2. 湖南省中药饮片标准化及功能工程技术研究中心，湖南 长沙 410208;
3. 湖南师范大学附属长沙市妇幼保健院，湖南 长沙 410007;
4. 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所，北京 100050
2. Hunan Engineering Technology Center of Standardization and Function of Chinese Herbal Decoction Pieces, Changsha 410208, China;
3. Changsha Hospital for Maternal and Child Health Care Affiliated to Hunan Normal Uiversity, Changsha 410007, China;
4. Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China
三七[Panax notoginseng (Burk.) F.H.Chen]，属于五加科人参属多年生直立草本植物，其干燥根及根茎原产于我国云南省文山市，文山被视为其道地产区，因而常称为“田七”或“文三七”。据清代赵学敏所述，《本草纲目拾遗》中指出：“人参补气第一，三七活血第一，味同而功亦等，故称人参三七，为中药中之最珍贵者。”三七具有化瘀止血、活血止痛的特性，主要用于治疗吐血、咳血、外伤出血等症状。尽管三七氨酸被公认为其有效止血成分，但其含量极低。三七皂苷R1(notoginsenoside R1)为三七中皂苷类成分，目前，从三七中已分离出70多种皂苷类成分，总皂苷含量可达8%~12%，其中包括人参皂苷Rh4、人参皂苷Rh1、人参皂苷Re、三七皂苷R1、人参皂苷Rd、人参皂苷Rh1、三七皂苷S、三七皂苷T等。三七皂苷类成分具有多种药理作用，包括抗炎活性、氧化应激减少、抗细胞凋亡、抑制氨基酸兴奋性毒性、减少细胞内钙超载、保护线粒体、修复血脑屏障、促进细胞再生等[1]。三七总皂苷(total saponins of Panax notoginseng，PNS)是三七的主要有效成分，其中三七皂苷R1作为一种植物雌激素，可以通过雌激素受体调控蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)/核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf2)或肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α通路[2]。据报道，三七皂苷R1具有心血管保护、神经保护、抗糖尿病、肝保护、胃肠保护、肺保护、骨代谢调节、肾保护以及抗癌等作用[3]。三七皂苷R1对多个系统、器官和组织具有良好的调节和保护作用，可预防和治疗多种疾病，因此在临床应用方面具有广阔的前景。目前，三七皂苷R1的神经保护作用受到广泛关注，并已取得良好疗效，且无明显毒副作用。本文旨在介绍三七皂苷R1作用机制以及在神经保护方面的研究进展，为挖掘三七皂苷R1在治疗神经性疾病方面提供新的研究方向和思路。
1 药代动力学研究三七皂苷R1是PNS中的一种特征化合物，属于原人参三醇(protopanaxatriol，PPT)型化合物，其分子式为C47H80O18，相对分子质量为933.13。在常温下，其呈现为白色粉末状，可溶于甲醇、乙醇、吡啶等有机试剂，但不溶于水。三七皂苷R1在三七中是唯一的PPT型化合物，而在药代动力学方面，PPT型化合物的皂苷吸收量相对较低，可经人体肠道细菌作用而转化为非极性的、具有药理活性的代谢产物。这些代谢产物可以更有效地被肠道黏膜吸收。例如，三七皂苷R1主要被代谢成为20(S)-原人参三醇形式，其清除率较为缓慢[4]。
2 药理作用与机制 2.1 三七皂苷R1的抗炎作用机制炎症是一种血管组织损伤反应，由物理因素、化学试剂、坏死组织或免疫反应、微生物感染等引起细胞不可逆损伤而激发。炎症反应引发大量抗原与淋巴细胞的集中，淋巴细胞增殖以及白细胞介素(interleukin，IL)-2、4和干扰素(interferon，IFN)-γ等细胞外分子的分泌以及各种趋化因子导致中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的二次募集和活化。在这些过程中，激活核因子-κB (nuclear factor kappa-B，NF-κB)是炎症反应发生发展的核心机制，免疫细胞释放的活性氧(reactive oxygen species，ROS)、溶菌酶、前列腺素、白三烯以及包括IL-1、IL-12和TNF-α在内的促炎标志物放大了炎症反应，可能对周围组织造成潜在伤害[5]。三七皂苷R1在炎症调节中扮演着重要角色，具有调节抗炎活性机制的功能。
