2. 中国医学科学院北京协和医院药物研究所，北京 100050
2. Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China
抑郁症(depression)是一种全球范围内常见的精神性疾病，发病率高达20%，是导致人类残疾的第三大原因。抑郁症可由多种因素造成，主要症状包括持续的情绪低落、心情压抑[1]等，且抑郁症患者的自杀、自伤、甚至暴力倾向的可能性也同比增高。抑郁症会使患者长期处于对自己的否定情绪当中，长此以往可造成家庭关系不和谐，引发沉重的家庭、经济与社会负担。
A型单胺氧化酶(type A monoamine oxidase, MAOA)表达的增加以及脑内血清素(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)水平的降低被认为是抑郁症的主要致病因素。MAOA可分解单胺类神经递质5-HT、NE和多巴胺(dopamine，DA)，在神经精神障碍的发病、进展和治疗中发挥重要作用。研究表明，DA、5-HT和其他大脑化学物质或神经递质在维持大脑内化学平衡方面起着关键作用，而这些物质含量失衡，即神经递质过量或缺乏，脑内信号转导系统则会发生异常，进而诱导抑郁症的发生与发展[2]。为探究神经递质生理功能，以及神经递质与抑郁症发病的相互关系，本综述总结了与抑郁症相关的研究较多的代表性神经递质及其受体表达在抑郁症发病及治疗过程中的变化，为后续探索抑郁症神经递质类的生物标志物以及治疗策略提供研究思路。
1 5-HT血清素，或5-HT，是一种单胺类神经递质，它通过5-羟色胺转运体(serotonin transporter，SERT)在神经末梢内累积，SERT能将5-HT转运到细胞质中重新填充突触小泡，并终止其在细胞外的作用。5-HT调节人体的行为、情绪和记忆等活动，还参与到许多精神和神经系统疾病的治疗过程中，在抑郁症的发病和治疗中也发挥着关键作用。
Fuxe等[3]于1967年首次获得了5-HT神经细胞体和树突，并发现在轴突和神经末梢中存在5-HT再摄取机制的现象，为抗抑郁药通过阻断这种机制发挥作用开辟了可能性。还有研究表明，丙咪嗪可以抑制神经末梢和细胞体中5-HT的再摄取机制，这是选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor (s)，SSRIs)开发的开始[4]。而抗抑郁药产生的小鼠头部抽搐程度与它们对[3H]-d-麦角酸二乙酰胺(d-[3H]lysergic acid diethylamide，3H-d-LSD)结合位点的亲和力高度相关，3H-d-LSD属于麦角酰胺类化合物LSD的一种，它能与5-HT敏感位点结合，这表明阻断某种类型的5-HT受体可能有益于抗抑郁药的治疗效果[4]。此外，5-HT还具有独特的神经可塑性，其中包含突触可塑性。有研究表明，克服神经元萎缩和细胞死亡的突触可塑性障碍有助于抑郁症的治疗[5]。
5-HT1A受体位于含5-HT神经元的核周和树突棘上，是5-HT受体的一种，它属于自受体。5-HT1A受体对5-HT能神经元发挥抑制作用，因此这些自受体可能限制5-HT能神经元对传入兴奋的反应。Popa等[5]的研究表明，在施加慢性SSRIs治疗后，中缝体树突状5-HT1A自受体的渐进性下调或功能脱敏将减弱它们对5-HT能神经元的抑制作用。且有临床数据显示，在抑郁症患者中，当SSRIs与5-HT1A受体拮抗剂联合使用时，抗抑郁药起效更快。此外，Haleem等[6]的研究表明，大鼠在面对不可控的压力时会产生抑郁样行为，这与5-HT1A自身受体的上调有关；而当大鼠面对重复可预测压力时则会适应压力并下调5-HT1A受体，使细胞外5-HT浓度增加，提高单胺类神经递质的传递从而产生抗抑郁样作用。
综上所述，5-HT及其受体不同程度上参与了抑郁症的发病和治疗过程。另外，SSRIs类抗抑郁药物虽然有较好的疗效，但是许多使用SSRIs类药物的病人却出现短期的焦虑甚至自杀的想法，这暗示着5-HT可能对情绪造成负面影响，而这种效应取决于它作用的具体大脑环路。因此，找到与此相关的作用机制对改善SSRIs类药物治疗抑郁症产生的副作用至关重要。
2 NENE是肾上腺素脱掉N-甲基后得到的物质，它能调节大多数内脏器官、腺体和免疫系统的功能，还调节着皮质和海马神经元回路。NE也是中枢神经系统(central nervous system，CNS)的关键神经递质，大脑NE神经元主要起源于蓝斑(locus coeruleus，LC)，并通过中枢神经系统的皮层、海马、下丘脑、杏仁核、小脑和脊髓等组织轴突投射到初级神经中枢或其他神经元[7]。
