2. 湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室，湖北 咸宁 437100
2. Hubei Key Laboratory of Diabetes and Angiopathy, Hubei University of Science and Technology, Xianning, Hubei 437100, China
三甲基氯化锡(trimethyltin chloride，TMT)在工业和农业领域被广泛用作杀菌剂和塑料稳定剂。近年来，随着工业的快速发展，TMT引起的职业病危害及毒性作用不容忽视。在过去的20年里，我国已经报告了30起TMT中毒事件，一共涉及1 203例(其中10例死亡)[1]。目前，引起TMT中毒的主要原因是实验室事故以及职业接触，急性暴露于TMT会出现精神错乱、记忆缺陷和癫痫发作等典型临床症状。当前，TMT导致的中枢神经系统损害已经引起了广泛关注，因此，本文就TMT中枢神经系统毒性机制及防治的研究进展进行综述。本文在中国知网、万方、维普、PubMed、Springer、EBSCO、Embase、Web of Science数据库中以TMT、认知障碍、学习记忆、治疗、药物为关键词检索了近十年的相关文献。
1 TMT的理化性质及中枢神经毒性 1.1 理化性质TMT是一种强有力的神经毒素，常温下是一种无色有腐草气味的白色晶体，其分子式为C3H9SnCl，相对分子质量为199. 27。熔点38.5 ℃，沸点148 ℃，蒸气压1.533 Pa，遇热易挥发，具有一定的腐蚀性。它的脂溶性优于水溶性，易溶于甲醇、乙酸乙酯和丙酮等有机溶剂。
1.2 中枢神经毒性TMT可选择性诱导神经元死亡，尤其是齿状回(dentate gyrus，DG)的颗粒神经元和阿蒙尼角(cornu ammonis，CA)的锥体细胞。TMT中毒程度取决于剂量、受试动物种类以及不同脑区对TMT的敏感性。例如，DG区对高剂量TMT暴露敏感，而CA区更容易受到低剂量TMT暴露的影响。研究发现给大鼠TMT后的d 3和d 7神经毒性表现最为严重，其中影响最大的部位依次是海马、嗅觉区、小脑、脑桥、乳头核、下丘和上丘、舌下核、丘脑和小脑浦肯野细胞[2]。此外，TMT在大鼠中的累积毒性系数为1.7，而在小鼠中为3.8，这表明大鼠的累积风险高于小鼠。
值得注意的是，TMT中枢神经毒性机制可能会因暴露时间长短和脑细胞的成熟阶段而有所不同[3]。对暴露于TMT的未成熟和分化的3D大鼠脑细胞培养物进行组学分析发现：在未成熟和分化的培养物中，蛋白质组学分别鉴定出55个和17个受24 h TMT处理后影响的蛋白质，而10 d的TMT处理却改变了未成熟培养物中的96个蛋白质，分化培养物中的353个蛋白质。此外，在细胞成熟阶段(给TMT 10 d)可以观察到氧化应激和神经炎症反应，而且神经炎症反应在分化培养物中更加突出。在细胞成熟阶段，TMT对囊泡运输和突触机制都有强烈的影响，同时GABA能和谷氨酸神经传递也受到影响，但是该研究并没有发现氧化应激或突触神经变性的发育依赖差异，这进一步说明了TMT中枢神经毒性机制的复杂性。
2 TMT中枢神经毒性机制及防治 2.1 TMT与神经炎症的相关性 2.1.1 TMT与神经炎症神经炎症是由激活的小胶质细胞触发的局部反应，活化的小胶质细胞分泌炎性介质(如趋化因子和细胞因子)以及各种神经保护和神经毒性因子(包括脂肪酸、代谢物和自由基等)，这些因子会对神经元造成严重损伤。体内外研究都报道过TMT会激活小胶质细胞。无论是在小鼠海马中，还是BV2小胶质细胞，经过TMT处理均显著增加了胶质细胞标记物的表达(例如Ibal和GFAP)，同时，M1、M2小胶质细胞标志物(iNOS和CD206)和促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)的表达也明显增加。但值得思考的是，激活的小胶质细胞有促炎M1和抗炎M2表型，这表明在TMT诱导的神经毒性下，小胶质细胞同时具有保护和有害作用，那么NLRP3炎症小体在TMT诱导的神经元损伤中是保护作用还是有害作用尚不清楚[4]，但通过siRNA沉默NLRP3表达的方式可以提高神经细胞存活率。
2.1.2 抗炎药物的神经保护作用及机制目前已有多篇文献报道，人参类化合物对于TMT诱导的中枢神经毒性具有改善作用，其中包括人参皂苷Re[5]和人参皂苷Rg3和Rh2[6]。此外，褪黑素[7]也是一种常见的抗炎药，具有显著的神经保护活性。银杏叶提取物[8]作为记忆增强剂同样具有巨大的神经调节潜力，它们对于TMT诱导的神经炎症具有一定的改善作用。研究表明，白藜芦醇能够抑制脂多糖诱导的BV2小胶质细胞损伤及炎症反应，但它是否能够改善TMT所引起的神经炎症反应值得进一步的探究[9]。
