2. 南京中医药大学医学院·整合医学学院 生物化学与分子生物学系，江苏 南京 210023;
3. 南京中医药大学江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏 南京 210023;
4. 南京中医药大学江苏省中医药与再生医学研究国际合作联合实验室，江苏 南京 210023
2. Dept of Biochemistry and Molecular Biology, School of Medicine & Holistic Integrative Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China;
3. Jiangsu Collaborative Innovation Center of Traditional Chinese Medicine (TCM) Prevention and Treatment of Tumour, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China;
4. Jiangsu International Cooperative Joint Laboratory of Traditional Chinese Medicine and Regenerative Medicine Research, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China
转移是癌症患者死亡的主要原因。继发性肿瘤转移和形成受到肿瘤微环境基质成分的极大影响，例如微环境中的周细胞等基质细胞可干扰肿瘤细胞的增殖和迁移行为。肿瘤细胞自身变化是进行远端转移的主要原因，但微环境中基质细胞功能的改变也会加强这一进程。
周细胞是一种能够调节微循环渗透和血流量的细长星状多功能细胞，在血管系统中存在着独特的分布区域，在形态和功能上表现出多样性[1]。作为血管周围基质细胞，周细胞通过影响血管稳定性为血管结构支持和调节组织生理提供保障。由于自身在血管发展中的重要功能，也常被推测在肿瘤血管生成中发挥着重要作用。此外，周细胞群体在表型、分布、起源、标记表达和功能方面存在异质性，会随着时间、器官类型以及微环境的改变而变化。
血管生成是从已成熟的毛细血管及毛细血管后静脉等血管系统中发展，最终形成血管网络的复杂过程。在外源性血管生长因子的刺激下，周细胞脱落，内皮细胞增殖迁移形成新管腔。在该过程中，内皮尖端细胞延伸出丝状伪足，内皮柄细胞连接原有血管，血管渗漏出的大量血浆蛋白作为增殖迁移的临时介质，最终在血小板衍生生长因子B(platelet derived growth factor subunit B，PDGFB)/血小板衍生生长因子受体β(platelet derived growth factor receptor-beta，PDGFRβ)的作用下募集周细胞，稳固新生血管。正常生理情况下，血管生成主要发生在胚胎、出生后的组织生长以及伤口创面愈合或女性月经过程中[2]。而在肿瘤病理条件下，血管生成也能为肿瘤细胞的生长、增殖甚至转移提供有利条件，因此常被认为是有害影响。
肿瘤微环境是肿瘤细胞通过自分泌和旁分泌方式改变周围条件产生的。微环境自身组成是异质的，会根据肿瘤的类型而变化。一般地，它由细胞成分和非细胞成分(趋化因子、白细胞介素、生长因子等)构成。细胞成分又主要涵括中性粒细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞以及周细胞等。其中周细胞参与肿瘤血管生成，与肿瘤细胞的转移密切相关。在肿瘤微环境中，周细胞的异质性也体现的更为明显。细胞自身形态或内部分子的改变会引起肿瘤血管的异常渗漏和曲折，甚至为肿瘤细胞的远端转移提供有利条件。因此，本文将针对周细胞与血管生成、周细胞的异质性、周细胞与肿瘤转移以及靶向周细胞治疗肿瘤的方案进行综述。