Zhang等[6]研究表明，通过使用右旋糖酐硫酸钠诱导结肠炎模型，三七皂苷R1给药后能够抑制NF-κB的激活，降低NF-κB靶基因的表达。此外，研究还发现三七皂苷R1降低了磷酸化的IkB激酶(inhibitor of kappa B kinase，IKK)-α/β、磷酸化的IkB-α、磷酸化的p65(RelA)蛋白的水平，并减少了促炎基因的表达。同时，三七皂苷R1降低了髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的活性以及TNF-α和IL-6的积累。进一步的研究表明，三七皂苷R1通过孕烷X受体依赖的方式降低NF-κB的活性，从而发挥其抗炎作用。另外，Su等[7]的研究显示，三七皂苷R1处理能有效降低氧化低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)诱导的内皮细胞产生的炎症因子TNF-α和IL-1β的活性。此外，三七皂苷R1还能提高过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)蛋白的表达和转录水平，并降低了LDL诱导的PPARγ表达抑制。该研究还表明，三七皂苷R1对氧化LDL引发的TNF-α和IL-1β的抑制效果，有可能被PPARγ拮抗剂GW9662所逆转。最后，Li等[8]研究表明，三七皂苷R1处理能够有效保护大鼠心肌细胞和原代心肌细胞免受过氧化应激损伤。此外，他们成功制备了MSN-NGR1-CD11b抗体纳米颗粒，该纳米颗粒在心肌梗死模型小鼠中注射后能显著增加IL-10的分泌，降低梗死部位TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，从而平衡炎症反应，促进血管生成，改善心功能。这些研究数据揭示了三七皂苷R1通过激活PPARγ来抑制氧化LDL引发的炎症细胞因子生成，进而抑制LDL引发的NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)的活化，从而减轻炎症反应。
2.2 三七皂苷R1抗凋亡作用机制线粒体途径是细胞凋亡的重要途径之一，当凋亡信号作用于线粒体时，细胞中的线粒体膜电位会发生显著变化。B细胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)基因作为一种原癌基因，具有抑制凋亡的功能，它与促凋亡分子Bax(Bcl-2-associated X)共同调节细胞凋亡过程。此外，在细胞凋亡过程中，活性胱天蛋白酶(caspase)的增加会激活特定的核酸酶，即caspase激活的DNA酶，导致染色质凝聚和DNA裂解，最终产生大量的寡核体片段。
Ma等[9]研究表明，三七皂苷R1显著提高了淀粉样蛋白-β(beta amyloid，Aβ)诱导的大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤(PC12)细胞和原代神经元(Aβ25-35和Aβ1-42)神经毒性的细胞活力。三七皂苷R1能够减轻细胞凋亡，但对细胞坏死无影响。Aβ25-35诱导的细胞凋亡与促凋亡分子Bax的上调以及抗凋亡分子Bcl-2的下调有关。三七皂苷R1预处理可以降低caspase-3水平，减少Bax/Bcl-2比值，从而抑制细胞凋亡。然而，该实验仅限于体外模型，因此需要进一步的体内研究来证实三七皂苷R1对Aβ25-35诱导的神经毒性具有神经保护作用。此外，Zou等[10]的研究利用双侧颈总动脉闭塞法建立大鼠脑缺血/再灌注损伤(middle cerebral artery occlusion/re-perfusion，MCAO/R)模型，研究发现三七皂苷R1治疗后能显著减少脑梗死面积，激活海马脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)基因和Bcl-2的表达，并抑制Bax的表达，从而减少海马神经元的凋亡。这表明三七皂苷R1对大鼠脑缺血/再灌注损伤模型具有保护作用。
2.3 三七皂苷R1减少氧化应激作用机制氧化应激(oxidative stress，OS)是指当机体需要清除体内老化细胞或遭受各种有害刺激时，体内产生过多的高活性分子，如ROS和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)。这些高活性分子的产生超出了氧化物的清除能力，导致氧化系统和抗氧化系统失衡，从而引起组织损伤。有研究表明，ROS的产生和氧化损伤参与了神经退行性疾病的发病机制。异常的线粒体功能、氧化还原过渡金属和氧化应激反应元件之间的相互作用促进了病变神经元中ROS的产生[11]。