多项研究表明，IL-6相关通路在人参类化合物改善TMT诱导的神经毒性方面发挥重要作用。人参皂苷Re的抗氧化作用在IL-6(-/-)小鼠中更明显，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂可抵消Re或rIL-6介导的对TMT损伤的保护作用，这说明人参皂苷Re对TMT诱导的神经毒性保护作用需要依赖IL-6的PI3K/Akt信号转导[5]。人参皂苷Rg3和Rh2则可以通过选择性上调PI3K/Akt和抑制ERK的激活缓解TMT神经毒性[6]。周舟教授团队揭示了丝氨酸肽酶抑制剂A分支3N(serine peptidase inhibitor clade A member 3N，SERPINA3N)在TMT诱导的神经炎症中起关键作用[7]，过表达SERPINA3N可消除褪黑素对TMT诱导的神经炎症和神经毒性的保护作用。银杏叶提取物[8]则是通过抑制TMT引起的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活而发挥抗神经炎症的作用。
值得注意的是，仅仅只有促炎因子是足够诱导中枢神经毒性的，但是中枢神经毒性的形成并不是必须有促炎因子。尽管小胶质细胞和星形胶质细胞的激活可能参与了TMT诱导的认知功能减退和神经毒性，但利用抗炎相关药物来拮抗TMT神经毒性的研究开展并不广泛，这可能是因为在TMT神经毒性发生过程中，神经炎症反应可能很弱，或者它只是引发神经元死亡的一个触发因素。
2.2 TMT与氧化应激的相关性 2.2.1 TMT与氧化应激通常TMT诱导的神经损伤伴随着ROS的生成增加，随后，ROS和RNS产生高活性的醛(例如4-HNE)，它可以在远处作为自由基的第二信使，诱导脂质过氧化。Yoneyama等[10]也证明谷胱甘肽耗竭增强了TMT诱导的齿状回神经元死亡，这可能是由于氧化应激增强以及c-Jun氨基末端激酶(JNK)途径的激活。Liu等[11]也提出能量代谢紊乱和过氧化损伤是TMT神经毒性的主要机制。TMT暴露后AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活及增殖物激活受体γ共激活子-1α(PGC-1α)下调导致中枢神经系统过氧化损伤，Na+-K+-ATP酶活性降低及相关的神经毒性症状。随着染毒剂量的增加，神经中毒症状越重，但在染毒后期，TMT对Na+-K+-ATP酶活性的抑制作用明显减轻，而且小鼠的异常神经行为减轻，这可能与TMT染毒剂量的增加有关。但最终的研究结果表明，随着TMT染毒剂量的增加和染毒时间的延长，TMT引起的过氧化损伤是逐渐加重且不可逆的。
2.2.2 抗氧化药物的神经保护作用及机制有效的天然抗氧化剂如多酚类和黄酮类可能会具有预防或者减轻TMT神经毒性的作用。没食子酸[12]和甜菜素[13]治疗可以明显减轻TMT引起的认知功能障碍，降低脂质过氧化反应，它们还可以减轻小鼠及大鼠的抑郁和焦虑情绪。此外，姜黄醇提取物[14]、柿子中的乙酸乙酯(ethyl acetate fraction from persimmon，EFDK)[15]以及枸杞多糖(lycium barbarum polysaccharides，LBP)[16]均可用来预防TMT诱导的氧化应激。
目前已经有越来越多的研究阐明抗氧化药物的作用机制。姜黄醇提取物可以通过降低血浆和脑内MDA水平，提高脑内SOD、CAT、GPX酶活性和GSH水平来预防TMT诱导的氧化应激[14]。而EFDK可通过调节JNK/Akt信号和凋亡通路改善TMT诱导的ICR小鼠脑神经元丢失和认知障碍，它不仅可以提高血液抗氧化能力，而且对脑组织抗氧化系统和胆碱能系统有明显的保护作用[15]。糖原合酶激酶-3(GSK-3β)选择性抑制剂锂呈剂量依赖性的显著减轻TMT诱导的小鼠海马细胞变性、癫痫和记忆缺陷。进一步研究发现GSK-3β-catenin信号通路参与了TMT诱导的海马细胞变性和功能障碍[17]。随后，Zhao等[16]发现LBP同样可通过调节GSK-3β磷酸化、Sonic Hedgehog(Shh)、PI3K/Akt信号通路来减少TMT诱导的N2a细胞凋亡。以上研究提示Shh和PI3K/Akt信号通路可能是TMT所致神经损伤分子机制中潜在的治疗靶点。
尽管上述研究证明了在TMT诱导的神经元死亡过程中，氧化应激扰乱了信号传递过程和离子动态平衡，导致细胞损伤和神经元死亡，尤其是发生脂质过氧化的连锁反应。但是，这些天然抗氧化剂改善TMT诱导的神经毒性是否涉及其他机制暂不清楚，因此进一步的机制研究是有必要的。
2.3 TMT与神经递质的相关性 2.3.1 TMT与神经递质TMT不仅可以改变谷氨酸浓度，降低乙酰胆碱和去甲肾上腺素的含量，也会影响GABA能系统。在TMT中毒的早期可观察到海马GABA水平下降，GABA的下降进一步导致抑制性突触功能降低，随后出现神经退化的一些症状(如癫痫和攻击性)。在单剂量给予TMT的大鼠中，重复皮下注射苯巴比妥(一种作用于GABAA受体的抗惊厥药物)尽管不能抵消海马、DG或梨状皮质的病理变化，但可以抑制癫痫发作和攻击行为[18]，这进一步证实了TMT对GABA能传递的影响。此外，选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀已被证明可以抵消产前暴露于TMT的大鼠所产幼鼠的行为障碍[19]。
2.3.2 调节神经递质的药物及机制大脑胆碱能传递功能障碍可能是TMT导致认知功能障碍的主要原因。因此，目前大多数的研究致力于寻找可以增加乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)水平或者降低乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)活性的药物。紫苏提取物[20](其活性成分主要是迷迭香酸)、洋葱果肉(onion flesh，EOF)和洋葱果皮(onion peel，EOP)[21]、豆磷脂酰丝氨酸[22]均可通过剂量依赖方式抑制TMT诱导的神经元死亡和AchE的增加，从而减轻认知功能障碍。
