2. 高原医学教育部重点实验室、青海省高原医学应用基础重点实验室(青海-犹他高原医学联合重点实验室);
3. 青海大学附属医院，青海 西宁 810000;
4. 成都大学附属医院，四川 成都 610086
2. Key Laboratory of High Altitude Medicine (Ministry of Education), Key Laboratory of Application and Foundation for High Altitude Medicine Research in Qinghai Province (Qinghai-Utah Joint Research Key Lab for High Altitude Medicine);
3. Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810000, China;
4. Affiliated Hospital of Chengdu University, Chengdu 610086, China
肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是一种多病因导致的进行性和致命性肺部疾病，第六届世界肺动脉高压大会(World Symposium On Pulmonary Hypertension，WSPH)工作组修定了肺动脉高压指南，指南中将肺动脉高压定义为静息时的平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥20 mmHg(通过右心导管测定)[1]。世界卫生组织根据病理和血流动力学特征将PH分为5组：(1)动脉性PH; (2)左心疾病所致PH; (3)肺部疾病和(或)低氧所致PH; (4)慢性血栓栓塞性PH(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)和(或)其他肺动脉阻塞性病变所致PH; (5)未明和(或)多因素所致PH。左心疾病所致PH、肺部疾病和/或低氧所致PH是临床工作中最常见的PH类型[2]。
目前临床治疗PH的主要目的是恢复血管舒张和血管收缩之间的平衡，针对内皮素、一氧化氮和前列环素途径，这些治疗手段并没有解决该疾病发病机制的问题。这些治疗对短期预后有显著改善，但死亡率仍较高，长期预后尚不确定[3]。因此本文旨在讨论PH发病机制中肺动脉内皮细胞功能障碍的特点及其潜在分子机制，并且概述针对肺血管内皮功能障碍新的治疗靶点，以提高PH的临床治疗效果。
1 肺动脉内皮细胞的功能肺动脉内皮细胞(pulmonary arterial endothelial cells，PAECs)是单层扁平上皮细胞，衬于血管腔内壁，免疫组织化学染色显示，内皮细胞表面特异性标志物CD31相关抗原呈阳性。内皮细胞在维持血管稳态的生理过程中发挥着重要作用，它对血液中大分子物质具有屏障作用，而且内皮细胞合成和分泌多种细胞因子共同调节血管紧张度[4]。正常的内皮细胞通过6种主要功能来调节血管稳态：(1)调节血管通透性：肺动脉内皮细胞合成和分泌一氧化氮(nitric oxide，NO)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、活性氧(reactive oxygen species，ROS)、胰岛素生长因子1(insulin-like growth factors 1，IGF-1)、前列环素I2(prostacyclin I2，PGI2)、内皮细胞型纤溶酶原激活物抑制因子(plasminogen activator Inhibitor-1，PAI-1)等；(2)调节血管舒缩张力：肺动脉内皮细胞合成和分泌舒张血管物质NO、硫化氢(hydrogen sulfide，H2S)、前列环素E2(prostaglandin E2，PGE2)、组胺(histamine)等；肺动脉内皮细胞合成和分泌收缩血管物质血栓素A2(thromboxane A2，TX-A2)、白三烯C4(leukotriene C4，LT-C4)、ROS、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)、细胞间黏附分子(intercellular cell adhesion molecule，ICAM)等；(3)调节细胞生长和血管新生：肺动脉内皮细胞合成和分泌表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、VEGF等；(4)调节炎症和免疫：肺动脉内皮细胞合成和释放白介素、干扰素、趋化因子(CCL2、CCL3、CCL5)等; (5)调节凝血稳态：肺动脉内皮细胞合成促凝因子TX-A2、血小板凝集因子(platelet aggregating factor，PAF)、PAI-1、组织因子(tissue factor，TF)等，肺动脉内皮细胞分泌抗凝因子Ⅲ(anti-thrombin Ⅲ)、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparansulfateproteoglycan，HSPG)、PGI2、组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，tPA)、尿激酶纤溶酶原激活剂(urokinase plasminogen activator，uPA)等；(6)低密度脂蛋白的氧化：肺动脉内皮细胞合成和分泌氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)、NO。
