作用于滑膜的血管内皮，促进滑膜血管生成，增加血管通透性和炎性细胞因子的产生[15]；另一方面，CXCL12与CXCR4的连接有助于VEGF的产生，这表明CXCL12/CXCR4级联反应的激活也可以间接诱导血管生成[2]。另有证据证明，CXCL12促进RA血管生成的另一个机制是通过上调血管生成相关基因。其中IL-6作为上调最早且最高的基因，可通过ERK磷酸化和NF-κB的激活来诱导VEGF，是CXCL12和各种下游血管生成因子的关键调节剂[16]。以上研究表明，CXCL12/CXCR4可通过参与调节信号通路、细胞因子、血管生成相关基因等参与RA血管生成，因此，CXCL12/CXCR4可能是RA治疗的潜在靶点。
3.3 CXCL12/CXCR4参与RA骨侵蚀软骨破坏和关节骨侵蚀是晚期RA的主要病理特征。CXCL12存在于滑膜中，其受体CXCR4位于软骨细胞表面，CXCL12通过与CXCR4结合可激活MAPK、NF-κB、PI3K/Akt、JAK/STAT等信号通路及其下游转录因子，进而导致RA关节炎症的持续进展及骨破坏[17]。研究发现，激活MAPK信号通路可促进下游通路分泌MMPs，加速软骨细胞肥大和钙化，进而刺激软骨细胞凋亡。Chen等[18]的实验数据证明，CXCL12/CXCR4-p38 MAPK信号通路可通过降低下游蛋白MMP-1、MMP-4和MMP-38的表达，维持软骨细胞和细胞外基质的动态平衡，减少软骨的结构损伤和软骨结构的破坏。此外，数据表明，MAPKs调节促炎细胞因子和介质(如TNF-α、IL-17和IL-1)的释放，有助于抑制软骨炎症和软骨细胞凋亡[19]。有学者指出，CXCL12/CXCR4作为软骨细胞中NF-κB信号传导过程中一个主要上游调节因子之一，可直接激活NF-κB通路，在RA中发挥关键作用[20]，这表明CXCL12/CXCR4抑制NF-κB信号通路可以改善RA患者和实验动物的炎症反应、滑膜细胞增殖和关节损伤。与此一致，在Si等[1]的研究中，发现通过抑制CXCL12/CXCR4-NF-κB可显著降低炎症细胞因子水平，对佐剂性关节炎大鼠足爪水肿具有保护作用。陈俊等[21]的研究也证实，RA滑膜组织中CXCL12、CXCR4可下调NF-κB p65、IκBα的表达，从而抑制NF-κB信号通路, 这是艾灸治疗RA的机制之一。除此之外，多项研究指出[9, 22]，CXCL12/CXCR4还可参与PI3K/Akt和JAK/STAT信号通路的激活，直接或间接调节了炎症因子的释放、增殖、凋亡以及与炎症相关的活性酶的形成，进而参与RA的病理过程。
4 CXCL12/CXCR4拮抗剂在RA中的应用前景CXCR4/CXCL12全程参与了RA滑膜炎、血管翳以及骨侵蚀等多个方面的病理机制，抑制CXCR4/CXCL12可有效缓解RA关节炎症，减轻骨破坏。目前已经确定了几种拮抗CXCR4/CXCL12的药物，包括肽T140、AMD3100，microRNA以及雷公藤红素等。研究发现[23]，从马蹄蟹中提取的十四聚体肽T140及其生物稳定的衍生物4F-苯甲酰基-TN14003被发现是强效且生物稳定的CXCR4拮抗剂，这种肽不仅具有抗HIV活性，还具有抗炎活性，可有效减轻关节炎小鼠模型中胶原诱导的关节炎。同时，Tamamura等[24]的实验也证明，在CIA小鼠模型皮下注射4F-苯甲酰基-TN14003能够以剂量依赖的方式抑制CXCL12介导的人Jurkat细胞和小鼠脾细胞的迁移，进而降低关节评分，减轻小鼠体质量，缓解踝关节肿胀等症状，有效缓解CIA小鼠病情发展。AMD3100(普瑞沙福)是一种双环酰胺衍生物，最初因其抗HIV感染的有效活性而被广泛研究[6]，然而，随着研究的不断深入，确定AMD3100是第一个有效且高特异性的CXCR4拮抗剂，该化合物还特异性抑制了CXCL12的生物活性，包括CXCL12与CXCR4结合、细胞内钙信号传导，以及CXCR4内吞作用。如Matthys等[25]发现，AMD3100抑制Mac-1+/CXCR4+细胞响应CXCL12的迁移，并降低DBA/1小鼠CIA的严重程度。同时，作为CXCR4/CXCL12的另一种拮抗剂，MicroRNA是调节基因表达的小的非编码RNA，其作用已在多种疾病中得到检验[23]。Du等[26]证实miRNA(特别是miR-137)对成纤维细胞中CXCL12表达的抑制作用，可减轻滑膜中炎症细胞因子的增殖、侵袭及表达。MicroRNA在RA的发病机制中发挥着至关重要的作用，并且可以作为诊断生物标志物和治疗药物[26]。Xiang等[27]发现，miR-142-5p可以通过靶向CXCR4抑制MAPK信号通路，减弱CXCL12诱导的软骨细胞凋亡和降解；Gao等[28]研究发现，miR-23通过CXCL12调节NF-κB信号通路，抑制RA炎症、延缓RA发展进程。除此之外，雷公藤红素作为一种从雷公藤中分离得到的天然三萜烯，在我国已广泛用于自身免疫性疾病以及炎症性疾病的治疗。有数据表明[29]，雷公藤红素通过NF-κB信号通路影响RA-FLSs中CXCL12/CXCR4的表达水平。在此之前，Li等[30]观察到，雷公藤红素可抑制HIF-1a与CXCR4基因上的启动子的结合，导致转录停止，进而抑制CXCL12/CXCR4诱导的促炎细胞向关节间隙的迁移和入侵。此外，有文献报道[31]，芍药苷-6’-O-苯磺酸酯(CP-25)是芍药苷的新型酯类衍生物，可通过降低内皮细胞中GRK2的质膜定位、抑制ERK1/2磷酸化等功能来显著抑制佐剂性关节炎大鼠血管翳的形成，从而发挥抗血管生成作用。但该化合物目前还处于研究阶段，临床应用较少。见Tab 1。
