2. 湖南中医药大学中西医结合学院;
3. 湖南中医药大学第一中医临床学院，湖南 长沙 410208;
4. 黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040
2. School of Integrative Chinese and Western Medicine, Hunan University of Chinese Medicine;
3. the First Clinical Medical College, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China;
4. the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China
细胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs)是细胞间进行通讯，调节细胞功能，维持内环境稳态的一种重要工具，根据其分泌方式的不同，EVs可分为由质膜直接向外出芽的囊泡以及由细胞质膜连续凹陷形成多泡体，然后通过胞吐作用释放的外泌体，外泌体可以搭载运输包括DNA、RNA、蛋白质和脂质在内的多种生物学活性成分[1]。骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种以关节疼痛、肿胀、僵硬以及活动受限为主要临床表现的关节退行性疾病。最新发表在《Lancet》的一项研究显示[2]，30岁以上的人群中有15%的OA患者，OA已然成为了一种全球疾病负担。膝关节骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是发病率最高的一种OA类型，在疾病早期及时诊断并干预，延缓病程进展对KOA的防治是至关重要的。近年来，关于外泌体在KOA中的研究取得了丰富的成果，其可通过减轻KOA疼痛、抑制软骨细胞凋亡，促进其增殖分化，以维持膝关节软骨的正常形态和生理功能，通过对外泌体进行改造还可以精准递送小分子药物从而对软骨细胞进行靶向治疗。本研究重点就外泌体在KOA中的发病机制研究、不同类型间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)来源的外泌体在KOA诊断和治疗策略进行综述，系统总结归纳外泌体在KOA中的最新研究成果，以期为外泌体运用于KOA的诊断及治疗的研究提供新的思路，探索外泌体临床运用的可能性。
1 KOA发病机制的研究进展在KOA的不同发展阶段，其疾病机制也有所不同。在KOA早期主要表现为软骨的炎症反应，受到损伤刺激后，软骨细胞和多种免疫细胞共同驱动炎症反应的发生，损伤相关分子模式从损伤细胞中释放通过与模式识别受体结合，进一步激活介导炎症的各种信号通路，促进肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)6和IL-1β等炎症因子和趋化因子(chemokine c-c motif ligand，CCL)进入损伤部位参与炎症反应[3]。到KOA的中早期，在软骨营养因子作用下，关节软骨细胞中也存在着促进软骨基质修复和软骨细胞再生的因素，目前研究较多的是转化生长因子(transforming growth factor beta，TGFβ)通路和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等。TGFβ/Smads信号轴的激活能抑制碘乙酸钠(sodium monoiodoacetate，MIA)诱导的OA大鼠模型软骨细胞的凋亡，而抑制核因子B (nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号通路能发挥协同效应[4]，降低一氧化氮合成酶、环氧合酶2和MMP13的表达能缓解OA大鼠模型的症状，减轻炎症反应[5]，其中MMP13是Ⅱ型胶原蛋白(collagen Ⅱ)切割的关键酶，在关节软骨破坏中发挥着关键作用[6-7]。Y染色体性别决定区(sex-determing region of y chromosome，SRY)转录因子9(sry-box transcription factor 9，Sox9)是关节软骨发育所必须的，在OA患者软骨细胞中，Sox9表达水平明显降低，而逆转这一过程可有效缓解患者临床症状[8]。到了KOA中晚期，由于软骨表面及内部新生血管的形成，软骨细胞的凋亡进一步加剧并促进软骨下骨形成，最终形成骨赘。