| Administration route | Model | Effects | Reference | |
| 1.Antiinflammatory neuroprotective mechanisms | ||||
| Ginsenoside Re | 20 mg·kg-1 i.p. 120 minutes prior to and daily for 3 days after TMT administration (2.4 mg·kg-1 i.p.) | [IL-6(-/-/)] mice from C57BL/6 | Attenuation of TMT-induced lipid peroxidation，protein peroxidation and reactive oxygen species in the hippocampus | Thu-hienthitu et al. |
| Ginsenosides Rg3 and Rh2 | 20 mg·kg-1 i.p. daily for 21 days before TMT and for 7 days following the TMT injection (2 mg·kg-1 i.p.) | 7-weeks-oldmale ICR mice | Reduction of TMT-induced seizures and behavioral changes | Jinganghou et al. |
| Melatonin | 10 mg·kg-1 i.p. 2 h prior to TMT and for 3 days following the TMT administration (2.8 mg·kg-1 i.p.) | 8-weeks-old male C57BL/6J mice | Attenuation of hippocampal neuron loss; inhibition of epilepsy-like seizures and memory deficits | Yuxi et al. |
| Ginkgo biloba extract | 100 mg·kg-1 i.p. daily for 21 days after TMT administration (8.5 mg·kg-1 i.p.) | Adult male SD rats | Reduction of cognitive function and proinflammatory cytokines | Sukhwinderkaur et al. |
| 2. Therapeutical strategies to counteract oxidative stress | ||||
| Gallic acid | 50 mg·kg-1; 100 mg·kg-1 or 150 mg·kg-1 i.p. daily for 2 weeks after TMT administration (8 mg·kg-1 i.p.) | Adult male SD rats | Reduction of anxiety and depression; improvement of cell densities in the CA1，CA2，CA3 and DG | Marziehmoghadas et al. |
| Betanin | 50 mg·kg-1 or 100 mg·kg-1 i.g. 24 h prior to TMTand for 14 days following the TMT administration(2.6 mg·kg-1 i.p.) | 8-weeks-old male ICR mice | Inhibition of anxiolytic effect; prevention of CA1 degeneration and CA1 ChAT activity alteration | Wachiryahthong-asa et al. |
| Turmeric alcohol extract | 100 mg·kg-1; 200 mg·kg-1 or 300 mg·kg-1 p.o. daily for 28 days and TMT(8 mg·kg-1 i.p.) was injected on day 8 | Adult male SD rats | Prevention of TMT-induced oxidative stress in the brain | Saptoyuliani et al. |
| Ethyl acetate fraction from persimmon | 10 mg·kg-1 or 20 mg·kg-1 i.g. daily for 3 weeks prior to TMT administration(7.1 ug·kg-1 i.p.) | 4-weeks-old male ICR mice | Amelioration of behavioral and memory deficits | Jongminkim et al. |
