消化道恶性肿瘤囊括多种，结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是其中较为常见的一种，已成为继肺癌、乳腺癌的第三大肿瘤疾病。根据我国最新恶性肿瘤流行病学研究发现，CRC发病率在男性和女性中分别排名第4位及第3位，死亡率为第5位及第4位，城镇居民发病率更高。目前CRC已被列入重大防治疾病之一，CRC的早期防治、早期诊断和早期治疗已成为当前的研究热点。
外泌体是一种包含丰富的蛋白质、RNA、脂质等生物活性物质的囊泡样小体，直径为20~100 nm，由细胞内多囊泡体与胞膜融合后向细胞外分泌，广泛分布于人体的各种体液中。外泌体通过与靶细胞识别结合，继而进行细胞间信号转导和信息传递。此外，外泌体识别的靶细胞的类型多种，作用于靶细胞的方式多样，通过此效应维持机体正常的生理过程，还可以调控肿瘤发生、发展，进一步可作为肿瘤早期诊断及治疗的重要手段。
在免疫早期阶段，固有免疫细胞行使免疫监视功能，通过抗原递呈细胞(antigen-presenting cell，APC)提呈抗原，T细胞接受抗原刺激，分化形成效应T细胞，启动特异性免疫反应，杀伤肿瘤细胞。然而，在肿瘤微环境中，免疫细胞并不都是杀伤肿瘤细胞，也可能会促进肿瘤进展。因此，在肿瘤的发生中，免疫细胞来源外泌体可能发挥重要作用，探究其发挥作用的机制大有必要。本文将对免疫细胞来源的外泌体对于CRC的发生、发展、诊断和治疗的相关作用及其机制作一综述。
1 外泌体 1.1 来源胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs)主要由外泌体、微囊泡和凋亡小体组成。外泌体通过识别、组装、融合后分泌至细胞外[1]。外泌体由多囊泡体产生，分泌到胞外，将其内容物从供体细胞转移到受体细胞来传递信息，从而影响靶细胞的功能。
1.2 功能外泌体的功能与多个因素相关，如细胞来源不同，其分泌的外泌体所行使的功能不同；外泌体中所包含的内容物的种类不同，行使的功能也就不同。在生理和病理的不同阶段，由不同细胞分泌的外泌体行使相应的功能而发挥调节功能。
1.2.1 清除功能早期假说证实外泌体可能作为细胞垃圾袋，排出多余和非功能细胞成分。在绵羊网织红细胞体外培养中，最先发现外泌体。研究认为，网织红细胞成熟为功能性红细胞是一个复杂的过程，需要广泛的细胞质和质膜重塑，细胞骨架重排和细胞结构的改变，此过程产生大量的废弃物，网织红细胞通过此机制清除细胞内不需要的蛋白质和其他生物分子，达到适合自身生长和生存状态[2]。
1.2.2 维持正常生理过程(1) 外泌体调控受体细胞生理活动和生理状态。外泌体中包含信使RNA(messenger RNA，mRNA)和非编码RNA(non-coding RNA)，具有多种生物调控功能。外泌体通过内容物作用于靶细胞，调控其转录过程，进而影响其生理状态。外泌体中的RNA还通过对细胞间通信功能的影响来调控受体细胞的生理活动。(2)外泌体维持受体细胞免疫耐受和免疫激活功能。Li等[3]以间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSC)来源的外泌体为基础，采用逐层自组装的方法构建靶向树突状细胞(dendritic cells，DCs)RNA递送系统，DCs来源的外泌体可以特异性结合DCs，同时引导嵌合体和外泌体的内吞作用，然后核糖核酸内切酶将适配体/siRNA(small interfering RNA)嵌合体切割成mTOR siRNA，在溶酶体消化下从外泌体释放微小RNA(microRNA，miRNA)。DCs特异性细胞间黏附分子-3-结合非整合素分子(dendritic cell specific intercellular-adhesion-molecule-3 grabbing non-integrin，DC-SIGN)适配体快速诱导免疫耐受，随后形成mTOR siRNA抑制mTOR(mammalian target of rapamycin)通路，抑制免疫应答。此外，DCs和肿瘤外泌体表达大量的主要组织相容性复合体类分子(MHC I)和肿瘤标记物热休克蛋白(HSP)，参与抗原递呈和刺激T细胞，触发CD8+T细胞依赖性抗肿瘤反应，发挥免疫激活功能[4]。(3)外泌体调节细胞分化。