2. 湖南省中药饮片标准化及功能工程技术研究中心，湖南 长沙 410208;
3. 中国医学科学院北京协和医院药物研究所，北京 100050
2. Hunan Engineering Technology Center of Standardization and Function of Chinese Herbal Decoction Pieces, Changsha 410208, China;
3. Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China
缝隙连接(gap junction，GJ)也称间隙连接，是一种完整的膜蛋白，是除血细胞和骨骼肌细胞间以外广泛存在于其他组织细胞间的一种细胞连接形式，其可连接相邻细胞的细胞质，使离子和低分子量代谢物在相邻细胞间直接进行胞质交换，是细胞间进行直接通讯的管道。GJ主要由相邻细胞上的两个相对应的半通道组成，半通道是由缝隙连接蛋白(connexins，Cxs)构成的六聚体结构。Cxs是由多基因编码的一大类膜蛋白，在不同的神经细胞中连接蛋白的表达各不相同。神经环路是典型的三突触结构，是由神经元的轴突、树突末端和神经胶质细胞共同构成的神经纤维网络，神经元之间通过这样的突触建立联系，从而构成了极端复杂的信息传递和加工的神经环路来实现脑功能。各种神经精神类疾病的发生都伴随着神经系统的功能异常以及神经元与神经细胞的的损伤。GJ广泛存在于神经元或神经胶质细胞之间，介导细胞间的信息交流，而神经元及神经胶质细胞又是构成神经环路的基本结构，故本文将通过讨论总结有关于神经元、神经胶质细胞与GJ关系的研究内容，进一步探讨GJ与神经环路的关系，以期为挖掘神经精神疾患的发病机制以及治疗策略的研发提供研究思路。
1 GJGJ具有细胞间通信通道的普遍功能，是细胞直接相互作用的基础。GJ能够协调离子、氨基酸、葡萄糖、核苷酸、代谢物和第二信使(如Ca2+、cAMP、cGMP、IP3)的细胞间转移，介导细胞间的信息传递。GJ通过允许各种离子携带的电荷转移，从而提供细胞间的电偶合，丰富且通道阻抗小的GJ构成了细胞间电偶联的基础，这种能够传输电信号的GJ也被称为电突触[1]。GJ是构成神经元之间电突触传递的基础，一个细胞质膜中的连接子与紧邻质膜的连接子对接，在六个连接蛋白的中间形成一个缝隙或通道，允许离子、小分子代谢物等在细胞间通过。现今，哺乳动物中已发现的Cxs有20余种，在不同的神经元细胞以及胶质细胞上会有不同程度的表达，对于胞间不同信号传递起着关键作用。由这些Cxs介导的GJ通道连接各类神经元及神经胶质细胞，形成的复杂神经网络，对于众多神经环路的建立都发挥着不同的作用。
近年来，对GJ和Cxs在相关干预以及相关药物治疗靶点方面的研究逐渐增多，许多研究神经精神类疾病的发病机制及相关药物作用靶点都受到Cxs表达情况以及GJ通道的调节。例如，连接蛋白43(Cx43)在保护神经元方面起重要作用，为帕金森发病机制的潜在靶点，韩雪洁等[2]研究发现，Cx43在帕金森病模型大鼠纹状体星形胶质细胞中的表达上调，黄芩苷对Cx43的表达有下调作用，具有抑制帕金森病的炎症反应及氧化应激的作用，而且一定剂量的黄芩苷与美多芭作用相似。Hardy等[3]研究证实，星形胶质细胞Cx30上调降低了神经元固有的兴奋性，进而损害了海马突触的可塑性以及识别记忆能力。此外，越来越多的研究表明，Cx43在抑郁症的发病机制中起着至关重要的作用，在抑郁症模型中，前额叶皮质和海马均出现Cx43蛋白水平降低和功能障碍，包括GJ通道功能障碍和半通道的激活，Cx43功能障碍通过影响胶质传递对抑郁症产生影响[4]。此前，亦有研究[5]采用皮质酮建立缝隙连接功能损伤模型，从而构建抑郁症模型，并且发现人参皂苷Rg1可以通过星形胶质细胞缝隙连接发挥抗抑郁作用，改善缝隙连接的损伤情况。综上，GJ与Cxs作为神经精神类疾病的研究热点，我们可以联系神经元及胶质细胞与GJ Cxs的关系，去了解GJ Cxs对该类疾病的神经环路病理机制的影响。
