间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)通常是一种弥漫性实质性肺疾病，根据具体的临床、影像学和组织病理学特征进行分类。它主要分为四类：(1)已知原因的ILD，主要是由结缔组织疾病(connective tissue disease，CTD)、血管炎、环境、职业以及药物引起的；(2)特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)，其中又分为慢性纤维化IIP(包括特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎)、急性或亚急性IIP和吸烟相关的IIP；(3)结节病；(4)其它特殊形式的间质性肺疾病，例如淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、肺泡脂蛋白病或特发性嗜酸性肺炎[1]。ILD的患病率大约为每年19.4/10万人，且ILD患者的平均年龄50~69岁[1]。引起ILD的病因复杂多样，有的已经明确，有的尚不清楚。目前已知的病因有：职业接触，比如吸入二氧化硅、石棉、煤、铁等无机粉尘；长期接触博来霉素、乙胺碘呋酮、环磷酰胺等化学药物也会引起ILD；胃食管反流也被证明与ILD的发生有关；ILD还与结缔组织疾病相关，ILD可以在所有的结缔组织病中发展，但最常见于系统性硬化症、类风湿性关节炎[2-3]。ILD的主要病理改变以间质细胞和基质成分增多、炎症细胞浸润、组织细胞反应及肺泡上皮细胞增生和化生为主。ILD的诊断是基于患者的家族和临床病史、临床检查、实验室分析、影像学检查(包括胸片和计算机断层扫描)、肺功能检查、纤维支气管镜检查和支气管肺泡灌洗以及肺活检。根据疾病的不同，治疗方法也不同，有药物治疗和肺移植。
尼达尼布是德国勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，美国食品药品监督管理局(Food & Drug Administration, FDA)于2014年10月批准了尼达尼布(商品名为OFEV)用于特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)的治疗，尼达尼布成为了第一个被FDA批准的IPF治疗药物。2017年9月，中国国家食品药品监督管理局批准尼达尼布上市，正式进入中国市场。目前，尼达尼布被获批治疗IPF、系统性硬化症相关的间质性肺病(systemic sclerosis-associated interstitial lung disease，SSc-ILD)、进行性纤维化性间质性肺病(progressive fibrotic interstitial lung disease，PF-ILD)。本文主要对尼达尼布在多种间质性肺疾病包括以上3种已获批适应症以及类风湿性关节炎相关间质性肺病(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD)治疗中发挥的作用机制进行综述。
目前治疗间质性肺疾病的药物匮乏，仅有的上市药物之一尼达尼布已获批治疗IPF、SSc-ILD和PF-ILD，但治疗现状是仅可延缓疾病进展症状，对生存期有一定程度改善，并不能治愈疾病，存在一定的临床缺陷。本文通过总结尼达尼布对于不同间质性肺疾病的治疗机制，以期为临床治疗间质性肺病的药物研发提供一定的理论基础和参考。
1 尼达尼布在获批的间质性肺病方面的研究进展 1.1 尼达尼布治疗特发性肺纤维化的机制研究进展IPF是一种主要发生在肺间质、病因不明、进行性的致死性疾病，是特发性间质性肺炎最常见的形式，可累及肺泡上皮、肺血管等结构，引起成纤维细胞增殖并分化为肌成纤维细胞，过度产生细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，从而形成间质纤维化。普通人群中IPF的患病率为2~29/10万，多发于50岁以上的老年人，且男性患者多于女性患者，致死率高，5年生存率低于40%[4]。除了许多已确定的与IPF相关的风险因素(如吸烟、环境因素、共病和病毒感染)，还有凋亡、衰老、上皮-间充质转化、内皮-间充质转化和上皮细胞迁移也已被证明在IPF相关组织重塑中起关键作用；除此之外，趋化因子、细胞因子、生长因子等相关分子以及氧化应激、线粒体功能障碍、内质网应激、缺氧和替代性多聚腺苷酸化等细胞过程也与IPF发展有关。