膜电位降低是细胞损伤的早期敏感指标。Ma等[9]观察到Aβ25-35处理的细胞膜电位下降，表明存在线粒体损伤，这些细胞也会积累ROS。三七皂苷R1预处理可以显著阻止Aβ25-35处理引起的膜电位下降和ROS积累，提示三七皂苷R1可能预防线粒体损伤，从而抑制细胞凋亡。Meng等[12]的研究显示，在神经生长因子(nerve growth factor，NGF)诱导PC12细胞分化的条件下，三七皂苷R1通过抑制H2O2诱导的ROS生成、脂质过氧化、蛋白质氧化、DNA断裂和线粒体膜去极化，表现出神经保护作用，其潜在机制可能与雌激素受体依赖方式下AKT和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)1/2信号通路之间的交叉作用有关，此外，与Nrf2/抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE)信号通路和Ⅱ期抗氧化酶表达上调有关。在脑缺血-再灌注病理过程中，还原型辅酶Ⅱ(triphosphopyridine nucleotide，NADPH)氧化酶和线粒体是ROS形成的主要来源。Meng等[13]通过中大脑动脉阻断诱导MCAO/R模型，研究发现三七皂苷R1处理后抑制了NADPH氧化酶和线粒体来源的超氧化物(mitochondrial superoxide，mSOX)的产生，同时抑制了丙二醛(malondialdehyde，MDA)和8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2deoxyguanosine，8-OHDG)的生成，从而预防了OS的发生。
2.4 三七皂苷R1线粒体保护作用机制线粒体作为一种动态细胞器，可以通过裂变、融合和自噬来调节其稳态，这种动态重塑对线粒体DNA的稳定性以及ROS引起的细胞压力起着重要作用[14]。线粒体不仅是细胞死亡的重要调节因子，也是细胞存活的关键。在神经变性中，线粒体功能异常是核心特征之一。神经退行性疾病的最危险因素是线粒体DNA的突变和OS所导致衰老[15]。
Liu等[16]构建了小鼠神经母细胞瘤(Neuro2a，N2a)细胞OGD模型，研究发现三七皂苷R1处理后改善了细胞线粒体形态，增加了线粒体数量、线粒体膜电位和线粒体DNA拷贝数。此外，ATP酶H+/K+转运非胃α2亚基(ATPase H+/K+ transporting non-gastric alpha2 subunit，Atp12a)和ATP酶H+转运V1亚基G3(ATPase H+ transporting V1 subunit G3，Atp6v1g3)基因表达明显上调，促进了脑葡萄糖和乳酸的运输，提高了腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)水平，从而改善了神经元的线粒体功能。Zhou等[17]研究发现，三七皂苷R1预处理后可以上调高糖诱导的鼠视网膜muller细胞和db/db小鼠视网膜中的蛋白激酶(PTEN induced putative kinase 1，PINK1)和Parkin蛋白水平，增加了轻链3-Ⅱ/轻链3-Ⅰ(light chain3-Ⅱ/ light chain3-Ⅰ，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ)比值，同时下调了p62/SQSTM1水平。研究显示，三七皂苷R1可以通过PINK1依赖性的线粒体自噬增强来阻止糖尿病视网膜病变的发展。张雅琳等[14]研究表明，三七皂苷R1可以减轻过敏性鼻炎小鼠的过敏症状，上调了IL-13刺激后的线粒体膜电位，降低了ROS和mtROS的生成。此外，三七皂苷R1处理还降低了caspase-3切割(cleaved)活化后的cleaved caspase-3和Bax的表达，提高了Bcl-2的表达。研究显示，三七皂苷R1通过AMPK依赖的方式下调动力蛋白相关蛋白1(dynamin-relatedprotein 1，DRP1)磷酸化和DRP1在线粒体膜上的易位，减少了硫氧还蛋白互作蛋白(thioredoxin interacting protein，TXNIP)/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3)的表达。这些结果表明，三七皂苷R1通过抑制AMPK/DRP1信号轴以及TXNIP/NLRP3信号轴来保护线粒体的完整性，从而缓解了过敏性鼻炎。
3 神经保护作用 3.1 治疗脑卒中脑卒中是一种突然发生的局灶性神经功能缺损，其起因通常是脑血管(通常是动脉)的闭塞，或颅内动脉的自发破裂，导致脑实质或蛛网膜下腔出血。脑卒中包括缺血性和出血性卒中，其中缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，约占脑卒中总数的80%~85%。缺血性脑卒中是由于脑血流突然中断引起的一种严重疾病，具有高死亡率、高发病率以及对社会经济造成沉重负担。主要血管如颈内动脉或大脑中动脉的闭塞会导致葡萄糖和氧气供应中断，若未及时恢复血流，将迅速导致大脑中动脉区域的缺血性损伤和梗死[18]。