综上所述，在KOA病程的不同阶段，存在着不同的病理表现和信号调控机制，但这些机制的调控并非截然分开的，往往伴随着疾病的全过程，只是在不同阶段侧重不同，这些关键信号分子或是外泌体治疗KOA的主要靶点，值得关注。
2 外泌体在KOA的诊断及治疗中的研究进展 2.1 外泌体在KOA诊断中的研究进展目前，临床上针对KOA的诊断最常用的方法还是影像学检查，但当能观察到KOA的影像学病变时，疾病往往进展到了一定阶段，对早期的防治是不利的，通过对患者生物标志物的检测或许能为早期诊断KOA提供新的方法。一项研究[9]通过对KOA患者滑膜液来源的外泌体进行分离纯化，发现滑膜液来源的外泌体能够刺激巨噬细胞向M1极化，诱导巨噬细胞表达IL1β水平明显上升，以及CCL8、CCL15、CCL20和CXCL1的释放，该研究表明滑膜液外泌体介导了KOA的发生，与关节微环境炎症密切相关。对KOA患者和其他类型骨关节疾病人群膝关节滑膜液外泌体中3种调控型非编码RNA：长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)、环状RNA(circularRNA，circRNA) 和微小RNA(microRNA，miRNA)的表达水平进行分析，共有52个miRNA、196个lncRNA和98个circRNA存在差异表达，提示这些非编码RNA可能是KOA诊断的潜在生物标志物[10]。Zhao等[11]研究KOA患者血浆和关节液中外泌体对诊断KOA分期的价值，发现在KOA晚期关节液中外泌体lncRNA-前列腺癌基因表达标志物1 (prostate cancer gene expression marker 1，PCGEM1)的表达明显高于早期KOA患者，表明来自滑液的外泌体lncRNA PCGEM1可能是区分早期和晚期KOA的有力指标[11]。然而，血浆或者关节滑膜液外泌体的一般检测对KOA的诊断和分期诊断仍存在挑战性，这主要体现在诊断效率相对不够高，缺乏特异性的生物标志物，从而影响此种诊断方式的精确性。
2.2 不同来源的外泌体在KOA治疗中的研究进展MSCs是一种多能干细胞，能自我更新并分化为多种组织细胞，MSCs能从多种组织、器官和体液中分离获取，如脂肪、滑膜、骨髓、胚胎、尿液和血小板等[12]。值得关注的是，MSCs能分泌外泌体，通过与不同受体细胞作用从而实现不同的生理功能，近两年关于不同来源的外泌体治疗KOA的研究取得了相当多的新进展。
2.2.1 脂肪MSCs来源的外泌体髌下脂肪垫(infrapatellar fat pad，IPFP) MSCs可以产生大量的外泌体。研究发现[13]，在内侧半月板失稳(destabilized medial meniscus，DMM)诱导的小鼠KOA模型中，将MSCsIPFP外泌体注射至其关节腔，8周后，与模型组比较，实验组的步态得到明显改善，关节软骨表面更加光滑，关节软骨中Collagen Ⅱ水平明显增加，MMP13的水平明显降低，表明，MSCsIPFP外泌体能进入关节软骨的受损区域，促进软骨细胞的分解代谢并抑制其合成代谢，从而减轻KOA软骨破坏；体外研究显示，MSCsIPFP外泌体能逆转IL1β诱导的软骨细胞凋亡增加，该效应与MSCsIPFP外泌体搭载的miR-100-5p抑制mTOR及其下游信号通路有关。
2.2.2 滑膜MSCs来源的外泌体有研究利用miRNA微距阵测量滑膜MSCs中miRNA的组成发现，miR-140-5p低水平表达，而高表达miR-140-5p的外泌体携带Wnt5a和Wnt5b通过Wnt信号通路激活Yes相关蛋白，且不减少细胞外基质的分泌，从而增加软骨细胞的增殖和迁移能力，在体内研究中验证了其对KOA模型大鼠的保护作用[14]。最近有研究发现[15]，滑膜MSCs来源的外泌体可以通过呈递基质蛋白(martrilin-3，MATN3)或IL17A实现对KOA小鼠的软骨保护作用，同时MATN3可以通过IL17A抑制PI3K/AKT/mTOR信号传导的活化。
2.2.3 骨髓MSCs来源的外泌体有研究[16]从大鼠股骨和胫骨骨髓中提取骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)外泌体，以MIA诱导的KOA大鼠模型为研究对象，发现外泌体明显上调了KOA大鼠软骨中Collagen Ⅱ和MMP13蛋白的表达，足爪收缩潜伏期值明显缩短，降低了大鼠背根神经节组织中G蛋白偶联受体蛋白和诱导型一氧化氮合酶的表达水平。BMSCs外泌体还能通过调节巨噬细胞极化[17]，实现对KOA的防治作用，该研究发现BMSCs外泌体能促进KOA大鼠模型膝关节软骨修复，抑制局部炎症反应。Xu等[18]发现过表达miR-326的BMSCs外泌体同样具有软骨保护效应，可能是通过抑制HDAC3和NF-κB p65表达，促进STAT1表达，乙酰化STAT1和NF-κB p65实现这一作用的。
