2. 湖北工业大学工业发酵省部共建协同创新中心，湖北 武汉 430068;
3. 咸宁市中心医院/湖北科技学院附属第一医院新生儿科，湖北 咸宁 437100;
4. 湖北科技学院咸宁医学院，国家级全科医学实验教学示范中心，湖北 咸宁 437100
2. Cooperative Innovation Center of Industrial Fermentation (Ministry of Education & Hubei Province), Hubei University of Technology, Wuhan 430068, China;
3. Department of Neonatology, Xianning Central hospital/First Affiliated Hospital of Hubei University of Science and Technology, Xianning Hubei 437100, China;
4. National Demonstration Center for Experimental General Medicine Education, Xianning Medical College, Hubei University of Science and Technology, Xianning Hubei 437100, China
糖尿病是本世纪增长最快的全球突发卫生事件之一，作为重大的健康问题，其已经达到令人担忧的程度。糖尿病是一种常见的慢性疾病，尽管采取大量保护心脏疗法，糖尿病使心血管结局风险增加1.5至3倍[1]。中老年人罹患2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)后，心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)的患病率上升，这提示评估降糖药物心血管效应的重要性。胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)靶向治疗T2DM的潜力已在基础和临床研究中证实，至少30项大型CVD随机对照试验在T2DM患者中进行，225 000多名患者被随机分配使用各种降糖药物或策略，其中4种GLP-1受体激动剂(GLP-1R agonists，GLP-1RAs)(利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽)不仅安全，还可降低CVD结局风险，超出试验的预期[2-3]。
1 GLP-1RAs的发展历程与生理作用1986年Drucker等和Orskov等分别发现GLP-1，GLP-1是胰高血糖素原的翻译后产物，胰高血糖素原在小肠内分泌L细胞和胰腺的α细胞中表达。营养物摄入几分钟后，GLP-1主要由结肠和回肠的L细胞分泌，经肠毛细血管排入肝门静脉进入体循环。GLP-1被二肽基肽酶IV快速降解(半衰期为1~2 min)，分泌的GLP-1只有10%~15%能完整地进入体循环。二十世纪九十年代，研究人员发现从毒蜥的唾液腺分泌物中提取的一种化合物具有与人GLP-1相似特性，这促成艾塞那肽及其合成物的发现。艾塞那肽是对人GLP-1氨基酸序列进行修饰，从而使其对二肽基肽酶IV的降解具有显著抗性，并将其半衰期延长至2.5 h左右。2005年美国食品和药物管理局批准首个用于治疗T2DM的GLP-1RAs艾塞那肽，2008年欧洲药品管理局批准艾塞那肽用于治疗肥胖，2010年乙酰化利拉鲁肽用于治疗T2DM，2014年美国食品和药物管理局批准利拉鲁肽用于治疗肥胖。随着生物治疗工程的进展，以阿必鲁肽(2014年4月)、度拉糖肽(2014年10月)、利西拉肽(2016年7月)和索马鲁肽(2017年12月)为代表的“第二代”GLP-1RAs相继上市。2019年美国食品和药物管理局批准索马鲁肽片上市，这是GLP-1RAs制剂的一次飞跃[2, 4-5]。贝那鲁肽(2016年12月)上市后，打破国外垄断局面，而聚乙二醇洛塞那肽是国内首个自主创新的长效GLP-1RAs，也是全球第一个聚乙二醇化的GLP-1RAs，这证明中国医药工作者的创新能力。GLP-1RAs可以分为肽类GLP-1RAs(GLP-1类似物)和非肽类小分子GLP-1RAs。GLP-1类似物根据半衰期可分为长效和短效两大类，而长效GLP-1类似物根据结构特点又分为基于人结构的GLP-1类似物和基于exendin-4的GLP-1类似物。