1 肿瘤微环境中的周细胞与血管生成肿瘤微环境中，内皮细胞与周细胞之间作用是相互的。周细胞作为包裹和稳定毛细血管的间充质细胞嵌入小血管的基底膜中，通过分泌多种因子促进内皮细胞存活。内皮细胞也能够通过直接接触作用影响周细胞形态和胞内基因水平变化。RNA测序结果表明，相比于体外单独培养，与内皮细胞共培养的周细胞中6 704个基因存在表达差异[3]。除此之外，周细胞也会沉积纤维连接蛋白、层粘连蛋白和串珠素等成分，分泌基质降解酶促进血管基底膜的短暂降解，使内皮细胞从已存在血管向外迁移。
周细胞对于肿瘤血管网络的发育尤为重要，其覆盖率的高低已成为衡量肿瘤血管是否完整的重要指标[4]。在肿瘤微环境中，周细胞的减少或缺失可能是肿瘤血管功能丧失、肿瘤细胞转移的主要因素。因此，周细胞是肿瘤血管调节和肿瘤转移中的关键因素。
1.1 Ang/Tie2周细胞和内皮细胞Tie2作为血管生成素的重要受体，是抗血管生成的重要靶标。当Ang1以自分泌或旁分泌的形式激活周细胞Tie2后，激活胞内Tie2下游蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)和转录因子叉头盒蛋白O3(forkhead box O3，FOXO3A)信号传导从而促进血管成熟。此外，当内皮细胞上的Tie2与周细胞分泌的血管生成素1(angiopoietin1，Ang1)结合后，血管内皮细胞增殖也会受到抑制，内皮细胞连接处收紧以促进新生血管的稳定[5]。而内皮细胞产生的血管生成素2(angiopoietin2，Ang2)作为拮抗剂，与Ang1竞争性结合Tie2破坏周细胞-内皮细胞紧密连接和血管完整性。Teichert等[6]将正常和敲除Tie2后的周细胞分别与内皮细胞共培养，通过体外球体芽生实验和体内Matrigel实验证明表达Tie2的周细胞可显著抑制内皮细胞出芽。而周细胞中特异性敲除Tie2后增强了肿瘤早期的生长能力，在小鼠黑色素瘤和肺癌肿瘤模型中表现出显著的促血管生成作用，并且在手术切除原发性肿瘤后对肿瘤细胞的转移进行跟踪过程中发现：与野生型小鼠相比，周细胞特异性敲除Tie2的基因编辑小鼠肺部可以检测到更多的转移灶[6]。由此可见，周细胞中Tie2的缺失不仅能够在早期阶段通过促血管作用加剧肿瘤的生长，而且还可以在肿瘤发生的晚期阶段使内部血管更具渗漏性从而促进肿瘤细胞的转移以及肺部继发性肿瘤的形成。除此之外，周细胞Ang/Tie2自分泌也能够发挥维持血管完整性的关键作用。Cossutta等[7]研究发现，内含Ang2的内皮细胞特异性细胞器Weibel-Palade小体可以破坏周细胞中的Ang-1/Tie2自分泌信号传导，从而限制周细胞的迁移能力并降低肿瘤血管上周细胞覆盖率，为肿瘤细胞转移提供潜在可能。因此，在肿瘤早期阶段或晚期阶段靶向血管周细胞Ang/Tie2信号抑制肿瘤生长或肿瘤转移都可作为一种潜在的治疗手段。
1.2 PDGFB/PDGFRβPDGFB/PDGFRβ信号对周细胞形态、密度和招募意义非凡。在新生血管中，PDGFB由血管内皮细胞分泌并且固定在血管系统附近的细胞外基质上，形成血管周围的PDGFB高浓度区域和梯度浓度区域[8]。当梯度浓度末端的PDGFB与周细胞表面的PDGFRβ结合后，周细胞胞内Ras超家族蛋白的激活，自身增殖和迁移能力得到提升[8]。周细胞受到牵引逐渐迁移至内皮细胞的连接处发挥稳固血管和调节血流的作用。PDGFB主要由内皮细胞和巨噬细胞分泌产生。由于内皮细胞和周细胞紧密连接的空间结构，绝大多数的研究聚焦于内皮细胞。然而，在肿瘤微环境中巨噬细胞产生的PDGFB信号对周细胞和血管生成也有重要的调节作用。M0巨噬细胞在胶质母细胞瘤微环境的影响下，胞内促进M2表型转化的猫眼综合征关键区域蛋白1(cat syndrome critical region protein 1，CECR1)呈现高表达，以旁分泌的形式促进PDGFB的产生，经过信号传导影响周细胞迁移、招募[9]。