5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor，SNRI)是一种NE神经传递调节剂，它是治疗抑郁症的有效一线药物，其抗抑郁作用与调节体内NE水平有关。例如，SNRI类药物度洛西汀的作用机制就是通过有效抑制5-HT和NE转运体，从而起到抗抑郁作用，并且有研究表明，抑郁症患者服用SNRI类抗抑郁药后血浆中3-甲氧基-4-羟基苯基乙二醇(3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol，MHPG)水平升高[8]，而MHPG是NE的主要代谢物，这提示抑郁症可能是由于NE含量不足所致。此外，抗抑郁药瑞波西汀发挥作用也与NE相关。瑞波西汀是一种质膜NE转运蛋白(norepinephrine transproter, NET)抑制剂，它通过抑制神经元突触前膜NE再摄取来增强中枢神经系统NE功能从而发挥抗抑郁作用。NET是Na+/Cl-依赖的转运体，也是许多抗抑郁药物治疗抑郁症的靶点，它还影响高血压的发生。有相关研究表明，抑郁人群患高血压的风险是非抑郁人群的1.42倍[9]，这说明高血压与抑郁症是相互关联的，但其共同发病机制尚未得到明确的论证。近期研究表明，交感神经活动的增加，包括NE水平的增加和NET水平的降低，可能通过炎症反应在抑郁症和高血压之间发挥作用[9]。
综上所述，人体内NE的水平波动与抑郁症的发生与发展有重要关联，NE还参与了抗抑郁药治疗抑郁症的过程。此外，去甲肾上腺素的脑内代谢产物MHPG可作为评价抑郁症发生及发展的指标，这也提示抑郁症发生及发展与NE密切相关，但NE具体如何参与抑郁症的发病仍需进一步研究。
3 DADA是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质，和人的情欲、感觉有关，它能传递兴奋及开心的信息，并参与到学习、运动和奖赏活动中。DA能的活动受到海马腹侧下丘和杏仁核基底外侧的调节，有研究表明，抑郁症患者的DA能系统存在缺陷，且这些缺陷的根源可能在于其传入回路的失调[10]。
在抑郁症中，快感缺失是它两种标志性症状中的一种，并且有研究认为快感缺失是抑郁症治疗中耐药性持续存在的原因之一[11]。快感缺失与奖赏系统的功能障碍有关，奖赏系统的下调会减弱与动机和目标相关的认知，增强悲伤或快感缺失等情绪，而DA系统在奖赏预测、动机激发和对条件刺激的反应中发挥着关键作用。DA系统中的伏核区域(nucleus accumbens, NA)可以将动力化为行动从而引发行动实现目标，当DA从腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)传递至NA时便会激发人们做出达到某种目标的行为，目标的完成会让大脑分泌DA从而使人获得快感，所以当DA系统或奖赏系统的功能发生障碍时就可能出现快感缺失。快感缺失是一种在各种神经退行性疾病和精神疾病中都有的症状，越来越多的证据表明，第二代抗抑郁药物，如SSRIs，对抑郁症中的积极情感缺陷(如动机和奖励相关的认知障碍)治疗无效[10]。因此，确定支持这一症状发生的神经元回路是否被破坏这一点是至关重要的。Meyer等[12-13]的研究显示，与健康受试者相比，患有快感障碍的抑郁症患者的DA转运体(DAT)结合显著降低，这是由于DA浓度降低导致了受体的继发性下调。此外，阻断或消耗DA的药物可在抑郁得到缓解的个体中诱发或加深抑郁症状，而增强DA信号传导的药物可对抑郁患者产生抗抑郁作用[10]，进一步表明DA功能障碍与抑郁症有关。
早期研究发现，抑郁自杀患者死后的杏仁核中部和基底核中，多巴胺受体2(dopamine receptor2, D2)的结合与对照组相比增加了[14]，而D2受体结合增加，说明DA转换降低，这表明抑郁症患者体内的DA浓度下降。抑郁动物模型也显示中脑边缘DA系统功能发生了改变，在习得性无助模型和慢性轻度应激(chronic mild stress，CMS)模型中观察到了边缘结构内DA表达的改变，例如，与对照组相比抑郁模型组DA的代谢物高香草酸(Homovanillic acid，HVA)显著降低，纹状体DA能活性也降低[15]，这些变化反映出抑郁模型组释放到突触中的DA减少了。Tye等[16]的研究表明，中脑VTA中的DA神经元的选择性抑制可以诱导出特定的抑郁样行为，而CMS诱导的几种抑郁样表型可通过选择性激活中脑边缘DA系统而发生逆转。