外泌体调控Wnt/β-catenin信号通路(canonical Wnt/β-catenin pathway)，Wnt信号靶点可作为肺泡上皮修复的潜在靶点，Wnt信号可调节Ⅱ型肺泡上皮细胞向Ⅰ型上皮细胞的分化，从而影响肺泡上皮修复过程。(4)外泌体调控细胞凋亡过程。有研究表明，外泌体中所包含的miR-542-3p通过靶向Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)调节细胞凋亡进程[5]。Liu等[6]也发现，在骨关节炎中，MSC来源的外泌体通过lncRNA-KLF3-AS1/miR-206/GIT1(G-proteincoupled receptor kinase interacting protein-1)轴促进软骨细胞增殖和抑制凋亡。
1.2.3 介导病理过程在感染、自身免疫性疾病和肿瘤等多种病理过程中，均有外泌体参与和介导。在病原菌感染期间，受感染细胞分泌的外泌体可对其周围细胞防御感染的先天免疫应答产生影响。受感染细胞分泌的外泌体与抗原激活和调节免疫功能的关键分子的转移相关，从而影响免疫应答。在流感感染期间，miRNAs和外泌体分泌失调与致病性和免疫调节有关[7]。受流感病毒刺激后，宿主miRNAs的表达发生改变。在病毒感染过程中，这些异常调控的miRNAs直接或间接地靶向病毒基因调控病毒复制，刺激或抑制固有免疫反应和细胞凋亡。
自身免疫性疾病是由自身对于自身抗原的免疫反应引起的疾病，进而损害自身组织。外泌体可参与免疫信号、炎症和血管生成等过程介导自身免疫性疾病。在多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)的情况下，外泌体可以穿过血脑屏障，有助于将抗原扩散到外周，以便通过免疫系统的APC进行呈递来进行介导。在系统性红斑狼疮患者的血清中已显示存在促炎外泌体，这些外泌体通过TLR介导的机制诱导外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMC)中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和干扰素-α(interferor α，IFN-α)的分泌[8]。
此外，肿瘤细胞主动产生、释放和利用外泌体促进肿瘤生长。肿瘤来源的外泌体(tumor-derived exosome，TEX)与靶细胞接触，发挥其效应，影响靶细胞的相应功能，进而促进血管生成、血栓形成和肿瘤转移。TEX介导的免疫反应进一步调控肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞的互作。研究证实，TEX携带过量的免疫抑制蛋白CD3，在体外和体内抑制了免疫细胞功能，从而促进肿瘤生长[9]。
2 外泌体在CRC中的作用外泌体与CRC的发生、发展及诊断和预后密切相关。分泌外泌体的细胞来源类型多样，包括肿瘤细胞和非肿瘤细胞。与非肿瘤细胞相比，肿瘤细胞分泌的外泌体更多，其分泌的外泌体内含有的多种生物活性物质，如蛋白、非编码RNA、脂质等，促进肿瘤的发生发展。
2.1 外泌体促进CRC发生研究发现，肿瘤干细胞来源外泌体中的RNAs诱导中性粒细胞，进而促进结直肠癌的发生。其机制主要是RNAs通过模式识别核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号轴诱导白细胞介素-1β(IL-1β)的表达以维持中性粒细胞生存。结直肠癌干细胞(colorectal cancer stem cells，CRCSCs)分泌的趋化因子1(chemokines 1，CXCL1)和趋化因子2(CXCL2)募集CRCSC诱导的中性粒细胞，通过释放IL-1β促进CRC的发生[10]。
2.2 外泌体调控CRC进展结肠癌细胞来源的外泌体内含有某种生物活性物质，与肿瘤转移密切相关。有研究表明，结肠癌细胞来源的外泌体内miR-934通过下调PTEN(gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten)表达和激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositide 3-kinases/protein kinase B，PI3K/AKT)信号通路进而诱导M2型巨噬细胞极化，促进肿瘤细胞的发生发展[11]。外泌体通过转移多种生物分子，包括长链非编码RNA(long non-coding RNA，LncRNA)，介导肿瘤进展中的细胞间通信。研究也发现，LncRNA UCA1在结直肠癌组织中高表达，并在结直肠癌中发挥原癌基因作用，增加肿瘤细胞增殖和迁移能力[12]。