在乳腺癌发生发展过程中，LIM同源框基因(LIM homeobox gene 2，Lhx2)直接或者间接促进肿瘤细胞分泌PDGFB，通过PDGFB/PDGFRβ信号转导诱导血管成熟、原发性肿瘤的生长和转移[10]。而当周细胞脱离肿瘤血管进入到肿瘤微环境，经PDGF-BB刺激后细胞自身会趋向分化为基质成纤维细胞并表达成纤维细胞特异性蛋白-1(fibroblast specific protein-1，FSP1)特异性基因，从而介导乳腺癌细胞的转移[11]。Hosaka等[12]将体外PDGF-BB刺激后的周细胞与侵袭性低的T241(小鼠纤维瘤)细胞共同植入小鼠体内后发现：小鼠血液中循环肿瘤细胞数和肿瘤细胞集落显著增加。这表明PDGFB刺激后的周细胞能够通过肿瘤血管生成和血管内渗促进原发性肿瘤的生长和转移。除此之外，在缺乏Pdgf-b或Pdgfr-β基因的小鼠胚胎中，内皮细胞连接蛋白分布出现异常进而引起血管渗漏增加，致使小鼠围产期死亡[13]
1.3 PI3K周细胞调节内皮细胞及血管结构的能力与自身成熟程度相关。Figueiredo等[14]发现，在毛细血管发芽区域的未成熟周细胞内存在高磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信号。随着周细胞功能基因水平的上调，胞内PI3K信号逐渐减弱。将PI3Kβ基因敲除后，周细胞增殖能力受到抑制但其成熟程度却更加明显。此外，G蛋白信号调节5(regulator-of-G-protein-signaling-5，RGS5)可以调节PI3K-AKT信号并通过TGFβ-pSamd2轴调节干预肿瘤周细胞存活以及肿瘤细胞的扩增和转移[15]。使用羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯(carboxyfluorescein succinimidyl amino ester，CSFE)染色的黑色素瘤细胞分别与RGS5low和RGS5high的周细胞共培养，并通过体外迁移、侵袭以及小管形成实验探究不同类型周细胞对肿瘤转移的影响。结果证明：经过TGFβ刺激后的RGS5high周细胞组中肿瘤细胞的迁移和小管能力增强[15]。由此可见，肿瘤微环境中不同类型的周细胞对肿瘤细胞的迁移能力的影响存在差异。
2 周细胞在肿瘤内的异质性周细胞群体会随着时间、器官类型以及肿瘤微环境的改变而变化，在表型、分布、起源、标记表达和功能方面存在异质性。例如小鼠胚胎心脏中周细胞亚群来源于心脏内皮细胞和骨髓细胞。因此，即使在同一器官内，周细胞的发育来源也可能是异质的。在肿瘤微环境中，这种异质性体现的更为明显。周细胞自身形态和分子改变会引起肿瘤血管的异常渗漏和曲折，甚至为肿瘤细胞的远端转移提供有利条件。因此，不同类型的周细胞在肿瘤微环境中也发挥着不同的功能作用。
肿瘤微环境中，周细胞亚群表型的转换，影响自身的结构稳定以及细胞间作用。例如：胰腺导管腺癌中周细胞呈现出异位平滑肌α-肌动蛋白(smooth muscle alpha-actin，α-SMA)高表达表型[16]。在肿瘤外泌体刺激下周细胞表型由Desminhighα-SMAlow转变为Desminlowα-SMAhigh，进而破坏血管完整性最终导致肿瘤血管的异常渗漏[16]。而在RIP1-Tag5小鼠模型中大量肿瘤周细胞表达Rgs5基因，该基因特异性缺失后胞内α-SMA和NG2表达显著增加，同时促进CD4+和CD8+T细胞的瘤内浸润，周细胞也更加趋于成熟[15]。乳腺癌中的周细胞异质性也更具特色。乳腺癌本质上属于一种异质性疾病，不仅具有多样化的肿瘤细胞，还具备高度动态的微环境，因此存在其中的周细胞在标志物表达和功能上也表现出多样性。乳腺癌中NG2+或PDGFRβ+周细胞耗竭，可通过提升瘤内缺氧水平促进4T1原发性肿瘤的生长，通过增强上皮-间质转化过程促进肿瘤细胞的转移[17]。研究表明[18]，乳腺癌患者的低生存期与瘤内NG2low/c-Methigh的周细胞数量存在负相关。此外，乳腺癌周细胞中多能性基因Kruppel样因子4(Kruppel like factor 4，KLF4)表达增加，也会诱导周细胞表型由成熟、静止转变为分化程度较低的状态—增殖和迁移能力增强并促进细胞外基质的产生。Wong等[19]揭示了肿瘤内存在两种不同的周细胞亚群：表达和不表达β3整合素。与表达β3整合素的周细胞相比，β3整合素缺失的周细胞促进肿瘤细胞的转移，提高了肺部结节数。