2 神经元与GJ 2.1 神经元GJ神经元即神经细胞，是神经系统的基本结构和功能单元，主要起信号传导和接受的功能，每一种神经细胞都有其复杂的特定形态结构，一般包括树突和轴突，轴突通过突触收集信息以电信号或化学信号将神经冲动传递给下游神经元或非神经细胞。突触是神经元细胞之间，或神经元与非神经细胞(肌细胞、腺细胞等)之间的一种特化的连接，是神经元之间发生联系和进行生理活动的关键性结构。突触可分两类，即化学性突触和电突触，化学突触传递与电突触传递对于许多神经元环路的发育和功能都起着关键作用。化学突触传递大多是单向的，其信号传递涉及突触前信号分子或递质物质的释放，由于递质释放是存在概率性的，且突触前动作电位形成取决于钙离子是否流入，导致大多化学传递是间歇性的；相反，电突触传递为双向且连续的，其传递速度相对较快。电突触在神经元间的信号传递由细胞间通道介导，这些通道聚集成簇，被称为GJ，简单来说存在于神经元之间的这些GJ可以被称为电突触[1]。
电突触是处于神经元之间有别于化学突触的一种由GJ介导的连接方式，电突触信号的传递在大脑协调活动中起着重要作用，其在整个哺乳动物神经系统中表达，包括皮层、海马体、丘脑、视网膜、小脑和下橄榄等[6]。在神经系统中，对于成熟的神经元环路的建立以及在神经元的分化、放射迁移和凋亡过程中，电突触都发挥着重要的作用。Su等[7]研究了在出生早期特异性敲除兴奋性神经元间的电突触连接蛋白26(Cx26)的小鼠，发现Cx26的敲降对兴奋性神经元形态学以及神经环路的建立均有影响，并且可一直持续到小鼠成年时期。此外，在突触发生过程中，电突触对于神经环路中化学突触的形成也会有影响，都显示神经元间电突触的出现会先于神经元间化学突触的出现并影响着化学突触的功能建立。同样，有关于电突触基因Cx36敲除试验的研究，Maher等[8]研究嗅球中二尖瓣细胞顶端树突之间的GJ的功能，结果显示Cx36基因敲降可以阻止二尖瓣细胞之间化学传递的发展，也证明了电突触在化学突触的发育过程中发挥着重要的作用。在一些无脊椎动物系统中，化学传递和由GJ介导的电传递之间的相互作用也会发生。总之，许多神经元环路的发育和功能都涉及化学和电传递之间的相互作用，神经细胞之间信息交流依赖于突触，以上情况均表明神经元间电突触也就是GJ对于神经元相互连接和神经环路建立的重要性。
2.2 神经元Cxs在整个神经系统中，神经元在GJ处与其它神经元偶合，进而允许离子在神经元之间通过，不同的Cxs为GJ通道的形成提供分子基础。在控制神经元连接以及神经系统发育过程中，连接蛋白发挥着多种不同的重要作用，其功能类似于细胞黏附分子，能够介导细胞识别以及选择性神经突粘附。在神经系统中合成的连接蛋白种类繁多，它们与突触的活动和可塑性、动物活动以及神经元存活有关[9]。在大多数细胞，包括神经元中，不只有一种连接蛋白表达，它们生长于神经元之间的轴突到轴突以及树突到树突的接触点上。相关研究表明，人类有21种Cxs被发现，其中有17种被证实在中枢神经系统中有所表达[10]。
Cxs的表达有助于现有神经元网络的连接，Cx36是神经元之间GJ的主要结构蛋白，负责神经元之间电信号的传导[11]。许多有关Cx36的研究表明其有助于电突触的建立，并进一步促进神经元的连接及相关行为神经环路的形成。例如，在将小鼠神经元连接蛋白Cx36异源表达在线虫已确定的细胞研究过程中，发现这些被表达的细胞通常要么缺乏突触连接，要么已知只有抑制性化学突触，在这两种情况下，Rabinowitch等[12]发现了Cx36的异位表达能够使成对细胞之间出现新的电突触，并能够引起动物行为的变化。丘脑是信息处理和向大脑皮层传递信息的关键结构，丘脑网状核(TRN)神经元是通过电突触相互连接的一种抑制性神经元核团，其中的电突触信号传递大多强烈依赖于Cx36。Zolnik等[13]通过研究比较有Cx36和没有Cx36的小鼠丘脑网状神经元，发现当Cx36敲降时，神经元间电偶联概率相较于有Cx36的低至5倍以上，且神经元形态、内在生理和抑制性突触功能均发生改变，这表明依赖于Cx36的电偶合在丘脑回路的发育过程中发挥着重要的作用。总之，存在于神经元间GJ通道上的Cxs表达情况影响着神经元网络间信号的传递，对于神经系统功能的建立与维持发挥着一些关键性作用。