| Lycium barbarum polysaccharides | 300 mg·L-1 24 h prior to TMT treatment (1.875，3.75 or 7.5 μmol·L-1)for 24 h | Mouse Neuro-2acells | Reduction of apoptosis and oxidative stress caused by TMT | Wanyunzhao et al. |
| 3.Neuroprotective strategies based on correcting neurotransmission alterations | ||||
| Perilla frutescens extract | 400 mg·kg-1; 800 mg·kg-1 or 1 200 mg·kg-1 p.o. daily for 4 weeks after TMT administration (2.5 mg·kg-1 i.p.) | 5-weeks-old male ICR mice | Improvement of learning and memory impairment on the Y-maze and passive avoidance tests | Soojungchoi et al. |
| Onion flesh and peel | 10 mg·kg-1 or 20 mg·kg-1 p.o. daily for 3 weeks prior to TMT administration (2.5 mg·kg-1 s.c.) | 4-weeks-old male ICR mice | Improvement of learning and memory function | Seonkyeongpark et al. |
| Bean phosphatidylserine | 50 mg·kg-1 p.o. daily for 21 days after TMT administration (8 mg·kg-1g i.p.) | Male SD rats | Reduction of hippocampal choline cells damage | Minsookye et al. |
| 4.Antiapoptotic neuroprotective mechanisms | ||||
| Clavulanic acid | 0.01;0.1;0.5;1;1.5 or 2 mmol·L-1 for 24 h before TMT treatment for 24 h(20 mmol·L-1) | PC12 cells | Reduction of ROS production and regulation of apoptosis-related protein | Samanehsilakhori et al. |
| Ginsenoside Rd | 20 mg·kg-1 i.p. daily for 21 days and TMT (2 mg·kg-1 i.p.) was injected on day 14 | 8-weeks-old male ICR mice | Attenuation of tremor seizures and cognitive decline; prevention of TMT-induced cell apoptosis | Jinganghou et al. |
| Lycopene | 0.1;1 or 10 μmol·L-1 2 h prior to TMT administration (5 μmol·L-1) | Primary hippocampal neurons | Improvement of the activity of hippocampal neurons; inhibition of neuronal apoptosis | Mingyuequ et al. |
研究表明，他克林作为抗胆碱酯酶和间接胆碱能激动剂，可预防或减轻与TMT中毒相关的M1、M2受体丢失和行为障碍。但S1受体似乎与TMT引起的认知和学习障碍相关性更大，因为全身长期应用右美沙芬(一种通过S1受体激活而发挥作用的非麻醉性吗啡衍生物)可减少锥体神经元丢失，抑制癫痫发作，并减轻TMT引起的记忆障碍[23]。EOF和EOP乙酸乙酯部分不仅可以抑制AchE活性，它们还通过发挥抗氧化活性来有效改善TMT引起的认知障碍。经过进一步研究发现，异鼠李素-4-葡萄糖苷、槲皮素-4-葡萄糖苷和槲皮素可能是洋葱发挥作用的主要物质[21]。最近研究发现，溶于10%正己烷的豆磷脂酰丝氨酸在减轻TMT诱导的海马区ChAT减少的同时还可使海马和额叶葡萄糖摄取上调[22]。
综上所述，尽管致力于恢复神经递质的相关治疗对TMT导致的边缘损伤及认知和行为改变产生积极影响，但它们在改变神经病理损伤方面效果并不理想，这可能是因为神经递质的改变是海马损伤后的次要方面。此外，目前大部分研究针对恢复大脑胆碱能传递功能，结合恢复其他神经递质的方法是否能有更好的效果也未可知。