Liu等[16]在雄性永久性大脑中动脉闭塞大鼠模型中进行了研究，结果表明，三七皂苷R1处理后能减少大鼠脑梗死体积和神经功能缺损，增加ATP水平，并上调脑缺血周围组织中致葡萄糖转运蛋白1/3(glucose transporter，GLUT1/3)、单羧酸转运蛋白1(monocarboxylate transporter 1，MCT1)和柠檬酸合成酶(citrate synthase，CS)的表达。该研究表明，三七皂苷R1治疗可以促进葡萄糖运输和能量产生，同时改善了神经元线粒体功能障碍，提示其具有缓解神经元能量衰竭的治疗潜力。其作用机制可能涉及上调Atp12a和Atp6v1g3的表达，从而导致GLUT1/3、MCT1和CS的升高。在另一项研究中，Wang等[19]利用新生大鼠缺氧缺血性脑病模型，发现三七皂苷R1可能具有潜在的神经保护作用。该研究表明，三七皂苷R1治疗前的雌激素受体阻断可以上调内质网应激和细胞凋亡相关蛋白的表达，证实了三七皂苷R1通过激活雌激素受体(ERα和ERβ)来缓解内质网应激，从而保护大脑免受内质网应激的损害。此外，研究还发现三七皂苷R1通过磷脂酰肌醇激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶点-Jun氨基末端激酶(phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B-mammalian target of rapamycin-C-Jun N-terminal kinase，PI3K-Akt-mTOR/JNK)信号通路抑制神经元凋亡，促进细胞存活，从而发挥神经保护作用。Zhu等[20]研究结果显示，三七皂苷R1可改善大鼠MCAO/R模型中的神经元损伤，并抑制胶质细胞的激活，从而减少梗死面积并改善神经功能缺陷。该研究还通过基质辅助激光解吸/电离质谱成像技术明确了三七皂苷R1调节MCAO/R大鼠纹状体和海马中的ATP代谢、三羧酸循环、苹果酸-天冬氨酸穿梭、抗氧化活性以及铁和磷脂的稳态。研究认为三七皂苷R1可能通过调节脑内小分子代谢来保护脑免受缺血/再灌注损伤的影响。此外，Meng等[13]研究发现三七皂苷R1可以通过抑制NADPH氧化酶活性和线粒体功能障碍来减少mSOX的生成，并在MCAO/R和氧糖剥夺/再灌注(oxygen-glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R)诱导的大鼠中具有抗氧化应激和抗细胞凋亡的神经保护作用。其神经保护机制涉及到雌激素受体依赖性的Akt/Nrf2/血红素氧合酶1(heme oxygenase-1，HO-1)信号通路的激活。
3.2 治疗阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)AD是导致老年人痴呆的最常见原因之一。随着世界人口老龄化程度的加剧，AD正在成为一种流行病，给人类、社会以及经济都带来了巨大负担。因此，寻找安全有效的治疗方法成为目前医学界的重点。临床前研究不断提供关于AD复杂谜团的新信息，揭示药理学产生相互作用的模式。需要强调的是，治疗AD并非是针对单一潜在的药物靶点[21]。目前，对于AD的治疗，探索具有潜力的药物成为一项紧迫任务。作为中国传统中药三七的重要有效成分，三七皂苷R1具有巨大的潜力，可能成为有效治疗AD的候选药物。
Aβ的积累是AD的一个共同特征[22]。在Ma等[9]的研究中，三七皂苷R1被应用于AD细胞模型。他们使用Aβ25-35培养PC12神经元细胞，这是一个已知的模型，其中Aβ对神经元产生神经毒性作用，并导致细胞坏死和凋亡。然而，三七皂苷R1的处理显著改善了这一模型中的效应。它提高了细胞活力，减少了氧化性损伤，同时减少了细胞凋亡。此外，三七皂苷R1有助于恢复线粒体膜电位，同时抑制了应激激活的MAPK信号通路，从而明显减轻了Aβ的不良影响。另一项研究由Hu等[23]进行，他们选择了两个月大的具有AD遗传背景转基因小鼠。他们发现三七皂苷R1可能是一种有益的化合物，可以改善这些转基因AD小鼠的空间学习和记忆能力。此外，三七皂苷R1引起的神经元兴奋性减弱可能与电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels，Nav)b2切割减少有关，这在一定程度上纠正了Nav1.1a异常分布在皮质和海马中的情况。在体外实验中，通过处理培养的细胞，构建了AD诱导的神经元损伤模型。三七皂苷R1的处理有助于神经元的恢复，改善了学习和记忆能力，并有助于纠正大脑的高兴奋性。这一研究结果表明，三七皂苷R1可以明显调节神经元的兴奋性，促进AD小鼠的神经元修复、认知改善，改善了异常神经元的兴奋性和记忆缺陷。这一效应与Nav蛋白的调节有关。在Yan等[24]的研究中，他们经过三七皂苷R1处理后的AD小鼠模型显示出增加的海马CA1锥体神经元膜兴奋性，这恢复了Aβ1-42低聚物诱导的长时程增强作用的减少, 而海马突触传递的长时程增强作用是学习和记忆的一个主要细胞机制，也是研究脊椎动物学习和记忆的突触基础的主要模型，这一改善反映在AD小鼠学习和记忆缺陷的改善上，表明三七皂苷R1参与神经元兴奋性的调节，可以预防突触功能障碍并改善与海马学习和记忆相关的表现。
3.3 治疗抑郁症抑郁症是一种广泛存在的精神障碍，其主要表现为情绪低落、兴趣减退、动机低下，甚至可能出现自杀倾向。严重抑郁症会显著降低患者的生活质量。抑郁症的发生可能涉及参与压力和情绪控制的大脑区域神经元活动的改变和特定脑区神经元损伤[25]。然而，传统抗抑郁药存在一些局限性，如起效时间长、复发率高以及严重的副作用(如认知功能障碍、性功能障碍和睡眠障碍)。此外，抑郁症的发病机制尚不完全清楚。抑郁症不仅给患者带来巨大的生活困扰，还会对患者的经济状况造成压力。因此，寻找有效且安全的治疗药物显得尤为重要。