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| Fig 1 Six major functions of vascular endothelium Endothelium regulates vascular permeability, vasomotor tension, cell growth and angiogenesis, inflammation and immunity, coagulation homeostasis and oxidation of LDL cholesterol. |
在PH发展的早期阶段，内皮细胞损伤后发生凋亡，而随着PH疾病的进展，在晚期出现抗凋亡的内皮细胞[5]。最初PAECs凋亡增加的一种可能解释是骨形成蛋白受体2(bone morphogenic type 2，BMPR2)的突变诱发了PAECs凋亡，因此BMPR2被认为在PAH的EC功能障碍中发挥了重要作用[6]。有趣的是，Florentin等[7]对从PH患者和对照组患者中分离的人肺动脉内皮细胞(PAECs)的全转录组测序进行分析，发现双向调节蛋白(AREG)是一个关键的内皮生存因子。来自PH患者和小鼠的PAECs表现出AREG及其受体表皮生长因子受体(EGFR)的下调，促进肺血管内皮细胞的凋亡。
除了最初的细胞凋亡增加外，PH患者的PAECs还具有高增殖和抗凋亡的特征。在PH的晚期，高增殖和耐凋亡的内皮细胞占主导地位，导致血管壁丛状病变的形成。这些结果也可以在体外观察到，在缺氧环境中人肺动脉内皮细胞表现出高增殖，对凋亡的敏感性降低的现象[8]。在PH的终末期，内皮细胞发生衰老，从增殖血管表型到衰老血管表型的转变导致了PH疾病的不可逆性[9]。
2.2 内皮细胞间充质转化缺氧、促炎细胞因子和机械力等刺激引起的内皮损伤可诱导内皮细胞向间充质细胞转化(endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT)，导致内皮功能障碍和稳态的破坏。EndMT是内皮细胞失去原有细胞特征，获得间充质细胞特征的过程。内皮细胞标记物包括内皮细胞黏附分子(cluster of differentiation 31，CD31)和血管内皮粘附因子(vascular endothelial cadherin，VE-cadherin)等，EndMT来源的细胞表达间充质细胞特征的标记物，如纤维连接蛋白(fibronectin)、平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin，SMAα)、平滑肌蛋白22α(smooth muscle protein 22 alpha，SM22α)、波形蛋白(vimentin)和神经钙粘蛋白(neural cadherin，N-cadherin)[10]。EndMT内皮细胞的形态从鹅卵石单层转变为细长的表型。在人类PH患者、野百合碱(monocrotaline，MCT)和SuHx PH大鼠模型中，观察到EndMT的现象，细胞表达高水平的SMAα、vimentin和VE-cadherin，表明它们来源于内皮[11]。
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| Fig 2 A schematic representation of endothelial-to-mesenchymal transition(EndMT)in endothelial cells EndMT is characterized by phenotypic change through loss of endothelial markers and acquisition of mesenchymal markers. CD31:Cluster of differentiation 31; CD34:Cluster of differentiation 34; VE-cadherin: Vascular endothelial cadherin; Tie1:Recombinant tyrosine kinase with immunoglobulin like and EGF like domains protein 1; Tie2:Recombinant tyrosine kinase with immunoglobulin like and EGF like domains protein 2; vWF: Von willebrand factor; SMAα: Alpha-smooth muscle actin; SM22α: Smooth muscle protein 22 alpha; N-cadherin: Neural cadherin. |
PH的临床表现、诊断及认知在过去的20年中发生了很大变化。PH最初被描述为一种不可治疗的疾病，然而，随着诊断工具和早期治疗手段的不断改进，已经显著提高了患者的生活质量和总体预期寿命。目前，临床治疗PH的主要目的是恢复血管舒张和血管收缩之间的平衡。内皮素途径产生的内皮素-1是强效血管收缩剂，前列环素途径和一氧化氮环磷酸鸟苷(NO-cGMP)信号通路增强血管舒张，抑制细胞的增殖[12]。传统药物作用于这3个途径，药物总结见Tab 1。目前利用传统药物治疗PH的主要困难在于：除了其有限的血流动力学效应外，还在于它们主要针对血管的过度收缩，这是不到10%的PH患者的主要病理生理特征[13]。因此，需要更好地了解PH疾病的发病机制，以确定新的治疗靶点。