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| Fig 1 Central neurotoxic mechanism and therapeutic compounds of TMT |
自噬是溶酶体对蛋白质聚集物和受损细胞器的分解代谢途径，其所起的作用是正面还是负面的尚未完全阐明。经过TMT处理后的星形胶质细胞中发生了自噬阻滞，而且这种自噬阻滞不能被已知的自噬诱导剂如锂或雷帕霉素所改变。除了星形胶质细胞，在小胶质细胞中同样也观察到自噬阻滞，但TMT诱导的LC3-Ⅱ和p62/SQSTM1的积聚在星形胶质细胞中更加明显，这可能与星形胶质细胞的高胞质/核比有关[24]。Ceccariglia等[25]研究首次表明，TMT导致大鼠海马区LC3 Ⅱ/LC3 Ⅰ比值升高，p62表达水平降低，这表明了TMT导致神经退行性变过程中自噬的激活，该研究还发现线粒体信号通路参与了TMT诱导的细胞凋亡，而且自噬在细胞凋亡之前就已经被激活。因此，Ceccariglia团队进一步推测，在给TMT的早期阶段，自噬过程的增强可能是神经元对TMT所引起的应激反应的一种保护，但是在后期，当细胞受损增加时，在相同和/或不同的神经元亚群中，自噬可直接参与神经元死亡或触发细胞凋亡。周舟教授团队研究成果首次揭示了TMT可通过抑制溶酶体功能而显著损害自噬通量，从而导致自噬清除缺陷，进而导致神经细胞死亡[26]。其中驱动蛋白家族成员5A(kinesin family member 5A，KIF5A)蛋白在其中起着关键作用，TMT降低KIF5A蛋白表达，进一步破坏KIF5A与溶酶体之间的相互作用，最终损害了溶酶体轴突运输导致自噬阻滞。因此，KIF5A未来可能是拮抗TMT神经毒性的重要靶点。
2.4.2 调节自噬、凋亡的药物及机制TMT诱导细胞死亡的原因主要是细胞凋亡和DNA片段化增加、Caspase家族成员的激活以及Caspase底物多聚ADP核糖聚合酶(PARP)的裂解。梁艳芳等[27]早在2012年就已证明过TMT可引起PC12细胞凋亡。核蛋白NF-κB p65随TMT染毒剂量增加而增多，提示TMT可激活PC12细胞NF-κB信号通路并诱导细胞凋亡。随后，他们又证实了TMT诱导凋亡的机制主要涉及NF-κB和MAPKs信号通路的平衡和互相调节。TMT可诱导SH-SY5Y细胞NF-κB和MAPKs信号通路激活，抗凋亡蛋白Bcl-2和XIAP(NF-κB调节的内源性抗凋亡分子)表达下调，导致细胞凋亡。
研究表明，克拉维酸、人参皂苷Rd、番茄红素能够减弱TMT诱导的神经细胞凋亡。在给TMT前用克拉维酸预处理PC12细胞，可显著减少ROS的产生，减少促凋亡的Bax蛋白的上调，并减弱Caspase-3蛋白的表达，其对TMT的神经毒性有明显保护作用[28]。人参皂苷Rd同样通过调节Bcl-2、Bax和Caspase-3来抑制TMT诱导的细胞凋亡[29]。与前面两种药物不同的是，番茄红素不仅可以抑制TMT暴露期间线粒体衍生的ROS的积累，还可以改善TMT诱导的线粒体通透性转换孔的激活和伴随的线粒体膜电位的去极化，因此，线粒体细胞色素c的释放和随后的Caspase-3激活明显减少，这揭示了番茄红素通过抑制线粒体凋亡途径来保护TMT诱导的神经毒性[30]。
3 展望综上所述，TMT诱导的中枢神经系统毒性并不仅仅是单一某种机制，而是各种细胞反应(包括氧化应激、神经炎症、神经递质改变、自噬改变及凋亡影响等)共同作用所导致的。例如文中所述TMT诱导的氧化应激不仅可以通过自由基的生成造成细胞损害，其同样可以诱导细胞凋亡相关通路，因此，评估TMT介导的神经毒性的细胞反应的顺序和时间显得极为重要，这可能对于未来TMT中毒的预防和治疗具有重要临床意义。结合全文来看，氧化应激可能是TMT神经毒性的主要机制，未来可在抗氧化方面进行更深入的研究。另外，目前对于TMT的研究大都是预防性给药，这与临床上TMT中毒后才采取措施有一定的差别，未来研究则应注重偏向临床应用或许更具现实意义。
| [1] |
杨晨, 赖平, 袁经林, 等. 1996-2016年我国三甲基氯化锡中毒事故分析[J]. 海南医学, 2017, 28(13): 2213-5. Yang C, Lai P, Yuan J L, et al. Present situation and analysis of trimethyltin-chloride poisoning accidents in China in the recent 20 years[J]. Hainan Med J, 2017, 28(13): 2213-5. doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.050 |
| [2] |
Srivastava A, Liachenko S, Sarkar S, et al. Global neurotoxicity: Quantitative analysis of rat brain toxicity following exposure to trimethyltin[J]. Int J Toxicol, 2021, 40(4): 367-79. doi:10.1177/10915818211009193 |
| [3] |