尼达尼布主要通过四种方式抑制IPF，一是通过靶向作用于生长因子或其受体，如尼达尼布可抑制血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)和表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)，从而减少生长因子受体的表达和磷酸化，减少胶原分泌，抑制纤维细胞的迁移及肺成纤维细胞的增殖达到抑制IPF的作用；二是尼达尼布可以作用于IPF相关的信号通路抑制IPF，包括转化生长因子-β(transforming growth factor β，TGF-β)通路、Src通路等；三是尼达尼布对促进IPF发生的相关细胞有一定的作用，如抑制肥大细胞的存活，促进成纤维细胞的凋亡，促进细胞自噬等；四是尼达尼布在一些表型如抗炎，促进肺部血管基质结构重塑等方面发挥延缓疾病进展、减缓肺功能下降速率的作用。
1.1.1 作用于相关信号通路 1.1.1.1 抑制PDGF、VEGF、FGF的活性PDGF、VEGF、FGF生长因子及其受体在IPF患者中高表达，表明其与IPF的发病相关。Hostettler等[5]的研究表明，尼达尼布不仅可以抑制PDGFR、VEGFR、FGFR的表达和磷酸化，还可以抑制PDGF、FGF诱导的细胞增殖，达到抑制纤维化的作用。Sato等[6]的研究表明，人纤维细胞产生PDGF、FGF2和VEGF-A，而尼达尼布和这些生长因子受体特异性抑制剂可以显著抑制由纤维细胞上清液刺激的肺成纤维细胞增殖；并且尼达尼布可以通过阻断成纤维细胞上PDGFR、FGFR的磷酸化来抑制由纤维细胞诱导的肺成纤维细胞的增殖，且对PDGFR磷酸化的抑制大于FGFR磷酸化。
1.1.1.2 抑制EGFREGFR本身具有酪氨酸激酶活性，一旦与EGF组合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。虽然正常细胞中也有EGFR，但它在多种肿瘤细胞中过度表达，并且可降低生存率。因为活化的成纤维细胞被认为是纤维化的关键效应细胞，且成纤维细胞的转移和纤维化过程已被证明共享相似的信号通路，Shochet等[7]研究了EGFR信号在IPF患者的肺成纤维细胞的表达及作用, 结果表明IPF患者的肺成纤维细胞中EGFR表达水平上调，EGFR及下游Akt、ERK信号异常激活，且IPF肺成纤维细胞培养基能够诱导正常原代肺成纤维细胞中EGFR及其下游AKT、ERK异常活化，而尼达尼布可以梯度抑制培养基替换模型诱导的EGFR异常活化，表明尼达尼布可以通过降低培养基替换模型中EGFR表达，抑制FGF/EGFR信号下游Akt磷酸化水平，降低ColⅠ、Smad的表达，发挥抗纤维化药效。
1.1.1.3 抑制TGF-β通路已有的研究表明，TGF-β可介导肺泡上皮细胞的上皮-间质转化影响肺纤维化的发展。Ihara等[8]的研究结果表明，尼达尼布通过调节A549肺泡上皮细胞EMT相关基因表达和TGF-β/Smad通路抑制EMT，进而抑制肺纤维化。甘文华等[9]的研究表明，尼达尼布能够抑制TGF-β1诱导的Smad3的磷酸化，且抑制率为51%，从而达到抑制纤维化的作用。总之，尼达尼布在抑制TGF-β通路进而抑制IPF方面发挥了重要作用。
1.1.1.4 抑制Wnt/β-catenin通路已有的研究表明，Src激酶是酪氨酸激酶家族成员之一，可引起上皮-间充质转化和纤维化。Li等[10]的研究表明，机械通气加博来霉素可以激活Src途径，刺激TGF-β1，引起上皮-间充质转化和纤维化，而尼达尼布可剂量依赖性地减弱机械通气诱导的磷酸Src活化，通过抑制Src信号通路、TGF-β1的产生，减轻了机械通气诱导的肺内炎症相关EMT、肺纤维化。Li等[11]的研究表明，尼达尼布不仅明显降低了Wnt3a诱导的Ⅰ型胶原蛋白(Col Ⅰ)，纤连蛋白(Fn)和α-肌动蛋白(α-SMA)的表达，还抑制了Wnt信号通路下游基因Cyclin D1(细胞周期蛋白-D1)、Wisp1、S100a4的表达及Wnt诱导的Src激活和酪氨酸残基654-β-连环蛋白磷酸化；实验结果表明尼达尼布部分通过使Src激酶失活来抑制Wnt /β-catenin信号传导。