| Classification | Mechanism | Drug name | Dosing | Side effects |
| Prostacyclin analogs | Prostacyclin is produced by vascular endothelial cells and it has a potent vasodilator effect. | Treprostinil | Intravenous or subcutaneous injection，Oral | Headache，abdominal pain，nausea，facial flushing，vasodilation，rash，frontal bone pain |
| Epoprostenol | Intravenous injection | Chest discomfort，arrhythmia，anxiety，arthralgia，abdominal pain | ||
| lloprost | Inhalation | Chest discomfort，cough，diarrhea，dizziness，headache，difficulty breathing，bleeding，hypotension | ||
| Prostacyclin IP receptor agonist | It can activate prostacyclin receptor，increase the production of cAMP，dilate blood vessels，and it has anti-pulmonary thrombosis and anti-proliferation effects. | Selexipag | Oral | Nausea，vomiting，diarrhea，headache，jaw pain，anemia |
| PDE5 inhibitors | PDE5 is a cGMP degrading enzyme. PDE5 inhibitor can induce vasodilation by reducing cGMP degradation. | Sildenafifil | Oral，Intravenous injection | Dry mouth，flushing，gastrointestinal discomfort，bleeding，myalgia，headache |
| Tadalafifil | Oral | Flushing，gastrointestinal discomfort，headache，myalgia，nasal congestion，pain | ||
| Soluble Guanylate Cyclase stimulator | It activates the sGC，alone or with NO synergistically increases plasma cGMP level and causes vasodilation. | Tadalafifil | Oral | Headache，dizziness，hypotension，indigestion，constipation，gastroesophageal reflux，anemia |
| Endothelin receptor antagonists | It prevents endothelin-1 from binding to endothelin receptors A and B in smooth muscle cells，preventing vasoconstriction. | Bosentan | Oral | Abnormal liver function，anemia，peripheral edema，diarrhea，flushing，gastroesophageal reflux，headache，nasal congestion，palpitations |
| Ambrisentan | Oral | Abnormal liver function，abdominal pain，anemia，weakness，constipation，dizziness，nose bleeding，flushing，headache，hearing impairment |
PH肺血管内皮细胞的癌样代谢、表观遗传、炎症变化等为发病机制研究提供了新的理解，随着研究工作的不断深入，PH领域出现恢复肺血管内皮功能的创新治疗方法，新兴的临床治疗方法包括基因疗法、表观遗传疗法等。
4 PH中内皮细胞功能障碍的发病机制及靶向治疗 4.1 PH内皮癌样代谢和线粒体细胞功能障碍1891年，Romberg描述了PH患者肺血管内膜增厚和闭塞性血管病变。这种病理重塑的细胞和分子起源仍存在争议。PH中的ECs具有与癌症相似的代谢表型，即向糖酵解代谢增加，使ECs具有生存优势和更高的增殖表型。这种代谢转变被认为是通过糖酵解酶PFKFB3、己糖激酶、乳酸脱氢酶和线粒体丙酮酸脱氢酶激酶PDK的上调来驱动的。PGC1α是细胞代谢和线粒体功能的主要调控因子，缺氧导致PAECs中PGC1α表达减少，导致氧化代谢减少、线粒体功能障碍，而上调PGC1α可恢复线粒体功能[14]。
目前，靶向PH内皮细胞线粒体代谢治疗的概念正在兴起，并引起了极大的科学兴趣。二氯乙酸(dichloroacetate，DCA)是一种线粒体酶PDK的抑制剂，已被发现可以改善基因易感的PH患者的血流动力学[15]。