Zhan等[26]研究表明，针对慢性不可预测轻度应激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)诱导的大鼠抑郁行为，三七皂苷R1处理后可以明显逆转CUMS对海马PI3K和Akt的下调作用，并使p65、NF-κB的磷酸化水平上调。该研究揭示了三七皂苷R1通过介导PI3K/Akt/NF-κB通路来减轻抑郁行为症状，对神经系统具有保护作用，降低炎症反应并抑制细胞凋亡。这为进一步研究抑郁症治疗靶点提供了一定的实验基础。
3.4 治疗神经毒性神经毒性是一些药物对机体的神经传导产生影响。神经递质的作用是反射弧中所需要的关键物质，很多神经递质的受体位于突触后膜。神经毒性一般就是一种化学结构类似神经递质的药物，其能够竞争性的占领受体，导致神经递质很难或很少与受体相结合，最终导致神经传导的减弱或中断，从而影响机体神经传导功能。
Gu等[27]研究表明，三七皂苷R1处理后能够保护小鼠皮质神经元细胞免受谷氨酸暴露导致的神经毒性。这一保护作用表现为三七皂苷R1能够阻断Bcl-2的下调和Bax的上调，抑制细胞内游离Ca2+的增加、减少细胞内ROS的过度产生以及防止线粒体膜电位的去极化。这些效应有助于抑制细胞凋亡，从而保护神经元免受毒性作用。Zhang等[28]的研究则关注了七氟醚引发的神经毒性，研究发现，三七皂苷R1处理后上调了抗凋亡蛋白(Bcl-2和Bcl-xL)的表达，降低了其他与细胞凋亡相关的蛋白(cellular inhibitor of apoptosis protein，c-IAP)-1、c-IAP-2、X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein，xIAP)和存活蛋白(surviving)的水平。这一效应表明三七皂苷R1通过调节细胞凋亡相关蛋白的表达，尤其是通过上调Nrf2/HO-1通路和sestrin2/AMPK信号通路，有效降低了细胞凋亡和OS水平。此外，Wang等[29-30]的研究着重探讨了三七皂苷R1对丙烯酰胺(acrylamide，ACR)诱导的神经毒性的影响。这些研究发现三七皂苷R1可以通过上调硫氧还蛋白-1(thioredoxin，Trx-1)来抵制ACR诱导的神经毒性。三七皂苷R1的处理还有助于减少细胞内ROS的积累，并通过影响Trx-1和相关蛋白的水平来保护神经元免受ACR引发的细胞凋亡和线粒体介导的损伤。这些研究结果强调了三七皂苷R1对神经元在面对不同类型的神经毒性时的神经保护作用，其机制涉及多种细胞信号通路和蛋白的调节。这些发现对于寻找治疗神经系统疾病的新方法具有潜在的重要性。
4 总结与展望综合以上研究结果可以发现，三七皂苷R1展现出在多种神经系统疾病中的显著疗效和神经保护作用，它对脑缺血、AD、抑郁症、神经毒性等多种疾病具有治疗潜力，为临床治疗提供了新的前景。中药作为中华医学的珍贵遗产，在多种疾病的治疗中发挥着重要作用。作为三七中的活性成分之一，PNS已经在市场上以多种剂型的产品形式得到了批准生产并投入临床使用，口服和静脉滴注是其主要的给药途径，三七皂苷R1为PNS的特征性单体成分，在现代多项研究中具有确切的疗效，投入临床使用前景可观，然而，三七皂苷R1的药理作用以及在诸多疾病中的机制仍需要进一步的深入研究和探索，同时，三七皂苷R1为PPT型化合物其吸收量相对较低[4]，如何解决其生物利用度低的问题，将有助于揭示三七皂苷R1作为中药单体成分的更多潜在优势，并且能够更好地利用我国传统中医药的智慧和优势，在细胞和分子生物学水平上进行更深入的研究将为我们提供对三七皂苷R1药理作用以及作用机制更全面的理解和认识。因此，进一步深入研究三七皂苷R1的药理作用和机制，以及其在不同神经系统疾病中的应用，将有助于揭示中药三七在神经医学领域的潜力，并且可能为临床治疗提供更为有效的治疗方案。
| [1] |
曾江, 崔秀明, 周家明, 等. 三七根茎的化学成分研究[J]. 中药材, 2007(11): 1388-91. Zeng J, Cui X M, Zhou J M, et al. Studies on chemical constituents from rhizomes of panax notoginseng[J]. Chin Med Mat, 2007(11): 1388-91. doi:10.3321/j.issn:1001-4454.2007.11.014 |
| [2] |
Zhong L, Zhou X L, Liu Y S, et al. Estrogen receptor α mediates the effects of notoginsenoside R1 on endotoxin-induced inflammatory and apoptotic responses in H9c2 cardiomyocytes[J]. Mol Med Rep, 2015, 12: 119-26. doi:10.3892/mmr.2015.3394 |