3 神经胶质细胞与GJ 3.1 神经胶质细胞神经胶质细胞，简称胶质细胞，广泛分布于中枢神经系统(central nervous system，CNS)内，是神经组织中除了神经元以外的另一大类细胞，是大脑中数量最多的细胞，在CNS中能够与神经元相互作用，调控CNS的多种生理及病理过程。胶质细胞具有支持、滋养神经元的作用，也有吸收和调节某些活性物质的功能。在CNS中，神经胶质细胞主要包括星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞，这些胶质细胞之间均存在由不同Cxs介导的GJ通道，对于神经元功能维稳及神经环路的建立都有着不同程度的影响。
3.2 星形胶质细胞与GJ星形胶质细胞是大脑中数量最多的神经胶质细胞，是构成血脑屏障的重要细胞类型[14]，具有多种生理功能，其可以促进中枢神经系统发育中兴奋性突触的形成和突触连接的建立，能够控制离子平衡、调节神经递质传递和清除，当形成星形胶质网络，亦能为神经元提供营养和支持，维持大脑稳态[15]。星形胶质细胞通过GJ通道偶合形成庞大的细胞间网络，被称为“星形胶质细胞合胞体”，这一通道主要由两种GJ通道蛋白组成，即Cx30和Cx43[16]。许多有关于GJ-Cx30或GJ-Cx43介导的星形胶质细胞网络功能的研究，都体现着GJ的重要性。例如，对Cx30和Cx43双缺陷的小鼠研究[17]表明，发育中的大脑缺乏星形胶质细胞连接半通道和间隙连接，会导致突触可塑性和网络兴奋性、细胞外钾和谷氨酸平衡以及神经元的营养供应出现缺陷。Hosli等[18]生成并研究了诱导性星形胶质细胞特异性Cx30和Cx43条件性基因敲除(cKO)小鼠，发现了如下现象：(1)破坏成年小鼠的星形胶质细胞偶联导致星形胶质细胞和小胶质细胞的广泛活化，而没有明显的病理迹象；(2)海马CA1神经元的兴奋性降低了，而兴奋性突触传递却增强了；(3)行为学检查显示感觉运动表现缺陷和空间学习和记忆能力的完全缺乏。其研究结果证实了星形胶质细胞Cxs和完整的星形胶质合胞体对于成年小鼠的神经稳态、信息处理和大脑功能至关重要。Cx43蛋白作为星形胶质细胞GJ重要成分之一，其表达异常与大脑缺血/再灌注损伤、创伤性脑损伤、抑郁症、癫痫、神经胶质瘤等神经系统疾病发病密切相关[19]。以上一系列研究，都在不同程度上说明了星形胶质细胞间的GJ-Cxs对于细胞内外信息传递、神经元功能维持以及大脑稳态的重要性。
3.3 小胶质细胞与GJ小胶质细胞是一类常驻于CNS中的免疫细胞，其广泛分布于整个大脑和脊髓中，在CNS的生理过程以及相关疾病中都发挥重要作用。小胶质细胞除免疫监视功能外，亦能够参与CNS中许多发育行为，包括神经发生，细胞程序性死亡，突触消除和神经环路的建立和重塑等[20]。小胶质细胞上存在由Cx36和连接蛋白45(Cx45)介导的GJ通道，对于神经病理学的研究有着重要的意义。有研究[21]发现暴露于慢性不可预知应激模型(chronic unpredictable mild stress，CUMS)小鼠海马神经元与小胶质细胞上的Cx36表达显著上调，并证实抑制Cx36表达可以下调促炎细胞因子、降低兴奋性和细胞内离子超载，进而改善CUMS诱导的小鼠抑郁样行为。
3.4 少突胶质细胞与GJ少突胶质细胞由少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cells，OPC)分化产生，OPC分布于中枢神经系统各处，代表着可分化为少突胶质细胞的迁移和增殖的成体祖细胞，少突胶质细胞在CNS中形成髓鞘包裹轴突，其再生对损伤后的髓鞘修复至关重要[22]。髓鞘的存在使轴突能够跳跃式传导，这解释了神经元中动作电位传导的加速[23]，通过发挥这一主要功能，少突胶质细胞在很大程度上有助于建立神经回路的传导特性，从而导致中枢神经系统的电信号适当整合。除了这一主要生理功能外，少突胶质细胞为神经元提供能量基质，并为中枢神经系统提供维持适当突触传递和可塑性所需的信息。他们之间以及与星形胶质细胞之间通过GJ形成广泛的功能性相互作用。Cx29、Cx32和Cx47 3种缝隙连接蛋白在少突胶质细胞中表达[24]，其中Cx32和Cx47同型缝隙连接通道能够介导少突胶质细胞之间产生偶联，形成功能性合胞体。