GLP-1主要活性形式是一种含30个氨基酸的GLP-1(7-36)，见Fig 1，研究表明GLP-1作用于多种器官和组织。GLP-1主要靶器官是胰岛β细胞、大脑和心脏，但GLP-1也影响胃肠道运动和分泌，包括胰腺外分泌，在胃肠的主要作用是抑制分泌。通常GLP-1发挥作用需GLP-1R介导，仅少数情况尚未明确其是否由GLP-1R直接介导。目前，普遍认为GLP-1R信号通路涉及腺苷酸环化酶的激活和环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)生成的增加，反过来它们可导致cAMP依赖的蛋白激酶A激活和cAMP通路介导的交换蛋白直接激活，从而以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌。GLP-1在体内具有多重生理作用：(1)促进高血糖诱导的胰岛素分泌，刺激胰岛素基因表达；(2)抑制胰高血糖素分泌，此抑制作用依赖于葡萄糖浓度；(3)促进β细胞增殖与再生，保护β细胞免于凋亡；(4)其靶向肠-脑轴，使胃排空减慢，抑制食物摄入，导致饱腹感增强，防止餐后血糖急剧升高，减少热量摄入和体质量增加；(5)促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化；(6)降低收缩压，提高心率[2, 6-10]。
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| Fig 1 Sequence and structure of GLP-1 |
研究显示GLP-1对AGEs诱导的H9C2心肌细胞损伤具有保护作用，其机制可能与抑制细胞自噬活性和凋亡有关[11]。GLP-1(7-36)或类似物可抑制凋亡和坏死过程的激活，并增加缺血/再灌注损伤后新生心肌细胞的活力，或抑制心力衰竭时TNF-α的形成。此外，GLP-1(7-36)可以抑制星形孢菌素以及抑制棕榈酸和神经酰胺等糖尿病典型刺激物诱导成年小鼠心肌细胞(HL-1细胞系)细胞死亡的激活。GLP-1中性内源性肽酶产生的代谢物GLP-1(28-36)与GLP-1一样具有心肌保护作用，GLP-1(28-36)是一种靶向心肌缺血损伤的新分子和细胞机制小肽。另外，通常认为GLP-1(9-36)无生物活性，一些研究显示其亦通过PI3K和ERK1/2依赖的信号通路抑制心肌缺血/再灌注时心肌死亡过程，从而具有心肌保护作用[2, 10]。
对小鼠、大鼠、猪和狗的临床前研究均表明，GLP-1RAs通过减少坏死面积在急性心肌梗死模型中发挥保护作用。临床研究显示，急性心肌梗死患者接受标准治疗，包括介入前15 min输注艾塞那肽并维持6 h和经皮冠状动脉介入治疗。使用艾塞那肽后，除心肌梗死面积和左心室射血分数改善外，肌酸激酶-MB和肌钙蛋白I的释放也显著减少。另一研究显示，在接受利拉鲁肽治疗的ST段抬高和非ST段抬高心肌梗死受试者中，心肌梗死面积减少，并提高左心室射血分数[2, 12]，这提示GLP-1对缺血诱导的左室功能障碍具有保护作用。一项小型研究表明，GLP-1(7-36)可改善左前降支球囊阻塞后的昏迷和左室功能障碍，而不影响心肌葡萄糖的利用。艾塞那肽可改善T2DM患者心肌对葡萄糖的摄取，利拉鲁肽通过间接机制增强心肌葡萄糖氧化，这可能是GLP-1RAs改善T2DM患者心血管结局的原因[2, 13]。索马鲁肽结构与利拉鲁肽类似，对T2DM患者予以两种不同剂量索马鲁肽104周后，其具有心血管安全性，非致死性心肌梗死发生率降低[14]。