| Author | Experimental material | Antagonist | Results |
| Tamamura | Jurkat cells | 4F-benzoyl-TN14003 | Increased scores，weight loss，ankle swelling and limb weight gain |
| Hirokazu[24] | Mouse splenocytes | ||
| Patrick Matthys[25] | IFN-γR KO mice of DBA/a strain | AMD3100 | Low morbidity，delayed onset，reduced clinical disease scores; significant reduction in inflammatory cell infiltration and synovial hyperplasia |
| Juan Du[26] | Male Wistar rats | MicroRNA-137 (miR-137) | Inhibiting proliferation，migration，invasion of RA-FLS; inhibiting the expression of TNF-α，IL-6，IL-8，and IL-1β proteins in RA-FLS; reducing total CXCL12 mRNA and protein levels |
| Bo Gao[28] | Serum from RA patients RA-FLSs | miR-23 | Significantly reduced levels of CXCL12，TNF-α，IL-1β and IL-8 |
| Zhengyu Fang[29] | RA-FLSs | Celastrol | Significantly reduced expression of IL-6，IL-8，and MCP-1; decreased phosphorylation of IKK and IKBα，inhibition of NF-κB p65 translocation from the cytoplasm to the nucleus |
| Min Zhang[31] | Sprague-Dawley rats | Paeoniflorin-6′-O-benzene sulfonate (CP-25) | Improved clinical signs and ankle vascular opacification formation in AA rats; reduced GRK2 plasma membrane localisation and reduced ERK1/2 phosphorylation in endothelial cells |
综上，本文通过阐述CXCL12/CXCR4结构、功能、介导的信号通路以及CXCL12/CXCR4在RA中的作用机制，明确了CXCL12/CXCR4在RA发病机制中发挥着至关重要的作用，靶向这些趋化因子的生物疗法正在对RA的传统治疗进行新的冲击，说明CXCL12/CXCR4可能是未来治疗RA的潜力靶点。然而，由于CXCR4在人体多个器官和组织中高度表达，并且CXCR4在胚胎发育、胎儿内环境稳定和炎症中起着至关重要的作用，特别是在胎儿的造血系统、心血管系统及神经系统，因此阻断CXCL12 /CXCR4具有一定的风险，尤其对于孕期女性，要谨慎选择拮抗剂的使用。研究表明，中医药可通过调节CXCL12/CXCR4通路及其级联反应，进一步抑制CXCL12/CXCR4的表达，从而阻断下游信号通路的激活，减轻RA滑膜炎、血管翳及骨侵蚀等病理反应，最终改善RA临床症状及体征，提高患者生活质量。但是，趋化因子拮抗剂联合中医药治疗RA是否能够更加有效地控制RA病程进展暂未明确。然而，目前临床中部分趋化因子拮抗剂治疗效果有限，且未能广泛开展深入研究，表明趋化因子靶向疗法仍需进一步改进。此外，由于趋化因子系统之间的功能重叠，单独抑制CXCL12可能不足以完全抑制各类细胞迁移，例如，CXCL8与CXCL12对白细胞的趋化具有协同作用，二者可在RA以及其他免疫性疾病发病过程中相互联系，共同协调，发挥抗炎及免疫调节作用。因此，在今后的研究中，我们将重点探究CXCL12/CXCR4在RA不同阶段的重要性，联合靶向多种趋化因子和(或)其受体可能有助于提升RA患者疗效，为RA临床治疗提供更多参考依据。
| [1] |
Si M, Ma Z, Zhang J, et al. Qingluoyin granules protect against adjuvant-induced arthritis in rats via downregulating the CXCL12/CXCR4-NF-κB signalling pathway[J]. Pharm Biol, 2021, 59(1): 1441-51. |
| [2] |