2.3 外泌体发挥促凋亡作用不同细胞来源的外泌体通过调控AKT/mTOR、NF-κB信号通路等途径促进细胞凋亡。Beloribi-Djefaflia等[13]研究表明，胰腺肿瘤细胞来源的外泌体通过对AKT通路的调控，进而调节Bax/Bcl-2(Bcl-2 associated X/B-cell lymphoma-2)凋亡分子比例以及抑制相关细胞核受体的表达来激活细胞凋亡。Cai等[14]研究也发现，活化T细胞源性外泌体可以通过激活NF-κB通路诱导T细胞的自我凋亡。还有研究证实，在促进结直肠癌细胞凋亡的研究中，外泌体中miR-16-5p过表达可抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭，同时通过下调整合素α2(integrin α2，ITGA2)促进结直肠癌细胞的凋亡[15]。
2.4 外泌体引发免疫反应外泌体在肿瘤免疫反应中具有两面性：一方面，肿瘤细胞来源的外泌体实现抗肿瘤免疫效应；另一方面，肿瘤细胞来源的外泌体在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。来自肿瘤微环境中DCs来源的外泌体通过诱导免疫系统的杀伤和抑制作用进而介导抗肿瘤免疫激活；相反，一些肿瘤细胞来源的外泌体可以通过抑制DCs的分化和成熟，以及负向调节T细胞受体的表达进而介导肿瘤免疫抑制反应，导致肿瘤细胞逃逸免疫监视。
2.5 外泌体可作为CRC诊断分子标志物外泌体可以作为新的肿瘤诊断分子标志物。Zeng等[16]提出，CRC细胞来源外泌体中的miR-25-3p，是促进CRC转移的miRNA，其通过外泌体从CRC细胞转移到内皮细胞。miR-25-3p通过靶向Kruppel样转录因子2(Kruppel-like factor2，KLF2)和KLF4调控内皮细胞VEGFR2(vascular endothelial growth factor receptor 2)、ZO-1、Occludin和Claudin-5的表达，从而提高血管通透性和促进血管生成。此外，发生肿瘤转移的CRC患者血浆外泌体中的miR-25-3p表达水平明显高于无转移的CRC患者。外泌体miR-25-3p参与了转移前生态位的形成，并可作为诊断CRC转移的血液中生物标志物。Li等[17]报道，结直肠癌患者手术治疗前肿瘤组织和血浆外泌体中GPC1+外泌体的百分率和硫酸肝素蛋白(glypican-1，GPC1)表达明显高于对照组组织和血浆中GPC1+外泌体的表达；miR-96-5p和miR-149在结直肠癌患者肿瘤组织、血浆以及结直肠癌患者GPC1+外泌体中的表达明显低于健康对照组组织和血浆中的表达。血浆GPC1+外泌体表达增加，血浆miR-96-5p和miR-149表达降低，是CRC诊断的特异性标志物，也是CRC治疗的靶点。
2.6 外泌体在CRC预后评价中的作用Liu等[18]评估了80例CRC患者的差异表达miRNA后，选择miR-106b-3p作为CRC转移相关的miRNA。研究发现，有转移的CRC患者血清外泌体miR-106b-3p的表达水平明显高于无转移的CRC患者。此外，患者血清外泌体miR-106b-3p高表达与预后不良相关。研究结果表明，来自血清外泌体的转移相关miR-106b-3p可作为CRC患者潜在的预后生物标志物和治疗靶点。Tian等[19]的研究结果发现了一个基因簇miR-221/222，其在CRC伴肝转移患者的血清外泌体样本中呈结构性上调，这种上调预示着较低的总生存率。研究结果表明，外泌体miR-221/222促进结直肠癌的进展，并可能作为结直肠癌合并肝转移患者的一种新的预后标志物和治疗靶点。
3 免疫细胞来源的外泌体与CRC在CRC进展过程中，大量固有免疫细胞如巨噬细胞、DCs、T淋巴细胞、B淋巴细胞均在CRC的发生发展中起重要作用，发挥机体抵抗病原物入侵的首道防线。免疫细胞通过分泌炎症因子、趋化因子等进而影响CRC的病理进程。同时，免疫细胞来源的外泌体组成了CRC微环境，参与细胞间的物质和信息传递，参与介导免疫反应，调控CRC发生发展。