动物实验研究结果显示，GLP-1R信号转导、心房肽和肾钠排泄之间存在某种关联，这种相互作用在人类身上还没有清楚地显示出来。在FIGHT和LIVE研究中，利拉鲁肽对心力衰竭患者的脑钠肽水平无影响。此外，利拉鲁肽未能改善新近因心力衰竭住院的患者住院后临床稳定性和左心室射血分数，这可能是由GLP-1RAs介导的心率增快所引起[2]。在GLP-1RAs治疗T2DM安全性的多个大型心血管结局研究中，GLP-1RAs治疗可增加非糖尿病受试者、T2DM和肥胖患者的心率，且没有任何明显的不良节律相关结果。天然GLP-1和GLP-1RAs在心室功能障碍和心力衰竭的模型中也有保护作用。研究显示GLP-1RAs对糖尿病性心力衰竭患者具有潜在的治疗意义[2, 15]，心力衰竭患者使用GLP-1RAs时，应仔细考虑适当的能量供应和碳水化合物摄入量。增加肠道GLP-1分泌是对心力衰竭的适应性反应，它是由米格列醇增强引起的，这可能是一种通过调节线粒体动力学治疗心力衰竭的有效策略[2]。GLP-1RAs可使需要住院治疗的不稳定心绞痛发生率明显降低。
每日给药一次利西拉肽并没有改变心血管死亡、心肌梗死、中风或因不稳定心绞痛住院的主要复合事件的报道数量，也没有改变因心力衰竭住院的比率。令人鼓舞的是，在接受利西拉肽治疗的受试者中没有发现安全问题[14]。然而，在中度至重度心力衰竭和心室功能受损的受试者中，使用利拉鲁肽后，心律失常的报告增加，提示这一人群需谨慎使用利拉鲁肽。与SGLT2抑制剂相比，使用GLP-1RAs与轻微的心力衰竭风险相关[16]，临床研究并不支持GLP-1RAs在心力衰竭患者中的应用。亦有研究显示GLP-1RAs和SGLT2抑制剂对T2DM和心力衰竭患者发病率和死亡率可能的获益，还需对GLP-1RAs和SGLT2抑制剂联合作用进行进一步评估[17]。
心脏的GLP-1R不能完全解释利拉鲁肽减少非致死性心肌梗死的原因，因为在啮齿类动物中，GLP-1R主要分布在心房中，而在猴和人中，GLP-1R主要分布在窦房结中。尽管人类心室表达GLP-1R，但是否有一种或多种心室细胞类型表达翻译后的GLP-1R蛋白还需要高灵敏度的检测方法来进一步验证[2]。在分离的人左心室包括心肌细胞中检测到GLP-1R mRNA表达，尽管具有翻译功能的心室GLP-1R的具体细胞定位和生物学意义仍不确定。
2.2 GLP-1RAs及其受体对血管及血压的作用GLP-1R在小鼠心室血管平滑肌细胞和胸动脉中表达，而在人心脏样本的冠状动脉平滑肌细胞和内皮细胞中未检测到GLP-1R mRNA表达。相反，在啮齿类动物和人类肾小动脉的一些血管平滑肌细胞中发现GLP-1R表达，尽管GLP-1R在大血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中的表达仍存在争议，但研究表明，GLP-1RAs对血管细胞具有保护作用。一些研究报道人脐静脉内皮细胞和人主动脉内皮细胞中GLP-1R表达阳性，但由于所使用的GLP-1R抗体特异性较差，仍无法确定是否检测到真正的内源性GLP-1R[2]。
在高血压实验模型中，GLP-1RAs可有效降低血压。利拉鲁肽可降低血管紧张素Ⅱ处理的雄性C57BL/6J小鼠的收缩压和舒张压，其作用依赖于心钠肽的分泌，从而激活GLP-1R。除利西拉肽外，临床试验显示，几乎所有GLP-1RAs可降低收缩压2~3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，而对舒张压的影响较小[2, 14]。在健康、肥胖和T2DM患者中，GLP-1RAs可诱导利钠，这可能有助于降低血压。一氧化氮合酶介导的氧化应激减少和一氧化氮生物利用度升高可能解释血压下降的原因[2]。GLP-1通过减少内皮细胞功能障碍和自噬，从而减少内皮细胞的氧化损伤。exendin-4可降低高同型半胱氨酸诱导的内质网应激，并通过AMPK改善内皮功能[14, 18]，研究显示GLP-1RAs与T2DM患者内皮功能的显著改善有关[19]。