| [3] |
谭亮, 汤秋凯, 王守章, 等. 三七皂苷R1药理作用的研究进展[J]. 中国药理学通报, 2018, 34(5): 604-7. Tan L, Tang Q K, Wang S Z, et al. Research progress on pharmacological action of notoginsenoside R1[J]. Chin Pharmacol Bull, 2018, 34(5): 604-7. doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2018.05.004 |
| [4] |
Wu H C, Liu H M, Bai J, et al. Simultaneous determination of notoginsenoside R1, ginsenoside Rg1, ginsenoside Re and 20(S) protopanaxatriol in beagle dog plasma by ultra high performance liquid mass spectrometry after oral administration of a Panax notoginseng saponin preparation[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2015, 974: 42-7. doi:10.1016/j.jchromb.2014.10.025 |
| [5] |
Xu Y, Tan H Y, Li S, et al. Panax notoginseng for Inflammation-related chronic diseases: a review on the modulations of multiple pathways[J]. Am J Chin Med, 2018, 46: 971-96. doi:10.1142/S0192415X18500519 |
| [6] |
Zhang J J, Ding L L, Wang B C. Notoginsenoside R1 attenuates experimental inflammatory bowel disease via pregnane X receptor activation[J]. J Pharmacol, 2014, 352: 315-24. |
| [7] |
Su P, Du S J, Li H, et al. Notoginsenoside R1 inhibits oxidized low-density lipoprotein induced inflammatory cytokines production in human endothelial EA.hy926 cells[J]. Eur J Pharmacol, 2016, 770: 9-15. doi:10.1016/j.ejphar.2015.11.040 |
| [8] |
Li H, Zhu J, Xu Y W, et al. Notoginsenoside R1-loaded mesoporous silica nanoparticles targeting the site of injury through inflammatory cells improves heart repair after myocardial infarction[J]. Redox Biol, 2022, 54: 102384. doi:10.1016/j.redox.2022.102384 |
| [9] |
Ma B, Meng X B, Wang J, et al. Notoginsenoside R1 attenuates amyloid-β-induced damage in neurons by inhibiting reactive oxygen species and modulating MAPK activation[J]. Int Immunopharmacol, 2014, 22: 151-9. doi:10.1016/j.intimp.2014.06.018 |
| [10] |
Zou S, Zhang M X, Feng L M, et al. Protective effects of notoginsenoside R1 on cerebral ischemia-reperfusion injury in rats[J]. Exp Ther Med, 2017, 14(6): 6012-6. |
| [11] |
Shinall H, Song E S, Hersh L B. Susceptibility of amyloid β peptide degrading enzymes to oxidative damage: a potential Alzheimer′s disease spiral[J]. Biochem, 2005, 44: 15345-50. doi:10.1021/bi050650l |