3.1 T淋巴细胞来源的外泌体T淋巴细胞是机体内一种最为常见的免疫细胞，参与并介导细胞免疫反应过程，在免疫应答中行使重要的功能。病原体进入机体，首先由APC结合并递呈，T淋巴细胞接受APC递呈信息而活化，形成效应T淋巴细胞，从而发挥免疫应答作用。有研究表明，IL-17信号可以抑制肿瘤细胞诱导T细胞趋化因子CXCL9和CXCL10的产生。CD8+细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTLs)和调节性T淋巴细胞(regulatory cells，Tregs)需要CXCL9/10信号转导。CRC中IL-17信号丢失可导致CTLs和Tregs的募集显著增加，CTLs一般被认为是介导肿瘤细胞杀伤的最终效应细胞，进而抑制结直肠癌的发展。
T淋巴细胞是在特异性免疫应答阶段发挥免疫作用最为主要的细胞。T淋巴细胞来源的外泌体含有具有生物活性的Fas配体，可诱导肿瘤细胞的凋亡。T淋巴细胞被激活后，可分化为CTLs，其中含有特征性的外泌体，通过上调β-catenin来调控NF-κB/snail信号通路，抑制肿瘤转移进程。Qiu等[20]研究发现，T淋巴细胞来源的外泌体在肿瘤程序性细胞死亡起抑制作用。Tregs来源的外泌体中miRNA作用于DCs，进而影响DCs分泌炎症因子以调节结直肠癌的进程。
3.2 巨噬细胞来源的外泌体巨噬细胞来源于单核细胞，作为吞噬细胞的一种，巨噬细胞起识别、摄取和杀灭病原体及异物的作用。巨噬细胞分泌细胞因子，招募其他的免疫细胞，是非特异性免疫反应中的重要参与者。肿瘤微环境中的巨噬细胞一般分为两种重要类型：一类是M1型，能有效抑制肿瘤的生长；另一类是M2型，促进肿瘤的生长和转移。
肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAM)在肿瘤微环境中扮演重要角色，并协调各种细胞因子影响肿瘤进展。研究表明，M1型巨噬细胞促进脂肪组织来源的干细胞中的相关凋亡诱导配体表达，通过增加CD133+肿瘤干细胞的凋亡和减少M2型巨噬细胞的数量进而抑制结肠炎相关的结肠癌[21]。而M2型巨噬细胞可以通过基质金属蛋白酶增强结肠癌细胞的侵袭能力，促进结肠癌的生长和转移。
巨噬细胞来源的外泌体对肿瘤的生长和迁移也有重要的影响。巨噬细胞来源的外泌体可以影响肿瘤细胞增殖和侵袭。Wnt 5α是一种富含半胱氨酸结构域的分泌性糖蛋白，在很多恶性肿瘤中都呈高表达状态，其主要功能是促进肿瘤的增殖、分化和转移。巨噬细胞可以受到来自肿瘤细胞来源的外泌体的诱导，增加Wnt 5α的表达，并在巨噬细胞分泌的外泌体膜表面富集，这种巨噬细胞来源的外泌体被肿瘤细胞摄取后可以被检测到，并被证明能明显增强肿瘤的侵袭性[22]。
巨噬细胞来源的外泌体对结肠癌进程具有显著影响。相关研究表明，M2型巨噬细胞调控结直肠癌细胞的迁移和侵袭依赖于M2型巨噬细胞衍生的外泌体(macrophage-derived exosomes，MDE)。MDE高表达miR-21-5p和miR-155-5p，并且证实MDE介导的结直肠癌细胞的迁移和侵袭依赖于这两种miRNAs。miR-21-5p和miR-155-5p通过MDE转移至结直肠癌细胞，并结合BRG1抑癌基因编码序列，下调BRG1表达。BRG1被认为是促进结直肠癌转移的关键因素，但在转移性结直肠癌细胞中表达下调[23]。M2型巨噬细胞来源的外泌体中的miR-155-5p还可通过靶向ZC3H12B，降低ZC3H12B的表达进而上调IL-6水平，从而诱导免疫逃逸和肿瘤形成，增强结直肠癌的侵袭性。此外，通过下调ZC3H12B表达进而促进IL-6的水平，最终抑制T细胞免疫应答，促进CRC免疫逃逸。综上所述，MDE显著地调控BRG1基因表达，在肿瘤恶性进展过程中维持肿瘤微环境，诱导结直肠癌细胞的迁移和侵袭。因此，结直肠癌细胞和MDE之间的动态相互作用为转移性结直肠癌的治疗提供了新的靶点。
除了miRNA对CRC进展产生影响以外，外泌体中包含的其它成分也会对CRC进展产生影响。研究表明，外泌体包含的功能性蛋白，如纤连蛋白1(fibronectin 1，FN1)、PROM1(prominin1)和整联蛋白β1(ITGB1)等参与了与CRC转移和进展相关的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、Ras相关蛋白1(Ras-related protein 1，Rap1)、和整合素，促进结直肠癌的发展[24]。此外，外泌体中LncRNAs可能在包括肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移在内的癌症发病和进展的细胞过程中发挥关键作用。已有研究结果表明，外泌体中的LINC00152的表达水平下降，会加速CRC进展[25]。