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| Fig 1 Ang/Tie and PDGFB/PDGFRβ in pericytes during tumor metastasis Ang1 binds to pericyte Tie2 in autocrine or paracrine form, activates Akt and FOXO3A signaling downstream of Tie2 to promote vascular maturation, and Ang2 acts as an antagonist. Endothelial cells, macrophages, and tumor cells in the tumor microenvironment produce PDGFB acting on pericyte PDGFRβ |
此外，癌症干细胞可以产生支持肿瘤血管生成的肿瘤内周细胞[20]。在胶质母细胞瘤中，胶质母细胞瘤干细胞衍生的周细胞携带癌症特异性基因，可以与正常组织周细胞区分开来[20]。
越来越多的证据证明，很大比例的周细胞表达多个标记而不是单个标记并且肿瘤中周细胞亚群可以通过改变基因表达进行表型转换。因此，使用不同标记的组合确定周细胞表型和肿瘤细胞特性之间的联系，或许有助于产生更高效的抗血管生成的方法，对于肿瘤周细胞靶向治疗也更有意义。
3 转移前生态位中的周细胞原发性肿瘤将大量细胞因子和外泌体分泌到血流中，在远处器官中被摄取诱导产生促纤维化、促炎性微环境，这些微环境被称为转移前生态位。微环境具有炎症、免疫抑制、血管生成、血管通透性、淋巴管生成等特点。
肿瘤血管上的周细胞是肿瘤细胞转移的关键负调节因子，但处于小生境影响下的周细胞也会发挥促进肿瘤细胞转移的作用。Murgai等[21]研究表明，周细胞能够在肺中形成转移前生态位。在植入具有转移能力的原发性肿瘤后，周细胞从肺脉管系统中脱离并迁移，在转移前的肺实质中扩张，并成为产生基质的细胞。Murgai等使用Cre/loxP技术敲除周细胞中的特定基因研究肺周细胞在转移前小生境中的作用。实验表明：肿瘤衍生因子可诱导周细胞中转录KLF4的表达并且KLF4的遗传失活可以减少细胞纤连蛋白形成[21]。特异性敲除周细胞KLF4也抑制了肺中周细胞的扩张，减少了肺部肿瘤细胞的转移和定植，但却不影响原发性肿瘤的生长[21]。此外，β1-整合素中和抗体可破坏与纤连蛋白结合的转移性肿瘤细胞减少肺转移。
在过去的十年中，各种免疫细胞被确定为转移前生态位的基本成分，尤其是中性粒细胞、巨噬细胞。微环境中周细胞还可与免疫细胞相互作用并表现出多种免疫特性。例如：周细胞过表达细胞间黏附分子1(inter-cellular adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管细胞黏附蛋白1(vascular cell adhesion protein-1，VCAM-1)等黏附分子参与免疫细胞的血管运输。