1.1.2 细胞水平和表型相关 1.1.2.1 成纤维细胞相关机制 1.1.2.1.1 促进肌成纤维细胞凋亡在活跃的纤维形成过程中，成纤维细胞增殖并转分化为效应肌成纤维细胞，其在肺的远端实质区域分泌ECM成分，并导致肺泡破坏和气体交换受损。在典型的伤口愈合反应中，肌成纤维细胞在损伤后迅速积聚，以恢复屏障功能，并在肺损伤部位启动修复反应。随后，细胞凋亡清除它们以防止瘢痕组织的形成。然而，随着持续性损伤和过度生长因子的产生，肌成纤维细胞对凋亡清除的抵抗力增强，纤维化肺病变随之不断扩大。Kasam等[12]研究人员发现尼达尼布通过诱导纤维细胞和肌成纤维细胞中促凋亡基因的表达，增加了成纤维细胞和肌成纤维细胞的凋亡清除，以减缓TGF-α诱导的肺纤维化的进展。
1.1.2.1.2 促进成纤维细胞自噬Rangarajan等[13]由于在使用尼达尼布来抑制肺纤维化时观察到成纤维细胞质空泡的增多，因此猜测尼达尼布能够促进成纤维细胞自噬。随后其实验证明尼达尼布诱导了成纤维细胞的Beclin-1依赖性，ATG7非依赖性自噬，从而达到治疗肺纤维化的作用。
1.1.2.2 炎症相关机制 1.1.2.2.1 抑制肥大细胞(MCs)的存活IPF的发病机制涉及肺泡上皮的复发性损伤，诱导了伤口的异常愈合反应，其特征是成纤维细胞与肌成纤维细胞的激活和增殖。MCs是一种先天性免疫细胞，能够参与过敏、哮喘和宿主抵抗寄生虫反应。然而，MCs也是对组织损伤作出反应的关键细胞，并且在伤口部位的早期发现。当受到外界信号刺激后，MCs可释放一系列介质，这些介质已被证明参与伤口愈合过程的所有阶段，包括炎症、增殖和重建模型。因此，鉴于IPF修复的失调性质，MCs可能与IPF的发生发展存在联系。Catherine等[14]对肥大细胞是否能够促进纤维化进程进行了研究，作者发现了IPF患者的肺组织中，肥大细胞的数量显著增多，将肥大细胞与成纤维细胞共培养，发现肥大细胞能够促进成纤维细胞的增殖，加入尼达尼布之后，肥大细胞的存活和成纤维细胞的增殖受到了抑制。作者又对尼达尼布抑制肥大细胞存活的机制进行研究，使干细胞因子(SCF)不表达，导致肥大细胞的数量和ckit的磷酸化数量减少，证明了尼达尼布通过抑制SCF介导的ckit的磷酸化抑制肥大细胞的存活，减轻肺纤维化。
1.1.2.2.2 抗炎作用在2014年，Wollin等[15]研究人员就在IPF的动物模型上证明了尼达尼布具有抗炎作用。此后，Bellamri等[16]研究了尼达尼布对人单核细胞源性巨噬细胞表型的影响，结果表明尼达尼布阻止了人类重组集落刺激因子1(CSF1)诱导的CSF1R的磷酸化和下游信号通路的激活且显著降低了巨噬细胞的粘附和趋化因子配体(CCL2)的产生，尼达尼布还改变了巨噬细胞向M1和M2a巨噬细胞的极化，证明尼达尼布主要通过阻断CSF1R的激活来改变人类巨噬细胞的CSF1控制表型，从而发挥抗炎和抗纤维化的作用。Chen等[17]研究人员发现，尼达尼布通过抑制VLA-4及CXCR2等炎症因子、激活GRK2来阻止中性粒细胞的趋化作用，从而抑制了小鼠的肺纤维化程度。这些实验都证明了尼达尼布对许多炎症因子及炎症信号通路都有抑制作用，从而来减轻肺纤维化的严重程度。
1.1.2.3 促进肺部血管基质结构重塑近几年研究发现，尼达尼布能够通过促进肺部血管基质结构重塑，减轻肺部的纤维化。Zeinali等[18]构建了体外可灌注微血管模型，通过这一模型他们得出结论：尼达尼布治疗可以显著增加血管通透性，降低血管密度，抑制成纤维细胞向内皮血管的募集，削弱微血管中的血管-血管连接。Ackermann等[19]研究得出，尼达尼布显著减少了肺纤维化和血管增生，使畸形的微血管结构正常化，并伴有肺功能和炎症改善的趋势。Sava等[20]对尼达尼布抑制周细胞而促进基质结构重塑的机制进行了研究，发现尼达尼布可以降低表达α-SMA的周细胞的数量以及抑制TGF-β1诱导的周细胞产生基质密度和ColⅡ含量的增加。同时他们通过实验得出结论尼达尼布通过促进MMPs的产生和活化治疗周细胞诱导的肺纤维化。