大量体外研究表明，GLP-1RAs对人脐静脉内皮细胞和人主动脉内皮细胞有益，这些作用可能与内皮细胞炎症和氧化应激的减少以及AMPK/Akt/eNOS通路激活所导致NO产生增多有关。静脉注射GLP-1可改善内皮功能，利拉鲁肽可改善内皮依赖的血管舒张作用，可见，GLP-1RAs可使血管获益[2, 14]。GLP-1可促进平滑肌细胞凋亡，从而抑制动脉粥样硬化。研究显示在1 μg·kg-1极低剂量下，静脉注射利拉鲁肽纳米药物6周，血浆中TG、斑块负荷和胆固醇减少，提示GLP-1对血管靶点的治疗调节作用，尤其是在平滑肌细胞炎症的情况下[20]。在最新的慢性冠状动脉综合征治疗指南中，GLP-1RAs为1类A级推荐治疗药物。
3 长效GLP-1RAs对心血管系统的作用延长药物的作用时间，稳定药物动力学特性，降低药物使用频次，提高患者用药依从性，从而保障药物疗效，一直是疾病治疗领域的需求。自1921年第一个治疗肽胰岛素合成以来，目前全球有80多种肽药物获批。GLP-1的分子量大、穿膜能力差和体内不稳定性等缺点，限制其应用。21世纪后，肽类药物开发进入一个新的时代，肽类药物的开发已经建立了包括肽类药物的发现、药物设计、肽合成、结构修饰和活性评价在内的完善的肽类药物开发体系。例如利拉鲁肽是一种化学合成的人GLP-1类似物, 被用于治疗T2DM[5]。李弘剑等[21]设计一种能与人血清白蛋白结合并释放生物活性肽的小蛋白结合多肽，能够明显提高GLP-1半衰期。
在LEADER试验中，随机分组9 340例患者，平均随访时间为3.8年。利拉鲁肽治疗T2DM，其可降低CVD死亡率、心梗和中风发病率，其可使全因死亡率和心血管导致的死亡率均明显降低。索马鲁肽可每周皮下或者口服给药，为了确保其心血管安全性的SUSTAIN-6临床研究结果表明，与利拉鲁肽类似，索马鲁肽减少心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中风险，但并没有减少心血管导致的死亡和非致死性心肌梗死或卒中下降所驱动的主要终点。与索马鲁肽一样，度拉糖肽每周给一次药，度拉糖肽可降低心血管死亡、心肌梗死或卒中风险，对全因死亡率无影响。阿必鲁肽(HARMONY试验)也显示是心血管方面的优势，阿必鲁肽可减少心血管事件的发生，令人遗憾的是阿必鲁肽于2018年因经济原因从市场退出[2]。
在患有或未患有CVD的T2DM患者中，接受艾塞那肽长效制剂治疗的患者与服用安慰剂的患者之间主要不良心血管事件的发生率尽管无明显差异，但是，艾塞那肽治疗组的主要不良心血管事件报告较少，与安慰剂组相比，P值为0.06。获批上市的GLP-1RAs均展现良好的心血管安全性，在心血管结局试验中，一些GLP-1RAs如索马鲁肽和利拉鲁肽可降低主要不良心血管事件发生率，而其他GLP-1RAs如艾塞那肽、利西拉肽则表现出心血管安全性。然而利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽和阿必鲁肽的心血管保护作用原因尚未完全阐明，这引起研究者探索GLP-1R依赖的心血管系统作用机制的极大兴趣，可能是药理学存在差异，也可能是研究设计差异所致[2, 14]。
虽然GLP-1RAs治疗可改善体质量、血压和血脂等，但随着时间的推移，在LEADER试验中这些参数的适度变化似乎不能完全解释利拉鲁肽减少主要不良心血管事件[14]的原因。GLP-1RAs心血管保护机制不能仅用血糖的控制来解释，因为糖化血红蛋白降低幅度相对较小，并且UKPDS试验显示，优化高血糖通常需要一段时间才能使主要心血管结局获益(10年以上才能减少15%心肌梗死发病率)[2]。GLP-1RAs还具有调节血脂的作用，利拉鲁肽、利西那肽和艾塞那肽周制剂可降低T2DM患者的TC、TG及LDL-C水平。肥胖和糖尿病的特征在于炎症增加，反映出先天免疫调控紊乱。GLP-1RAs还具有抗炎作用，例如，艾塞那肽和利拉鲁肽可降低CRP、TNF-α、IL-6和IL-1β水平，这可能解释它们对心血管系统的保护作用[2, 14]。GLP-1RAs可使动脉粥样硬化患者主要不良心血管事件发生率降低13%，其机制可能与抗炎有关[22]。尽管激活GLP-1R降低心肌梗死、中风和心血管性死亡的机制有待进一步阐明，但是内皮细胞GLP-1R在传递血管抗炎作用从而实现心脏保护方面的重要性不可否认[14]。