由此可见，目前大多数研究都强调了DA系统在抑郁症中的作用在于该系统的下调，然而，哪些传入途径可能介导DA系统的调节功能障碍尚不明确。而DA系统的功能障碍可能是包括抑郁症在内的几种精神疾病以及快感缺失的基础，并且相关的症状和病理更可能源自与DA系统传入控制有关的区域，因此，为了更好的研究DA如何参与抑郁症的发生与发展，着重研究与传入控制相关的DA群体活动机制是非常有必要的。
4 谷氨酸(glutamate，Glu)Glu是存在于CNS的兴奋性神经递质，是一种氨基酸类神经递质，它可以与离子和代谢型受体相互作用。Glu是由葡萄糖衍生的三羧酸循环中间体和支链氨基酸在神经元中产生的，它在大脑的突触中释放，通过对第二信使系统的调控以及对各种膜结合受体的活性、核基因表达和翻译的下游效应，对突触后兴奋性产生短期影响，对突触强度和神经可塑性产生长期影响。兴奋性或抑制性神经递质的传递和神经元可塑性的异常可能导致大脑功能异常，而神经网络功能障碍与大脑中Glu和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)水平的改变有关，对抑郁症进行的临床研究也已经确定了Glu和GABA浓度和活性的变化[17]，这说明兴奋性和抑制性神经递质信号传导机制的功能障碍可能在抑郁症中发挥重要作用。此外，在关于n-甲基- d-天冬氨酸(n-methyl-d-aspartate，NMDA)受体拮抗剂氯胺酮的抗抑郁效果的研究中发现，Glu神经传递能够减轻抑郁症状，在抑郁症的病理生理和治疗反应中有着关键作用[18-19]。
Arnone等[20]在对抑郁症患者1H-MRS研究的荟萃分析中发现，抑郁症患者前额叶皮层(prefrontal cortex，PFC)中谷氨酰胺和谷氨酸(glutamine and glutamate，Glx)复合测量值绝对值的降低与抗抑郁药治疗抑郁症失败相关；该分析还发现，在没有任何其他代谢异常的情况下，抑郁症与选择性降低Glx水平相关，且Glx浓度与抑郁症的严重程度呈负相关。但是这项研究并没有发现Glu的单独减少，这意味着星形胶质细胞介导的Glu代谢改变可能是抑郁症的病理生理基础。Glu代谢改变则可能与Glu能神经元中异常的线粒体能量产生有关，在一项检查Glu/Gln循环与线粒体能量产生之间潜在关系的体内13C-MRS和1H-MRS研究[21]中发现，抑郁症患者的线粒体能量产生与健康受试者相比降低了26%，但在Glu/Gln循环率方面没有发现差异，Glu能神经元内线粒体能量产生的减少则可能是由于突触后神经元中Glu受体的减少导致突触强度的降低造成的；还发现Glu浓度与抑郁发作次数之间存在负相关[21]，这表明突触强度的减少可能会减弱抑郁连续发作时Glu神经的传递。此外，已经证明在抑郁症患者的血浆、脑脊液和大脑中Glu水平均有升高，在神经影像学以及少数基因研究中也发现Glu相关基因的变异和抑郁症之间存在关联[22]。
综上所述，在病理生理过程中，Glu系统的各个方面都与抑郁症相关。抑郁症患者大脑连接的改变可能与大脑中主要兴奋和抑制系统水平的改变有关，而Glu是主要的兴奋性和抑制性神经递质，对大脑中内在和外在的信息流都具有调控作用。此外，在啮齿类动物和非人类灵长类动物的临床前研究中发现了抑郁症相关结构的改变，比如在慢性应激模型中海马和PFC神经元萎缩，以及海马体和PFC的体积和连通性减少，而这些结构的改变可能是因为大脑中负责信息传输的Glu兴奋性投射神经元的损坏，这一点还需进一步研究证明。
5 GABAGABA是存在于人体神经系统中的抑制性神经递质，它是一种天然存在的非蛋白质氨基酸，负责兴奋性传递的整体控制和精细调节。GABA还是5-HT传入纤维的主要靶点[23]，其生理作用包括调节突触传递、促进神经元发育以及预防失眠和抑郁等。