李达, 姜泉, 唐晓颇, 等. 基于HIF-1α/CXCL12/CXCR4/VEGF信号通路探索中药复方调控CIA大鼠滑膜血管新生的机制[J]. 中国中医基础医学杂志, 2023, 29(4): 604-10. Li D, Jiang Q, Tang X P, et al. Mechanism of Chinese herbal compound regulating synovial angiogenesis in CIA rats based on HIF-1α/ CXCL12 / CXCR4 / VEGF signal pathway[J]. Basic Chin Med, 2023, 29(4): 604-10. |
| [3] |
Janssens R, Struyf S, Proost P. The unique structural and functional features of CXCL12[J]. Cell Mol Immunol, 2018, 15(4): 299-311. doi:10.1038/cmi.2017.107 |
| [4] |
Shi Y, Riese D J, Shen J. The role of the CXCL12/CXCR4/CXCR7 chemokine axis in cancer[J]. Front Pharmacol, 2020, 11: 574667. doi:10.3389/fphar.2020.574667 |
| [5] |
Würth R, Bajetto A, Harrison J K, et al. CXCL12 modulation of CXCR4 and CXCR7 activity in human glioblastoma stem-like cells and regulation of the tumor microenvironment[J]. Front Cell Neurosci, 2014, 8: 144. |
| [6] |
Liekens S, Schols D, Hatse S. CXCL12-CXCR4 axis in angiogenesis, metastasis and stem cell mobilization[J]. Curr Pharm Des, 2010, 16(35): 3903-20. doi:10.2174/138161210794455003 |
| [7] |
蒋宇, 汤郁, 陈頔, 等. 类风湿关节炎患者CD4+ CD25+ CD127-调节性T细胞CXCR4的研究[J]. 南京医科大学学报(自然科学版), 2023, 43(4): 459-67. Jiang Y, Tang Y, Chen D, et al. Study on CXCR4 of CD4+ CD25+ CD127- regulatory T cells in patients with rheumatoid arthritis[J]. Acta Univ Med Nanjing, 2023, 43(4): 459-67. |
| [8] |
Kim K W, Cho M L, Kim H R, et al. Up-regulation of stromal cell-derived factor 1 (CXCL12) production in rheumatoid synovial fibroblasts through interactions with T lymphocytes: role of interleukin-17 and CD40L-CD40 interaction[J]. Arthritis Rheum, 2007, 56(4): 1076-86. doi:10.1002/art.22439 |
| [9] |
Chen H T, Tsou H K, Hsu C J, et al. Stromal cell-derived factor-1/CXCR4 promotes IL-6 production in human synovial fibroblasts[J]. J Cell Biochem, 2011, 112(4): 1219-27. doi:10.1002/jcb.23043 |
| [10] |
Nanki T, Takada K, Komano Y, et al. Chemokine receptor expression and functional effects of chemokines on B cells: implication in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Res Ther, 2009, 11(5): R149. doi:10.1186/ar2823 |
| [11] |
Guo X, Xu T, Zheng J, et al. Accumulation of synovial fluid CD19(+)CD24(hi)CD27(+) B cells was associated with bone destruction in rheumatoid arthritis[J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 14386. doi:10.1038/s41598-020-71362-7 |
| [12] |