| [12] |
Meng X B, Sun G B, Ye J X, et al. Notoginsenoside R1-mediated neuroprotection involves estrogen receptor-dependent crosstalk between Akt and ERK1/2 pathways: a novel mechanism of Nrf2/ARE signaling activation[J]. Free Radic Res, 2014, 48: 445-60. doi:10.3109/10715762.2014.885117 |
| [13] |
Meng X, Wang M, Wang X, et al. Suppression of NADPH oxidase- and mitochondrion-derived superoxide by notoginsenoside R1 protects against cerebral ischemia-reperfusion injury through estrogen receptor-dependent activation of Akt/Nrf2 pathways[J]. Free Radic Res, 2014, 48: 823-38. doi:10.3109/10715762.2014.911853 |
| [14] |
张雅琳, 王重阳, 刘思奇, 等. 三七皂苷通过AMPK/DRP1介导的线粒体裂变减轻过敏性鼻炎[J]. 中国药理学通报, 2023, 39(3): 512-9. Zhang Y L, Wang C Y, Liu S Q, et al. Panax notoginseng saponin R1 attenuates allerqic rhinitis through AMPK/DRP1 mediated mitochondrial fission[J]. Chin Pharmacol Bull, 2023, 39(3): 512-9. doi:10.12360/CPB202203094 |
| [15] |
Lin M T, Beal M F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases[J]. Nature, 2006, 443: 787-95. doi:10.1038/nature05292 |
| [16] |
Liu B W, Zhao T T, Li Y Y, et al. Notoginsenoside R1 ameliorates mitochondrial dysfunction to circumvent neuronal energy failure in acute phase of focal cerebral ischemia[J]. Phytother Res, 2022, 36: 2223-35. doi:10.1002/ptr.7450 |
| [17] |
Zhou P, Xie W J, Meng X B, et al. Notoginsenoside R1 ameliorates diabetic retinopathy through PINK1-dependent activation of mitophagy[J]. Cells, 2019, 8: 213. doi:10.3390/cells8030213 |
| [18] |
Franke M, Bieber M, Kraft P, et al. The NLRP3 inflammasome drives inflammation in ischemia/reperfusion injury after transient middle cerebral artery occlusion in mice[J]. Brain Behav Immun, 2021, 92: 221-31. doi:10.1016/j.bbi.2020.12.009 |
| [19] |
Wang Y, Tu L, Li Y, et al. Notoginsenoside R1 protects against neonatal cerebral hypoxic-ischemic injury through estrogen receptor-dependent activation of endoplasmic reticulum stress pathways[J]. J Pharmacol, 2016, 357: 591-605. |
| [20] |