1.2 尼达尼布治疗系统性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)的机制研究进展SSc是一种系统性自身免疫性疾病，其特征是内皮功能障碍，导致小血管病变、免疫调节障碍、成纤维细胞功能障碍和随后的纤维化。ILD是SSc的主要死亡原因，在欧洲约35% 的患者和北美约52% 的患者在患有SSc后存在关联ILD[21]。在欧洲，SSc-ILD的患病率和年发病率分别为(1.7 ~4.2)/1万人和(0.1~0.4)/1万人，且SSc-ILD在女性中的发病率是男性的2~3倍[21]。非特异性间质性肺炎在是SSc-ILD患者中的比例超过2/3，是SSc-ILD中报告的最常见的间质性肺炎。SSc-ILD病理上表现为炎症和纤维化共同导致的肺泡间质扩张。外部异常的肺泡间质可以是弥漫性的或斑片状的，中间有正常的肺泡间质[22]。SSc-ILD发生的早期并无明显症状，随着疾病发展，患者开始表现出劳力性呼吸困难和干咳。临床上使用高分辨率CT(high-resolution CT，HRCT)检测肺实质疾病来诊断SSc-ILD，表现为双侧磨玻璃样混浊，网状和牵引性支气管明显扩张。目前SSc-ILD的治疗集中于免疫抑制剂治疗，尤其是环磷酰胺和霉酚酸酯。根据尼达尼布在SSc-ILDSENSCIS试验中的安全性和有效性评估，现已被批准用于治疗SSc-ILD。Wollin等[23]使用了Fra-2的小鼠模型研究了尼达尼布治疗SSc-ILD作用效果，研究证明尼达尼布可缓解肺动脉阻塞，促进小鼠肺部血管重塑。从而发挥治疗SSc-ILD的作用。Atanelishvili等[24]从SSc-ILD的患者肺部分离得到了肺成纤维细胞，在细胞模型上对尼达尼布治疗SSc-ILD的作用效果和机制进行研究。结果表明，尼达尼布降低了Col Ⅰ、Fn和α-SMA的表达，同时尼达尼布抑制成纤维细胞的增殖和迁移，从而发挥治疗SSc-ILD的作用。由此可见，尼达尼布在细胞水平上抑制了血管平滑肌细胞的数量、微血管内皮细胞的凋亡率、肺成纤维细胞的增殖和迁移；在分子水平上抑制α-SMA、Col Ⅰ、Fn的表达，从而减缓SSc-ILD的病情进展。
1.3 尼达尼布治疗进行性纤维化性间质性肺病(PF-ILD)的机制研究进展PF-ILD是ILD的一种表型，病因不明，主要特征为：肺功能恶化，呼吸系统症状恶化，抵抗免疫调节疗法，治疗的反应差以及早期死亡风险增加等[25]。之前对PF-ILD一直没有明确的判断标准，在2020年发表的共识建议中，间质性肺疾病专家组给出了PF-ILD的建设性定义：尽管进行了最大限度的常规治疗，患者仍表现出疾病进展，在治疗后24个月内满足下列1条标准即可诊断：用力肺活量(forced vital capacity，FVC)相对下降≥10%；FVC相对下降≥5%，肺一氧化碳弥散量(diffusing capacity of lung for carbon monoxide，DLCO)下降≥15%；FVC相对下降≥5%，HRCT显示肺纤维化增加；FVC相对下降≥5%，同时症状加重；症状加重，同时HRCT显示肺纤维化增加[26]。
据估计，PF-ILD的主要来源为特发性非特异性间质性肺炎、结缔组织病相关间质性肺病、不可分类的间质性肺炎，另外，过敏性肺炎、自身免疫性间质性肺疾病、其他的一些间质性肺病，如结节病、尘肺等也可以发展为PF-ILD[25]。
虽然PF-ILD的发病机制尚不清楚，但尼达尼布获批PF-ILD的适应症，是基于Ⅲ期INBUILD研究的结果，该研究表明，尼达尼布与安慰剂相比将肺功能下降减缓了57%，且尼达尼布减缓肺功能下降的治疗效果在所有患者中均一致[27]。另外，在这项研究中，尼达尼布治疗组与安慰剂组相比，不仅减缓了咳嗽和呼吸困难等症状的恶化，也与急性加重或死亡风险的数值降低相关。
因为尼达尼布在治疗PF-ILD中发挥的显著效果，尼达尼布获批了第三个适应症——PF-ILD(包括一部分RA-ILD), 但是尼达尼布尚未获批在RA-ILD的适应症，并且治疗PF-ILD的具体机制，也需要进一步研究。
2 尼达尼布在未获批的间质性肺病方面的机制研究进展 2.1 尼达尼布治疗类风湿性关节炎相关间质性肺病类风湿性关节炎相关间质性肺疾病(RA-ILD)是一种系统性自身免疫性疾病，也是CTD-ILD的一员，其特征为关节损伤和弥漫性间质性肺改变。据报道，在发达国家，类风湿性关节炎影响约1%的人口，在女性中更为普遍。ILD在类风湿性关节炎患者中的患病率为7.7%~67%。ILD的出现是RA发病和死亡的主要原因[28]。RA-ILD确诊后的中位生存期仅为3~7年，与没有ILD和普通人群的RA患者相比，这一生存期明显缩短[28]。RA-ILD最常见的组织学类型是间质性肺炎和非特异性间质性肺炎。目前，RA-ILD的确切病因尚不清楚。