Schvartz D, González-Ruiz V, Walter N, et al. Protein pathway analysis to study development-dependent effects of acute and repeated trimethyltin (TMT) treatments in 3D rat brain cell cultures[J]. Toxicol In Vitro, 2019, 60: 281-92. doi:10.1016/j.tiv.2019.05.020 |
| [4] |
Long J, Wang Q, He H, et al. NLRP3 inflammasome activation is involved in trimethyltin-induced neuroinflammation[J]. Brain Res, 2019, 1718(1): 186-93. |
| [5] |
Tu T T, Sharma N, Shin E, et al. Ginsenoside Re protects trimethyltin-induced neurotoxicity via activation of IL-6-mediated phosphoinositol 3-kinase/Akt signaling in mice[J]. Neurochem Res, 2017, 42(11): 3125-39. doi:10.1007/s11064-017-2349-y |
| [6] |
Hou J, Xue J, Wang Z, et al. Ginsenoside Rg3 and Rh2 protect trimethyltin-induced neurotoxicity via prevention on neuronal apoptosis and neuroinflammation[J]. Phytother Res, 2018, 32(12): 2531-40. doi:10.1002/ptr.6193 |
| [7] |
Xi Y, Liu M, Xu S, et al. Inhibition of SERPINA3N dependent neuroinflammation is essential for melatonin to ameliorate trimethyltin chloride induced neurotoxicity[J]. J Pineal Res, 2019, 67(3): e12596. |
| [8] |
Kaur S, Sharma N, Nehru B. Anti-inflammatory effects of Ginkgo biloba extract against trimethyltin-induced hippocampal neuronal injury[J]. Inflammopharmacology, 2018, 26(1): 87-104. doi:10.1007/s10787-017-0396-2 |
| [9] |
徐静娴, 刘森, 高欣冉, 等. 白藜芦醇通过调节BDNF/Akt/CREB及TREM1/2表达失衡抑制脂多糖诱导的BV2小胶质细胞炎症反应[J]. 中国药理学通报, 2021, 37(10): 1402-8. Xu J X, Liu S, Gao X R, et al. The neuroprotective effect of resveratrol against lipopolysaccharide induced inflammatory response in BV2 microglia: Involvement with regulating imbalanced expression of BDNF /Akt/CREB and TREM1 /2[J]. Chin Pharmacol Bull, 2021, 37(10): 1402-8. |
| [10] |
Yoneyama M, Nishiyama N, Shuto M, et al. In vivo depletion of endogenous glutathione facilitates trimethyltin-induced neuronal damage in the dentate gyrus of mice by enhancing oxidative stress[J]. Neurochem Int, 2008, 52(4-5): 761-9. doi:10.1016/j.neuint.2007.09.003 |
| [11] |
Liu Z, Lv J, Zhang Z, et al. The main mechanisms of trimethyltin chloride-induced neurotoxicity: Energy metabolism disorder and peroxidation damage[J]. Toxicol Lett, 2021, 345: 67-76. doi:10.1016/j.toxlet.2021.04.008 |
| [12] |