总之，免疫细胞来源的外泌体与CRC进展密切相关。然而，对于B淋巴细胞、NK细胞和DCs来源的外泌体对CRC进展的影响鲜有报道，相信在未来的研究中会不断发现不同免疫细胞来源的外泌体调控CRC的生物学作用。
| Bioactive substance | Biological function | Mode of regulation or expression | Reference |
| miR-542-3p | regulating apoptosis | TLR4 pathways | [5] |
| CD3 | promote tumor growth | immunocell suppression | [9] |
| miR-934 | promote the development of colorectal cancer | induced polarization of M2 macrophages | [11] |
| LncRNA UCA1 | promotes colorectal cancer cell proliferation | proto-oncogene action | [12] |
| miR-16-5p | promote apoptosis | downregulation of integrin α2 | [15] |
| miR-25-3p | hematologic biomarkers of CRC metastasis | it is involved in the formation of pre-transfer niche | [16] |
| miR-96-5p and miR-149 | specific markers for CRC diagnosis | analysis and comparison of healthy population and CRC patients | [17] |
| miR-106b-3p and miR-221/222 | prognostic evaluation of CRC | gene cluster study | [18][19] |
| Wnt 5α | promote proliferation，differentiation and metastasis of CRC | secretory glycoprotein containing Cys | [22] |
| miR-21-5p and miR-155-5p | mediate migration and invasion of colorectal cancer cells | down-regulation of BRG1 expression | [23] |
| FN1、PROM1 and ITGB1 | promoting CRC development | EGFR，Rap1，integrin and miRNA signaling pathways | [24] |
| LINC00152 | induction of CRC progression accelerated | tumor cell proliferation | [25] |
CRC已然成为当前最常见的消化道恶性肿瘤之一，它的发病率和死亡率较高，对于CRC的预防及治疗已成为当前的研究热点。外泌体与CRC的发生、发展、诊断及其预后密切相关。免疫细胞来源的外泌体对CRC的生长、侵袭、转移的调控产生重要影响，特别是M2型巨噬细胞和T淋巴细胞通过自身释放外泌体。其外泌体包含的生物活性物质，如miRNA和功能性蛋白等，对CRC的产生不同的生物学效应。不同免疫细胞来源的外泌体在肿瘤的诊治及预后方面发挥重要作用，值得继续深入探讨。
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