2.2.4 牙髓干细胞来源的外泌体牙髓干细胞(dental pulp stem cells，DPSCs)拥有与BMSCs相似的表面标志物以及更强的集落形成能力和增殖能力。搭载miR-140-5p的DPSCs在IL-1β诱导的人软骨细胞炎症模型中，不但表现强大的抗凋亡能力，并且促进了蛋白多糖、Collagen Ⅱ和Sox9的表达，在MIA诱导的KOA大鼠模型中，过表达miR-140-5p的DPSCs能改善大鼠的膝关节KL评分，改善关节腔结构，减少骨质增生和骨硬化的形成，形态学检查显示，DPSCs能改善模型大鼠的膝关节病理损伤[19]。
2.2.5 成纤维细胞来源的外泌体有研究用IL1β干预的人滑膜成纤维细胞中提取到的外泌体干预正常关节软骨细胞，发现其明显上调软骨细胞中的MMP13水平，降低了Collagen Ⅱ的水平，进一步用其能明显提高人脐静脉内皮细胞的迁移和管形成活性，诱导软骨外植体释放更多的蛋白多糖，提示IL1β诱导分泌的外泌体可促进OA的发生发展[20]，也有研究发现，成纤维细胞外泌体过表达miR-126-3p能抑制KOA大鼠软骨炎症和软骨细胞降解 [21]。
2.2.6 人尿干细胞来源的外泌体为了研究在IL1β诱导的体内外OA模型中，过表达miR-140-5p的人尿来源外泌体的保护作用，近年一项研究[22]运用慢病毒对人尿干细胞进行miR-140转染，分离其产生的外泌体，发现人尿来源外泌体明显增加了软骨细胞的增殖和迁移能力，抑制了软骨细胞的凋亡，而过表达miR-140后，该外泌体能靶向血管内皮生长因子、Collagen Ⅱ和蛋白多糖进而促进细胞外基质的分泌实现对软骨细胞的保护作用，该效应在大鼠体内研究中也得到了证实。
2.2.7 血小板来源的外泌体血小板来源的外泌体(platelet-derived exosomes，Plt-exos)在IL-1β诱导的人软骨细胞OA模型中具有保护作用，能促进软骨细胞增殖和迁移，且表现为剂量效应关系，对前交叉韧带横断诱导的KOA小鼠模型进行关节腔注射Plt-exos干预，持续6周，病理和计算机断层扫描结果显示，Plt-exos能促进软骨再生，延缓软骨骨化，RNA测序结果显示，差异表达基因主要涉及炎症反应、细胞黏附、刺激软骨修复和调控代谢[23]。
2.2.8 人脐带MSCs来源的外泌体与其他类型的干细胞相比，人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells, hucMSCs)具有提取简便、成本较低、无创收集、数量丰富和感染风险相对较小等优势。hucMSCs外泌体可以抑制炎症因子的分泌和软骨细胞外基质降解，增加Collagen Ⅱ和蛋白多糖的水平，降低血小板反应蛋白解整合素金属肽酶5(ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif5，ADAMTS5)和MMP13的水平，该效应与hucMSCs外泌体的miR-1208靶向结合甲基转移酶样3后降低NOD样受体热蛋白结构域蛋白3 mRNA的N6-甲基腺苷水平相关[24]。
2.2.9 胚胎MSCs来源的外泌体人胚胎MSCs来源的外泌体能抑制IL1β诱导的软骨细胞凋亡，免疫细胞化学法检测结果显示，与模型组比较，实验组的Collagen Ⅱ水平明显增加，ADAMTS5水平明显降低；向DMM法诱导的KOA小鼠模型膝关节中注射外泌体，每天3次，连续4周，番红O染色结果显示，实验组的关节损伤程度和软骨骨化程度明显降低，骨关节炎软骨损伤评分更低；免疫组织化学法检测软骨Collagen Ⅱ和ADAMTS5水平结果显示，实验组的Collagen Ⅱ平明显增加，ADAMTS5水平明显降低[25]。
2.2.10 羊水干细胞来源的外泌体羊水干细胞来源的外泌体表达TGFβ，在MIA诱导的KOA大鼠模型中表现出保护作用，经膝关节注射外泌体后，实验组大鼠的痛阈值明显提高，病理检测结果显示，实验组软骨组织比例更多，免疫组织化学法对软骨组织的标志物进行检测显示，Collagen Ⅱ和Sox9的表达水平明显提高，而该效应与TGFβ能诱导巨噬细胞向M2型极化，进而促进抗炎因子IL10的提高，降低促炎因子TNFα和IL12的表达有关[26]。