Moghadas M, Edalatmanesh M A, Robati R. Histopathological analysis from gallic acid administration on hippocampal cell density, depression, and anxiety related behaviors in a trimethyltin intoxication model[J]. Cell J, 2016, 17(4): 659-67. |
| [13] |
Thong-asa W, Prasartsri S, Klomkleaw N, et al. The neuroprotective effect of betanin in trimethyltin-induced neurodegeneration in mice[J]. Metab Brain Dis, 2020, 35(8): 1395-405. doi:10.1007/s11011-020-00615-1 |
| [14] |
Yuliani S, Mustofa, Partadiredja G. The neuroprotective effects of an ethanolic turmeric (Curcuma longa L.) extract against trimethyltin-induced oxidative stress in rats[J]. Nutr Neurosci, 2019, 22(11): 797-804. doi:10.1080/1028415X.2018.1447267 |
| [15] |
Kim J, Park S, Kang J, et al. Ethyl acetate fraction from persimmon (diospyros kaki) ameliorates cerebral neuronal loss and cognitive deficit via the JNK/Akt pathway in TMT-induced mice[J]. Int J Mol Sci, 2018, 19(5): 1499. doi:10.3390/ijms19051499 |
| [16] |
Zhao W, Pan X, Li T, et al. Lycium barbarum polysaccharides protect against trimethyltin chloride-induced apoptosis via sonic hedgehog and PI3K/Akt signaling pathways in mouse neuro-2a cells[J]. Oxid Med Cell Longev, 2016, 2016: 9826726. |
| [17] |
Kim J, Yang M, Kim S, et al. Possible role of the glycogen synthase kinase-3 signaling pathway in trimethyltin-induced hippocampal neurodegeneration in mice[J]. PLos One, 2013, 8(8): e70356. doi:10.1371/journal.pone.0070356 |
| [18] |
Ishikura N, Tsunashima K, Watanabe K I, et al. Temporal change of hippocampal enkephalin and dynorphin mRNA following trimethyltin intoxication in rats: Effect of anticonvulsant[J]. Neurosci Lett, 2001, 306(3): 157-60. doi:10.1016/S0304-3940(01)01887-0 |
| [19] |
Tamburella A, Micale V, Mazzola C, et al. The selective norepinephrine reuptake inhibitor atomoxetine counteracts behavioral impairments in trimethyltin-intoxicated rats[J]. Eur J Pharmacol, 2012, 683(1-3): 148-54. doi:10.1016/j.ejphar.2012.02.045 |
| [20] |
Choi S J, Oh S S, Kim C R, et al. Perilla frutescens extract ameliorates acetylcholinesterase and trimethyltin chloride-induced neurotoxicity[J]. J Med Food, 2016, 19(3): 281-9. doi:10.1089/jmf.2015.3540 |
| [21] |