4.2 炎症在PH内皮细胞功能障碍中的作用20多年来，炎症和PH之间的关系已经被认识到，但特别难以评估免疫反应的改变是代表该疾病的原因还是结果。炎症和免疫障碍在所有类别的肺动脉高压中出现，现在人们普遍认为炎症促进PH疾病的易感性和加重血管重构的进展[16]。大量研究表明，在PAH中PAEC表现出明显的促炎表型，在特发性PAH患者远端肺动脉内皮上ICAM-1、血管细胞黏附分子(VCAM-1)和e-选择素的表达增加。类似地，从特发性PAH患者中分离的PAEC显示出显著的促炎转录特征，包括IL-1α、IL-6、IL-8、IL-12、MCP-1、E-选择素、ICAM-1、P-选择素和VCAM-1的表达升高[17]。
内皮细胞在不同条件下也可作为免疫细胞，合成和分泌炎症介质，同时也是炎症的局部靶点。缺氧是Ⅲ型PH的主要触发因素，缺氧可降低PGC1α的水平，并通过增加ROS形成、介导线粒体功能障碍、介导NF-κB激活以及随后分泌IL-6和TNF-α导致内皮功能障碍。因此，上调PGC1a可能会改善内皮细胞的功能，减弱炎症反应[14]。FDA批准的大多数PH临床治疗药物仍然是血管扩张剂，认识到炎症在驱动肺血管重塑中的重要性，具有抗炎或免疫调节特性的药物有望成为有效的治疗候选药物。尽管有大量的临床前和临床数据支持炎症在PH发展中的作用，但多项研究显示PH免疫调节治疗的临床试验结果是阴性，比如在临床中许多患者对糖皮质激素等免疫抑制治疗没有反应。因此，确定正确的患者群体和治疗时间，是这一理论转化为临床现实的一个关键挑战[18]。
4.3 表观遗传在PH内皮细胞功能障碍中的作用PH的发生过程中基因的表达也受到表观遗传过程的影响。对iPAH和遗传性肺动脉高压(heritable pulmonary artery hypertension，hPAH)患者PAECs的DNA甲基化分析显示，与对照组相比，参与炎症过程、重塑和脂质代谢的几个基因表达存在差异。研究发现，在PH和对照组之间，ABCA1的甲基化下调差异最大，ABCA1属于ATP结合盒(ABC)转运体家族，对肺稳态很重要。在PH的MCT动物模型中，ABCA1与PH病理生理进程相关，ABCA1的激活改善了RV肥厚和肺血流动力学[19]。研究发现，通过组蛋白去乙酰化酶(histone-deacetylases，HDAC)增加的组蛋白乙酰化与PH的血管重构有关。在人类，HDAC酶被分为4类：1类HDACs(HDAC-1、-2、-3和-8)、2a类HDACs(HDAC-4、-5、-7和-9)、2b类HDACs(HDAC-6和-10)、3类HDACs(Sir2-like蛋白)和4类HDACs(HDAC-11)。HDAC-6在PAH患者和PH实验模型的PAECs和PASMCs中过表达，在SuHx和MCT大鼠模型中，使用HDAC-6抑制剂能够改善PH[20]。表观遗传调控因子含溴域蛋白-4(BRD4)与PH的发病机制有关，RVX-208可以选择性抑制BRD4，恢复内皮细胞功能，逆转MCT和SuHx大鼠模型中的PH，改善PH中RV功能[21]。
4.4 基因突变在PH内皮细胞功能障碍中的作用遗传性PH占全部PH的6%~10%，编码BMPR2基因的杂合性生殖系突变占遗传性PH病例的70%~80%及iPAH病例的15%~25%。因此，BMPR2突变增加了个体发生PH的机会，从大约10万分之一增加到4分之一。一项对PH患者的meta分析显示，与没有BMPR2突变的患者相比，突变基因携带者在诊断PH时更年轻，血流动力学更严重，对血管扩张剂的反应更小，患者死亡风险增加[22]。
新兴的PH相关BMPR2疗法包括增强BMPR2信号转导的策略。研究发现，在MCT诱导的大鼠PAH模型中，静脉注射BMPR2表达增强的内皮祖细胞，此细胞主要积聚在肺部，并且释放BMPR2外泌体，可以改善PAH造成的右心损伤[23]。Gu等[24]使用来自家族性PAH(FPAH)患者和性别匹配的对照组患者的多能干细胞来源的内皮细胞(iPSC-ECs)来研究BMPR2变异，利用CRISPR-Cas9系统纠正PAHiPSC-ECs中的BMPR2突变，结果发现，纠正BMPR2突变成功恢复了BMPR2信号传导、EC功能、正常化的血管生成和细胞迁移。
4.5 EndMT在PH内皮细胞功能障碍中的作用慢性缺氧导致肺小动脉血管重构，研究证明3周缺氧诱导大鼠和小鼠肺动脉EndMT[25]。许多研究已经报道了通过靶向EndMT来缓解PH的治疗策略。一项研究表明，硫化氢可抑制NF-κB-Snail通路和EndMT，从而对PH发挥治疗作用[26]。此外，前列腺素E2受体4(EP4)激动剂治疗可减少体外EndMT和右心室纤维化[27]。慢病毒过表达miR-181b通过负调控TGFβR1减少了MCT模型大鼠肺动脉壁厚度，抑制了大鼠PAECs中的EndMT[28]。CD26/dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)广泛分布于肺的各种类型的细胞中，促进TGFβ信号转导和EndMT。DPP-4抑制剂西格列汀治疗可减少PH大鼠的肺动脉重构并减轻EndMT[29]。
5 结语与展望到目前为止，我们仍然不完全了解哪些因素触发了PH的发生和进展，最新研究显示，内皮癌样代谢和线粒体细胞功能障碍、BMPR2突变、表观遗传学和炎症等是重要的触发因素。并且，越来越多的证据表明，PAECs功能障碍在这些过程中都起着核心作用，也是PH起始和进展的关键病理学基础，新的治疗方法靶向PAECs功能，而不仅仅是关注对PH中平滑肌细胞和成纤维细胞的影响。因此，我们需要更好地了解PH中PAECs功能障碍的分子机制，这有利于药物开发，并可能在未来治疗PH中起到至关重要的作用。
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