然而，一些因素，如抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)、基因突变、吸烟等因素，已被报道参与了RA-ILD的发病机制[29]。CT表现为胸膜下和基底分布的网状不透明，常伴有牵引性支气管扩张。蜂窝样、簇状囊肿，壁边界清楚，累及胸膜下肺。尽管类风湿性关节炎有最佳治疗方案，但对于RA-ILD的患者，可以考虑更换免疫抑制剂或增加抗纤维化治疗。目前，没有专门批准用于治疗RA-ILD的药物。然而，尼达尼布已被批准用于PF-ILD，因为PF-ILD包括一部分RA-ILD，所以尼达尼布可能对治疗RA-ILD也有良好的效果。见Tab 1。
| Disease | Mechanism of action of nintedanib |
| IPF | Cell phenotype：nintedanib promotes myofibroblast apoptosis and autophagy, inhibits mast cell survival, anti-inflammatory, promotes pulmonary vascular matrix structural remodeling; Signaling pathway：nintedanib inhibits PDGF, VEGF, FGF, EGFR, TGF-β, Wnt/β-catenin pathway |
| SSc-ILD | Cell phenotype：nintedanib decreases the number of vascular smooth muscle cells, inhibits the apoptosis rate of microvascular endothelial cells, suppresses the proliferation and migration of lung fibroblasts; Molecular level：nintedanib inhibits the expression of α-SMA and Fn |
| PF-ILD | Nintedanib slows lung function decline by 57% compared to placebo, while the mechanism remains unknown |
| RA-ILD | Nintedanib prevents the decline of lung function and reduces joint swelling, while specific mechanism needs to be further studied |
Redente等[28]研究人员构建了一个患有类风湿性关节炎的SKG小鼠模型，该模型再现了类风湿性关节炎和间质性肺病的许多表现，包括关节疾病(100%)和肺部疾病(20%)的外显率。之后，研究人员分别对类风湿性关节炎、类风湿性关节炎合并间质性肺病的小鼠模型进行了尼达尼布的治疗。通过对纤维化相关标志蛋白进行检测，得出结论：疾病发展早期并没有出现间质性肺病时尼达尼布的治疗减轻了关节肿胀，但对肺功能或肺纤维化的发展没有明显影响。然而，在患有RA-ILD的小鼠中，尼达尼布减少了肺纤维化，而对类风湿性关节炎的治疗作用并不明显。因此，尼达尼布具有预防肺功能下降和减轻关节肿胀的潜力，有可能为RA-ILD患者带来新的治疗益处。
3 总结与展望尼达尼布作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在大量的临床研究中表现出良好的间质性肺病治疗作用。尼达尼布最早在IPF的适应症中获批，之后根据其在IPF中抗纤维化、抗炎及调节血管重塑等作用机制的揭示，进一步拓展到SSc-ILD以及PF-ILD适应症且都已获批，通过机制的深入进一步拓展药物的使用范围，对于临床治疗具有重大借鉴意义。尼达尼布在RA-ILD疾病中的药效学研究也表明了该药物在其他自身免疫相关间质性肺疾病方面的治疗潜力，相信随着其新适应症的开发，在未来也会有更大的市场。本文就尼达尼布在获批适应症中发挥作用的机制进行了概括总结，但具体尼达尼布在治疗间质性肺病中有多少种作用机制，需要进行更深一步的研究。
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