4 神经环路与GJ神经环路是大脑中普遍存在的结构，是构成大脑神经系统的基本结构和功能单元，在脑信息传递和处理的过程中发挥着非常重要作用。神经系统是由众多神经元组成的，神经元与神经元通过突触建立联系，不同的神经元本身具有大量的突触，故而能够构成极其复杂的神经环路。早期神经系统发育的一个共同特征是细胞通过GJ的广泛偶合，GJ偶合使成人神经环路中神经元之间的活动同步[25]。在神经系统的神经元和神经胶质细胞中，GJ能介导神经元或胶质细胞的胞间偶合，形成功能合胞体，在神经冲动信息传递及各种反应过程中通过调节细胞外离子浓度，神经元与神经胶质细胞间的电活动等作用维持着细胞内环境的稳定和神经元功能的实现。在中枢神经系统中，GJ广泛存在且可以传递不同神经元细胞间的化学信息和电信息，此外，其在调节神经发育以及维持神经系统特有的功能方面都发挥着重要的作用。
神经环路与GJ的关系联系到神经元和神经胶质细胞与GJ的关系，有关于神经环路的试验研究，大都会基于神经元或神经胶质细胞去探讨其机制。例如，有关于食物成瘾的神经环路调控机制的研究[26]，以外侧下丘脑-腹侧被盖区-伏隔核神经奖赏环路调控机制为例，外侧下丘脑的γ-氨基丁酸(GABA)能神经元能够激活中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)，进而激活多巴胺(dopamine，DA)能神经元，随后投射至伏隔核以调控食物奖赏机制。其中GABA神经元以及多DA神经元的参与，对于此奖赏环路的形成起关键作用。此外，相关研究[27]显示，腹侧被盖区GABA神经元间存在由Cx36介导的GJ通道，Cx36在GABA神经元上表达，成熟的VTA GABA神经元通过由Cx36介导的GJ通道连接构成网状结构形成更大的GABA神经元功能合胞体。Allison等[28]的相关研究显示，阻断Cx36 GJ可增加VTA DA神经元的抑制，GJ在调节VTA DA神经元的抑制中起关键作用。还有关于神经环路异常与抑郁症发生及治疗的研究，其中有关脑部奖赏神经环路存在复杂的中间神经元的神经投射，其中中脑-皮质-边缘多巴胺环路，特别是中脑腹侧被盖区至伏隔核的投射是奖赏环路最重要的回路。总而言之，以上各例均能反映神经元与神经环路之间的紧密联系，而GJ作为神经元间连接通信的关键物质，其能影响着不同神经环路信息传递的进程，对于神经环路的形成以及功能维持都发挥着重要作用。
此外，虽然GJ通常被认为在细胞之间对称地传递信号，并与化学突触协调调节神经元回路，但Cxs在神经元发育和功能以及应激条件下的组织通信中同样具有多种作用。在神经发育过程中，特定Cxs基因的表达对于确定和连接神经元或神经胶质细胞网络至关重要。GJ与Cxs基因能够在不同程度上影响神经精神类疾病相关神经环路功能的建立，而参与各类疾病的发病机制。例如，Dong等[29]相关研究证实了海马-杏仁核神经环路参与了围术期神经认知功能障碍(perioperative neurocognitive disorder，PND)的发展，并受间隙连接连接蛋白43(GJs-Cx43)的调节。此外，还发现间隔-海马回路和内嗅-海马环路可能是GJs-Cx43介导的星形细胞网络和PND的关键环路，揭示了GJs-Cx43参与PND相关的潜在神经环路。同样，Jin等[30]对GJ在秀丽隐杆线虫神经系统中发现的综述文章中也提到了，有一些发现能够表明Cxs表达情况的的改变能够导致GJ的形成，从而改变神经环路的连通性和脑功能。当然，现今对各类Cxs参与调节神经环路的机制研究还不够明确，去深入了解这些机制原理对于跟深层次探索相关疾病的发病机制会有深远意义。
5 总结神经环路的建立依赖不同神经元及神经胶质细胞之间的联系，而神经元与神经胶质细胞之间的连接受到GJ与不同Cxs表达的影响。当代社会，神经环路的异常与各种神经精神疾病的发生密切相关，包括抑郁症、药物成瘾、癫痫、精神分裂症、帕金森病、阿尔兹海默症、神经厌食症等。但目前关于神经环路在神经精神疾患方面的研究相对较少，对于神经环路的机制研究目前还有很大程度上的不确定性。因此，利用光遗传学技术、各种电生理技术以及大脑神经环路示踪技术去研究神经精神疾病相关神经环路，以及不同GJ Cxs对于神经精神类疾病相关神经环路机制的潜在意义，确立不同Cxs GJ通道对神经环路建立以及功能发挥影响的机制，对于治疗以上各种疾病或许会有不一样的发现。
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