王言, 吴虹, 邓然, 等. 关节滑膜炎性微环境对类风湿关节炎发生发展作用的研究进展[J]. 中国药理学通报, 2020, 36(6): 754-9. Wang Y, Wu H, Deng R, et al. Research progress of synovial microenvironment in rheumatoid arthritis[J]. Chin Pharmacol Bull, 2020, 36(6): 754-9. doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2020.06.004 |
| [13] |
Song Z Y, Wang F, Cui S X, et al. Knockdown of CXCR4 inhibits CXCL12-induced angiogenesis in HUVECs through downregulation of the MAPK/ERK and PI3K/AKT and the Wnt/β-Catenin pathways[J]. Cancer Invest, 2018, 36(1): 10-18. doi:10.1080/07357907.2017.1422512 |
| [14] |
Pablos J L, Santiago B, Galindo M, et al. Synoviocyte-derived CXCL12 is displayed on endothelium and induces angiogenesis in rheumatoid arthritis[J]. J Immunol, 2003, 170(4): 2147-52. doi:10.4049/jimmunol.170.4.2147 |
| [15] |
Korbecki J, Kojder K, Kapczuk P, et al. The effect of hypoxia on the expression of CXC chemokines and CXC chemokine receptors-a review of literature[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(2): 843. doi:10.3390/ijms22020843 |
| [16] |
Chu C Y, Cha S T, Lin W C, et al. Stromal cell-derived factor-1alpha (SDF-1alpha/CXCL12)-enhanced angiogenesis of human basal cell carcinoma cells involves ERK1/2-NF-kappaB/interleukin-6 pathway[J]. Carcinogenesis, 2009, 30(2): 205-13. doi:10.1093/carcin/bgn228 |
| [17] |
景嵘月, 徐蕾, 徐长松, 等. SDF-1对类风湿关节炎的影响作用研究[J]. 现代免疫学, 2018, 38(5): 416-9. Jing R Y, Xu L, Xu C S, et al. Study on the influence of SDF-1 on rheumatoid arthritis[J]. Curr Immunol, 2018, 38(5): 416-9. |
| [18] |
Chen J, Chen N, Zhang T, et al. Rongjin Niantong Fang ameliorates cartilage degeneration by regulating the SDF-1/CXCR4-p38MAPK signalling pathway[J]. Pharm Biol, 2022, 60(1): 2253-65. doi:10.1080/13880209.2022.2143533 |
| [19] |
Xiong H, Meng F, Luo M, et al. Anti-inflammatory and osteoprotective effects of Shi-Wei-Ru-Xiang pills on collagen-induced arthritis in rats via inhibiting MAPK and STAT3 pathways[J]. J Ethnopharmacol, 2023, 300: 115693. doi:10.1016/j.jep.2022.115693 |
| [20] |
Kim G W, Han M S, Park H R, et al. CXC chemokine ligand 12a enhances chondrocyte proliferation and maturation during endochondral bone formation[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2015, 23(6): 966-74. doi:10.1016/j.joca.2015.01.016 |
| [21] |
陈俊, 路晓清, 席东来, 等. 艾灸对实验性RA家兔滑膜组织CXCL12/CXCR4-NF-κB信号通路的影响[J]. 时珍国医国药, 2023, 34(1): 248-53. Chen J, Lu X Q, Xi D L, et al. Effect of moxibustion on CXCL12/CXCR4-NF-κB signaling pathway in synovial tissue of experimental RA rabbits[J]. Lishizhen Med Mater Med Res, 2023, 34(1): 248-53. |