GABA能神经元在总神经元群中所占比例较小，但它和其它抑制性神经递质与兴奋性神经递质之间的平衡以及传递对正常大脑功能至关重要。研究表明，抑郁症患者GABA的功能降低、脑脊液中的GABA水平降低以及皮质脑区的GABA水平降低，并且随着病情缓解，GABA水平逐步趋向正常化[17]。此外，GABA有3种主要的中间神经元亚型的标记物，分别是生长抑素(somatostatin，SST)、小白蛋白(parvalbumin，PV)和5-HT3A受体[24]。SST中间神经元的应激敏感性机制尚不清楚，但有研究表明，与年龄相关的SST神经元缺失在抑郁症患者中加速[17]，还发现包括SST中间神经元标记物在内的BDNF调节基因在抑郁症中存在减少现象。此外，以树突为靶点的BDNF mRNA亚型在抑郁症受试者的PFC中减少，而这与SST表达的减少相关；该研究还表明慢性应激导致树突靶向BDNF mRNA亚型的减少足以导致树突收缩、SST表达降低和抑郁、焦虑行为[25]。
慢性抗抑郁药物治疗抑郁症与GABA传播增强之间也存在直接联系。多种抗抑郁药的慢性治疗被证明能增强wnt转录，而海马中wnt2的表达足以在大鼠中诱导抗抑郁药样行为反应。Wnt信号可以抑制糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)的活性，这种酶活性的抑制会通过突触后机制来增强GABA能突触的抑制，而海马神经元中GABA能微抑制性突触后电流(mIPSC)频率的增加则会使GABAA受体聚集增加[23]。此外，苯二氮卓类药物诱导的GABA传递增强具有抗焦虑作用；而在人类中使用苯二氮卓部位的部分反向激动剂时，随着GABA传递的减少则会导致焦虑[23]。在抑郁症患者中还观察到了GABA受体的明显缺陷，Klumpers等[26]在[11C]-氟马西尼对抑郁症的研究中，发现了海马旁和颞区GABAA受体的缺失。
由此可见，抑郁症患者易出现GABA能功能减退，包括浓度降低、受体缺失及功能障碍等，其中患者表现出的皮质GABA缺陷以及GABAA受体部分缺失则可以通过慢性SSRIs治疗得以逆转。此外，当与SSRIs合用时，α2、α3 GABAA受体配体艾司匹克隆具有显著的协同抗抑郁活性，所以非镇静剂α2、α3 GABAA受体调节剂有望扩大抑郁症的治疗选择。
6 神经递质相互作用与抑郁症在抑郁症中，神经递质Glu、NE、组胺(histamine)和5-HT之间的相互作用和激活可能是抑郁症相关应激反应的一部分，并且发生这种反应的同时可能会导致5-HT的减少，而5-HT的减少又可以通过对多种神经递质的多模式治疗中逆转[27]。在抗抑郁治疗时还会发现神经递质代谢物的增加，如NE的代谢物MHPG以及DA的代谢物HVA[8, 27]。神经递质NE可能与精力、焦虑、注意力和生活兴趣有关；5-HT则与焦虑和强迫症相关；而DA与注意力、动机和快感有关[28]。增加这3种神经递质中的任何一种都会提升情绪，因此可以使用具有NE或5-HT作用的药物来缓解或消除焦虑、恐惧、和内疚等症状，而出现积极情绪丧失症状的患者则可以使用含有多巴胺能或去甲肾上腺素能成分的药物恢复正常，以治疗患者动机、兴趣和快感的丧失。此外，许多研究证明一氧化氮(nitric oxide，NO)信号通路在包括抑郁症在内的几种不同的精神类疾病中发挥作用，NO的信号异常与情绪障碍之间存在关联，NO释放可使抑郁小鼠社交互动增加、焦虑和抑郁相关行为减少[29]。NO由突触后神经元按需合成和释放，并能在突触前末端作为逆行信使调节神经递质的释放。NO能调节5-HT和DA摄取，它还能调节单胺类、Glu能和GABA能信号系统，例如5-HT、DA、GABA和Glu[29]，这说明NO可能通过调节多种神经递质的水平来缓解抑郁症。因此，抑郁症的发生或许不是由于单个神经递质水平的改变，而更多的可能是多种神经递质水平的多级改变所引起的综合征，是一种极为复杂的综合疾病，因而，有关神经递质相互作用与抑郁症发病的关系值得更深入的研究。
7 总结长期以来，尽管我们对抑郁症病理生理学的理解有了很大的演变，但目前关于抑郁症的潜在神经生物学决定因素在很大程度上仍未确定，也没有可靠的生物标志物有助于客观诊断和临床治疗。虽然现在对单胺靶点治疗抑郁症的方面取得了相对成功的疗效，但单胺类抗抑郁药治疗抑郁症还存在许多现象无法解释，比如：有些增加单胺的药物并无抗抑郁活性；并非所有抗抑郁病人对同样抗抑郁药都有反应；抗抑郁药提高脑内单胺几小时完成，而其抗抑郁疗效产生却需要2~6周。因此，探求人体内的神经递质如何参与抑郁症的发病及治疗过程从而找到抑郁症的可靠生物标志物仍是未来的研究重点，其中揭示神经递质间的相互作用规律也逐步展现出明显的研究潜力。
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