3 工程化外泌体在KOA治疗中的潜力尽管外泌体在KOA的发病过程中的作用已经初步阐明，利用外泌体的通讯和搭载功能诊断及治疗KOA的研究也取得了很多进展，但自然状态下的外泌体对治疗KOA的效率和持续性有待进一步验证。目前，有很多研究利用组织工程学方法对外泌体加以修饰和改造，以期提高其临床运用的可行性。如Liang等[27]将软骨细胞亲和肽(chondrocyte-affinity peptide，CAP)与外泌体表面上的溶酶体相关膜糖蛋白2b融合，能获得能够有效包封miR-140的CAP-外泌体，靶向性地将miR-140运送到软骨细胞中，减少其在体内的扩散，提高作用的靶向性。最近，Yin等[28]利用微流控技术制备基于透明质酸的水凝胶微粒用于封装皮下脂肪组织MSCs来源的外泌体，该方法增加了外泌体的稳定性，延缓了降解过程，延长了其在关节内的作用时间，且具有良好的生物相容性。Zhang等[29]受贻贝启发，研发了一种由海藻酸钠-多巴胺、硫酸软骨素和再生丝素蛋白高粘性水溶胶，该水凝胶与湿表面的结合强度很高，封包外泌体后能促进BMSCs的迁移、增殖和分化，有利于OA软骨的修复，该作用通过趋化因子信号转导BMSCs进入软骨。Liang等[30]将CRISPR/Cas9基因编辑系统与CAP-外泌体结合，利用CAP-外泌体将Cas9 sgMMP-13递送至KOA大鼠模型软骨细胞，大大的提高通过关节内注射外泌体治疗KOA的靶向性和特异性。
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| Fig 1 Mechanism of exosome injection in knee for treatment of KOA During the development of KOA in healthy knee joints, decreased levels of IL10, elevated levels of IL6, IL1β, and TNFα induced the onset of inflammatory response, decreased levels of Collagens Ⅱ, Sox9, and Aggrecan, and elevated levels of ADAMTS5 and MMP13 promoted apoptosis of chondrocytes and chondral ossification, which could play a role in slowing down the progression of KOA through the injection of exosomes from different tissue sources which were loaded with miRNAs into the luminal compartment of the knee joint. |
得益于分子生物学技术的发展成熟，外泌体用于KOA的诊治表现出了巨大的潜力，但仍存在着诸多挑战。1、优化外泌体的分离纯化技术。如何获得稳定且高质量的外泌体是当前科学家们关注的热点，但不同细胞来源的外泌体的分离及培养条件有所差异，针对这一问题目前尚未形成权威的技术共识，值得进一步研究。2、提高外泌体作用的靶向性。控制外泌体货物精准释放到病变部位则是外泌体运用于临床治疗的技术难点。通过对外泌体进行修饰，增加外泌体与软骨细胞的亲和力，使得外泌体能搭载有效活性物质靶向软骨细胞发挥相应治疗作用，但减少脱靶效应和免疫应答仍值得重点关注。3、目前利用外泌体治疗KOA的研究，大多聚焦于促进软骨形成分化，如提高蛋白多糖和Collagen Ⅱ等水平；抑制软骨破坏的因素，MMP13，ADAMTS5和炎症因子的表达，对于外泌体搭载的“货物”也集中在miRNA，对于其他生物活性成分，如lncRNA和circRNA的作用揭示较少，机制研究也较为缺乏，今后的研究应更多关注外泌体释放的上游调控机制和其作用于靶细胞的下游作用机制。目前尚未有向膝关节注射外泌体治疗KOA的临床试验文献报道，随着未来研究的深入，外泌体的标准化获取、“货物”递送、作用机制等问题将会逐步得到解决，外泌体早日运用于临床治疗KOA值得期待。
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