| [22] |
Samarpita S, Doss H M, Ganesan R, et al. Majoon Chobchini attenuates arthritis disease severity and RANKL-mediated osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis[J]. 3 Biotech, 2021, 11(10): 436. doi:10.1007/s13205-021-02985-4 |
| [23] |
Bragg R, Gilbert W, Elmansi A M, et al. Stromal cell-derived factor-1 as a potential therapeutic target for osteoarthritis and rheumatoid arthritis[J]. Ther Adv Chronic Dis, 2019, 10: 1753174307. |
| [24] |
Tamamura H, Tsutsumi H, Nomura W, et al. A future perspective on the development of chemokine receptor CXCR4 antagonists[J]. Expert Opin Drug Discov, 2008, 3(10): 1155-66. doi:10.1517/17460441.3.10.1155 |
| [25] |
Matthys P, Hatse S, Vermeire K, et al. AMD3100, a potent and specific antagonist of the stromal cell-derived factor-1 chemokine receptor CXCR4, inhibits autoimmune joint inflammation in IFN-gamma receptor-deficient mice[J]. J Immunol, 2001, 167(8): 4686-92. doi:10.4049/jimmunol.167.8.4686 |
| [26] |
Du J, Zhang F, Guo J. miR-137 decreases proliferation, migration and invasion in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes[J]. Mol Med Rep, 2018, 17(2): 3312-7. |
| [27] |
Xiang Y, Li Y, Yang L, et al. miR-142-5p as a CXCR4-targeted MicroRNA attenuates SDF-1-induced chondrocyte apoptosis and cartilage degradation via inactivating MAPK signaling pathway[J]. Biochem Res Int, 2020, 2020: 4508108. |
| [28] |
Gao B, Sun G, Wang Y, et al. microRNA-23 inhibits inflammation to alleviate rheumatoid arthritis via regulating CXCL12[J]. Exp Ther Med, 2021, 21(5): 459. doi:10.3892/etm.2021.9890 |
| [29] |
Fang Z, He D, Yu B, et al. High-throughput study of the effects of celastrol on activated fibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis[J]. Genes (Basel), 2017, 8(9): 221. |
| [30] |
Li G, Liu D, Zhang Y, et al. Anti-invasive effects of celastrol in hypoxia-induced fibroblast-like synoviocyte through suppressing of HIF-1α/CXCR4 signaling pathway[J]. Int Immunopharmacol, 2013, 17(4): 1028-36. doi:10.1016/j.intimp.2013.10.006 |
| [31] |
Zhang M, Gao M, Chen J, et al. CP-25 exerts anti-angiogenic effects on a rat model of adjuvant-induced arthritis by promoting GRK2-induced downregulation of CXCR4-ERK1/2 signaling in endothelial cells[J]. Mol Med Rep, 2019, 20(6): 4831-42. |