Zhu T, Wang L, Tian F, et al. Anti-ischemia/reperfusion injury effects of notoginsenoside R1 on small molecule metabolism in rat brain after ischemic stroke as visualized by MALDI-MS imaging[J]. Biomed Pharmacother, 2020, 129: 110470. doi:10.1016/j.biopha.2020.110470 |
| [21] |
Mangialasche F, Solomon A, Winblad B, et al. Alzheimer′s disease: clinical trials and drug development[J]. Lancet Neurol, 2010, 9: 702-16. doi:10.1016/S1474-4422(10)70119-8 |
| [22] |
Mattson M P. Pathways towards and away from Alzheimer′s disease[J]. Nature, 2004, 430: 631-9. doi:10.1038/nature02621 |
| [23] |
Hu T, Li S, Liang W Q, et al. Notoginsenoside R1-induced neuronal repair in models of Alzheimer disease is associated with an alteration in neuronal hyperexcitability, which is regulated by Nav[J]. Front Cell Neurosci, 2020, 14: 280. |
| [24] |
Yan S J, Li Z, Li H, et al. Notoginsenoside R1 increases neuronal excitability and ameliorates synaptic and memory dysfunction following amyloid elevation[J]. Sci Rep, 2014, 4: 6352. doi:10.1038/srep06352 |
| [25] |
Alexopoulos G S. Depression in the elderly[J]. Lancet, 2005, 365: 1961-70. doi:10.1016/S0140-6736(05)66665-2 |
| [26] |
Zhan Q Q, Wu Y F, Liu L. Effects of notoginsenoside R1 on attenuating depressive behavior induced by chronic stress in rats through induction of PI3K/AKT/NF-κB pathway[J]. Drug Dev Res, 2021, 83: 97-104. |
| [27] |
Gu B, Nakamichi N, Zhang W S, et al. Possible protection by notoginsenoside R1 against glutamate neurotoxicity mediated by N-methyl-D-aspartate receptors composed of an NR1/NR2B subunit assembly[J]. J Neurosci Res, 2009, 87: 2145-56. doi:10.1002/jnr.22021 |
| [28] |
Zhang Y B, Zhao Y, Ran Y W, et al. Notoginsenoside R1 attenuates sevoflurane-induced neurotoxicity[J]. Transl Neurosci, 2020, 11: 215-26. doi:10.1515/tnsci-2020-0118 |
| [29] |
Wang W J, Huang L, Thomas E R, et al. Notoginsenoside R1 protects against the acrylamide-induced neurotoxicity via upregulating Trx-1-mediated ITGAV expression: involvement of autophagy[J]. Front Pharmacol, 2020, 11: 559046. doi:10.3389/fphar.2020.559046 |
| [30] |
Wang W, Huang L, Hu Y, et al. Neuroprotective effects of notoginsenoside R1 by upregulating Trx-1 on acrylamide-induced neurotoxicity in PC12[J]. Hum Exp Toxicol, 2020, 39: 797-807. doi:10.1177/0960327120901586 |