Park S K, Jin D E, Park C H, et al. Ameliorating effects of ethyl acetate fraction from onion (Allium cepa L.) flesh and peel in mice following trimethyltin-induced learning and memory impairment[J]. Food Res Int, 2015, 75: 53-60. doi:10.1016/j.foodres.2015.05.038 |
| [22] |
Ye M, Han B H, Kim J S, et al. Neuroprotective effect of Bean Phosphatidylserine on TMT-induced memory deficits in a rat model[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(14): 4901. doi:10.3390/ijms21144901 |
| [23] |
Shin E J, Nah S Y, Chae J S, et al. Dextromethorphan attenuates trimethyltin-induced neurotoxicity via sigma1 receptor activation in rats[J]. Neurochem Int, 2007, 50(6): 791-9. doi:10.1016/j.neuint.2007.01.008 |
| [24] |
Fabrizi C, Pompili E, Somma F, et al. Lithium limits trimethyltin-induced cytotoxicity and proinflammatory response in microglia without affecting the concurrent autophagy impairment[J]. J Appl Toxicol, 2017, 37(2): 207-13. doi:10.1002/jat.3344 |
| [25] |
Ceccariglia S, Alvino A, Del Fà A, et al. Autophagy is activated in vivo during trimethyltin-induced apoptotic neurodegeneration: A study in the rat hippocampus[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(1): 175. |
| [26] |
Liu M, Pi H, Xi Y, et al. KIF5A-dependent axonal transport deficiency disrupts autophagic flux in trimethyltin chloride-induced neurotoxicity[J]. Autophagy, 2021, 17(4): 903-24. doi:10.1080/15548627.2020.1739444 |
| [27] |
梁艳芳, 卿燕, 杜清清, 等. 三甲基氯化锡诱导PC12细胞凋亡的机制[J]. 中华劳动卫生职业病杂志, 2012, 30(11): 816-9. Liang Y F, Qing Y, Du Q Q, et al. Study on mechanism of trimethyltin chloride-induced apoptosis in PC12 cells[J]. Chin J Ind Hyg Occup Dis, 2012, 30(11): 816-9. doi:10.3760/cma.j.issn.1001-9391.2012.11.003 |
| [28] |
Silakhori S, Hosseinzadeh H, Shaebani B F, et al. Neuroprotective effect of clavulanic acid on trimethyltin (TMT)-induced cytotoxicity in PC12 cells[J]. Drug Chem Toxicol, 2019, 42(2): 187-93. doi:10.1080/01480545.2018.1468772 |
| [29] |
Hou J, Xue J, Lee M, et al. Ginsenoside Rd as a potential neuroprotective agent prevents trimethyltin injury[J]. Biomed Rep, 2017, 6(4): 435-40. doi:10.3892/br.2017.864 |
| [30] |
Qu M, Zhou Z, Chen C, et al. Lycopene protects against trimethyltin-induced neurotoxicity in primary cultured rat hippocampal neurons by inhibiting the mitochondrial apoptotic pathway[J]. Neurochem Int, 2011, 59(8): 1095-103. doi:10.1016/j.neuint.2011.10.005 |