4 非肽类小分子GLP-1RAs对心血管系统的作用GLP-1RAs用于治疗T2DM至少有16年，但是目前其仍然是二线治疗药物。多数肽类GLP-1RAs需要注射，患者的依从性差。口服索马鲁肽是临床中第一个也是唯一的非注射剂型，但是，其生物利用度低，而且可能出现恶心和呕吐等胃肠道症状的不良反应。为促进药物更好吸收，口服索马鲁肽中有渗透增强剂，且需要禁食。为克服这些缺陷，研究人员寻找合适口服非肽类激动剂的工作从未停止过。小分子药物生产成本和销售价格低，可口服给药并具有良好的膜穿透能力。Boc5是第一个非肽类GLP-1RAs，与另一个小分子激动剂LY3502970有类似的特征。WB4-24与Boc5类似，令人遗憾的是二者溶解性差、口服生物利用度低。尽管如此，它们肯定可用来探索非肽配体识别和激活GLP-1R的分子机制[9, 23]。
PF-06882961一种选择性口服小分子GLP-1RAs，1期临床研究显示，其与肽类GLP-1RAs一样，大剂量PF-06882961可加快心率，降低收缩压。T2DM患者常同时患有高血压，降低收缩压可为T2DM患者提供额外益处[23]。LY3502970的1期临床研究数据尚未发表，其中部分结果在2022年欧洲糖尿病研究协会年会中受到关注。从国外引入的TTP273目前已完成2期临床试验，国产SAL0112的临床试验正在申报中。从对心血管有保护作用的中药或天然产物中寻找小分子GLP-1RAs，或者对该类药物进行修饰改造得到小分子GLP-1RAs，这些都值得探索。
5 结语糖尿病是世界上最常见的慢性病之一，糖尿病的发病率在过去20年里增加了两倍，10个成人中几乎就有1个罹患有糖尿病，而其中90%为T2DM。在过去几十年里，许多降糖药被开发用于治疗T2DM，如胰岛素、二甲双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、钠/葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂和GLP-1RAs。尽管这些药物取得了显著的成功，但所有这些药物都存在缺陷和副作用，限制了其疗效和治疗窗口，需要进一步研究来全面管理T2DM，第二代GLP-1RAs已获美国食品和药物管理局批准用于T2DM的治疗[4]。聚乙二醇洛塞那肽可显著降低T2DM患者的血糖，其安全性类似于其他GLP-1RAs[24]，长期使用贝那鲁肽可减轻体质量和减少肝脂肪变性，这表明贝那鲁肽可能是治疗肥胖和NASH的有效疗法[25]。贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽证明了中国医药工作者的创新能力，我们更期待拥有“大庆糖尿病预防研究”一样影响力的关于GLP-1RAs对心血管影响的中国证据。
GLP-1RAs是一种相对较新的用于治疗T2DM的药物，其降糖效果明显，且低血糖风险小，并有代谢获益，被多个指南所关注。GLP-1RAs不仅能降低糖尿病患者的血糖，还能直接影响其他CVD危险因素，如高血压、血脂异常或肥胖等。在所有GLP-1RAs心血管结局试验中，这类药物可以降低不良心血管事件、心血管死亡率和全因死亡风险，尽管不同药物有不同的影响，但没有显著的安全问题。即使在非糖尿病人群中，GLP-1RAs有利于心血管特征可能会扩大其在治疗CVD的用途。GLP-1RAs周制剂可提高患者依从性，可根据患者的个体情况选择合适的周制剂。GLP-1RAs总体上具有良好的风险-效益平衡，应该允许根据每个患者的需要选择个性化的药物治疗，从而提高患者的生活质量。期待口服小分子GLP-1RAs早日上市，更多患者将从口服小分子GLP-1RAs治疗中受益。
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