4 靶向周细胞治疗肿瘤策略靶向抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信号通路是经典的抗血管生成疗法，这种方法虽然可以破坏肿瘤内部血管，但也存在着显著的副作用。例如在使用贝伐单抗等多种抗血管生成药物后，患者出现高血压、肾功能障碍、动脉血栓以及心脏病等病症。因此，单一的抗血管生成疗法并不能有效地遏制肿瘤的生长，反而会使肿瘤细胞获得耐药性。有文献表明[22]，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成疗法不但可以减轻肿瘤治疗的耐药性还可以加强免疫重编程和血管正常化之间的正反馈循环，调节肿瘤微环境。
近年来，血管正常化治疗肿瘤的策略不断被提及，增加药物血管灌注或输送以限制肿瘤细胞的侵袭和加强对肿瘤细胞的杀伤。由于周细胞在多种肿瘤血管中发挥的举足轻重的作用，因而通过诱导未成熟微小血管招募周细胞稳定血管或通过靶向周细胞抑制转移前生态位的形成被认为是一种极为有效且独树一帜的肿瘤间接疗法。因此，研究人员也逐渐聚焦于周细胞分子表达、信号通路并针对其在肿瘤微环境中的功能作用进行研究和探讨。成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein，FAP)在多种儿童脑肿瘤血管的周细胞中呈现高表达，可将周细胞中FAP作为潜在靶抗原开发药物或进行治疗设计。而在胶质母细胞瘤中，周细胞主要来源于胶质瘤干细胞(glioma stem cell，GSC)，因此周细胞的富集往往和药物治疗的预后不良紧密相关。在其微环境中，周细胞控制血管周围生态位并通过CCL5-CCR5途径促进胶质瘤细胞DNA修复，提高肿瘤细胞对替莫唑胺耐药性[23]。利用胸腺嘧啶核苷激酶靶向系统、伊布替尼或更昔洛韦减少甚至消除血管上胶质瘤干细胞来源的周细胞，会致使肿瘤血管破坏、渗漏增加，提高化疗药物治疗效益，抑制肿瘤生长[23]。此外，在周细胞覆盖率高的肿瘤中，使用血管破坏剂的治疗效果总是微乎其微，众多学者猜测周细胞可能作为“屏障”阻断药物进入肿瘤组织发挥疗效。因此，针对肿瘤血管上周细胞内FAPα酶呈现出特异性高表达这一特点，暨南大学叶文才教授基于酶激活前药技术，以长春新碱衍生物DAVLBH为母核，设计出提高母体药物在酶表达细胞靶向性的Z-GP-DAVLBH[24]。该化合物靶向FAPα高表达的周细胞，损坏其骨架结构，进而破坏肿瘤外部或边缘处的血管，以此减少肿瘤组织的活力[24]。
在患有结直肠癌的病人或小鼠中，PDGFRβ+周细胞出现富集。人工融合人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(human tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，hTRAIL)的ZPDGFRβ亲和体可与肿瘤相关周细胞上PDGFRβ高度结合。结合后的hTRAIL被激发可直接杀死肿瘤细胞，也可从周细胞扩散到肿瘤组织中发挥细胞毒性[25]。最近研究表明周细胞具干细胞特性，被认为是高可塑性细胞。Murgai等[21]提出以周细胞多能性KLF4基因作为靶点来预防肿瘤转移。虽然在部分情况下KLF4是促肿瘤的，但它在特定情况下也可能起到抑制肿瘤生长的作用。
尽管原发性肿瘤的治疗取得了重大进展，但肿瘤的转移仍然是无法避免，这也是癌症患者死亡的主要原因。肿瘤细胞远端转移后可能获得耐药性，难以检测，并且可能会休眠多年，从而给有效治疗带来巨大挑战。因此，针对转移性定植的预防性干预可能会极大地改善患者的预后和生活质量。
5 总结与展望除了公认的参与维持血管完整性之外，周细胞正在成为癌症进展的调节剂。尽管已经揭示周细胞部分作用，如肿瘤血管生成和转移前微环境的形成，但对不同器官肿瘤微环境中周细胞功能理解仍然有限。最近有学者称，肿瘤浸润性周细胞是异质的，并且周细胞亚群会释放影响肿瘤内其他成分的重要分子。未来的主要挑战将是详细揭示肿瘤浸润周细胞的重要分子相互作用，并确定其在人类肿瘤微环境中的确切作用。
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