2. 武汉大学心血管病研究所，湖北 武汉 430060;
3. 心血管病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060;
4. 青海省人民医院心血管内科，青海 西宁 810007
2. Cardiovascular Research Institute, Wuhan University, Wuhan 430060, China;
3. Hubei Key Laboratory of Cardiology, Wuhan 430060, China;
4. Dept of Cardiology, Qinghai Provincial People′s Hospital, Xining 810007, China
右心衰竭(right heart failure，RHF)是多种原因导致右心室收缩和(或)舒张功能不全，进而引起心排血量下降和循环障碍的一类临床综合征，其中肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)为常见病因。RHF时，由于右心压力及容量负荷明显增加，引起心房重构、自主神经和内分泌失衡，导致RHF容易合并各种房性心律失常(atrial tachyarrhythmia，AT)[1]。达格列净(dapagliflozin，DAPA)是钠-葡萄糖共转运体2型抑制剂(Sodium Glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)中的一种代表性药物，已被证明除降糖作用之外，兼有改善心功能、抗炎、抑制心律失常等多种心血管保护作用[2]。新近研究表明，SGLT2i具有降低PAH及右心室重塑，降低心衰后心律失常发生，同时可能具有抗纤维化等作用[3]，而PAH后的心律失常与炎症、纤维化及心脏电重构密切相关[4]。DAPA是否能够通过抑制炎症及纤维化来改善PAH致RHF后的心房重构，降低RHF相关AT易感性目前无相关报道，其可能机制尚不清楚。本研究通过构建大鼠RHF模型，以DAPA进行干预，通过模型评估、炎症检测、心房纤维化评价，综合分析炎症及纤维化改变对模型大鼠心脏电生理特征的影响，旨在探讨DAPA对RHF大鼠AT易感性影响及可能机制，为探究DAPA的心血管保护机制做进一步的研究补充。
1 材料与方法 1.1 实验动物及分组60只♂ SD大鼠，(190~210)g，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，饲养于武汉大学人民医院实验动物中心SPF级小动物房[动物使用许可证号：SYXK(鄂)2020-0027]，环境温度为20~25 ℃，湿度为50%~70%，12 h明暗循环。适应性饲养5 d后称重并随机分为4组：对照组(CTL)、模型组(MCT)、模型组+低剂量DAPA干预组(MCT+LD)和模型组+高剂量DAPA干预组(MCT+HD)。CTL组给予单次生理盐水0.5 mL腹腔注射，其它3组根据既往研究给予无水酒精溶解的野百合碱(monocrotaline，MCT)单次腹腔注射(60 mg·kg-1)形成PAH，并逐渐进展成RHF[5]。造模d 2起，MCT+LD组和MCT+HD组分别接受干预药物(DAPA，1或3 mg·kg-1·d-1，批准文号：国药准字J20170040)灌胃，CTL组和MCT组给予等体积生理盐水灌胃，持续干预35 d。本实验由武汉大学动物实验伦理委员会审核并批准实施，WDRM动(福)第20201211号。
1.2 超声心动图检查大鼠称重(每组5只)，以2%异氟醚麻醉，使用高频单晶探头彩色超声心动图仪(VINNO，苏州)评估大鼠心脏结构和功能。测量指标：右心室横径(RV-width)、右心室长径(RV-length)、肺动脉直径(PAD)、肺动脉加速时间(PAAT)、三尖瓣环平面收缩压偏移(TAPSE)、右心室面积变化分数(RVFAC)、左心室射血分数(LVEF)。上述心脏超声指标测量由同一位超声专业医师操作完成，结果取自5个心动周期下获得的平均值。
1.3 右心导管测量肺动脉高压(PAP)及标本取材大鼠(每组5只)以3%戊巴比妥钠(40 mg·kg-1)腹腔注射麻醉并肝素化(400 U)，将肝素盐水液冲洗的2 F聚乙烯(PE)导管连接换能器至Power Lab多道电生理记录仪并较零，Lab Chart 8.0软件同步记录体表心电图及压力波形曲线。参照既往研究方法[6]，经右心导管测量并分析平均肺动脉压(mPAP)和平均右心室压(mRVP)。测压完成后，大鼠断颈处死，开胸游离心脏，经下腔静脉取血液样本2 mL，分离剪取右心房组织。血液离心制备成血清至-80 ℃冰箱冷冻保存，右心房组织以4%多聚甲醛固定并石蜡包埋。
1.4 血液学指标分析酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清心房脑钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白介素-1β(interleukin-1，IL-1β)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，以此评估大鼠心功能及炎症反应状态。
1.5 组织学分析将右心房组织石蜡块切割成4 μm切片，常规脱蜡，采用HE染色观察右心房心肌细胞肥大情况，Masson三色染色检测右心房纤维化，并用图像分析软件(Image-pro plus 6.0)计算右心房胶原体积分数(collagen volume fraction，CVF)，以此评估纤维化程度。
1.6 在体心脏电生理研究 1.6.1 右心房微电极阵列芯片记录分析大鼠(每组5只)以3%戊巴比妥钠(40 mg·kg-1)腹腔注射麻醉，仰卧位固定连接体表心电图，气管插管后连接小动物呼吸机并给予机械通气(70次·min-1)。于左侧第三肋间隙水平开胸，然后逐层钝性分离直至暴露心脏，连接Power Lab多道电生理记录仪，Lab Chart 8.0软件同步记录体表心电图。参照既往研究方法[7]，将MEA 256生理记录仪(Muti Channel Systems，Germany)记录电极片贴敷于右心房处并固定(3×3)mm，电极记录信号经过放大器放大后由Cardio 2D软件记录，进一步由Cardio 2D+软件分析右心房激动传导速度(conduction velocity，CV)。
1.6.2 心脏电生理指标测定记录分析体表心电图指标：P波时限、P波振幅、PR间期、QRS波间期、QT间期；在体心脏电生理指标：心房间传导时间(interatrial conduction time，IACT)、心房有效不应期(atrial effective refractory period at 150 ms，AERP150，S1=150 ms)、心房动作电位时程复极90%的时限(action potential duration 90%，APD90%)、AERP/APD比值、AT诱发率(atrial tachyarrhythmia inducibility，ATI)、平均AT持续时间(mean atrial tachyarrhythmia duration，MATD)。AT指左心房burst刺激，在右心房记录到的房颤、房扑或房速，且持续时间超过1 s的快速性房性心律失常。ATI为每组AT诱发成功的大鼠与该组所有大鼠的比值，MATD为每只大鼠诱发AT起始至终止出现窦性心律的时间。
1.7 统计学处理所有数据应用GraphPad prism软件(Version 8.0.2)进行统计学分析及作图。连续变量采用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析或Tukey的多重比较检验，率的比较采用χ2检验。
2 结果 2.1 4组大鼠血流动力学及心脏结构功能评价结果Fig 1A显示了4组大鼠代表性的经胸骨旁短轴4腔心M型超声图像，Fig 1B显示了4组大鼠经右心导管测量PAP的波形图像。与CTL组相比，MCT组mPAP明显升高(18.94±2.13 mmHg vs 51.75±4.53 mmHg，P<0.05)，mRVP明显升高(11.72±1.72 mmHg vs 36.77±1.90 mmHg，P<0.05)ANP水平明显升高(244.99±27.66 ng·L-1 vs 649.04±53.75 ng·L-1，P<0.05)，RV-width增加(4.56±0.29 mm vs 5.84±0.16 mm，P<0.05)、RV-length增加(9.50±0.60 mm vs 11.41±0.16mm，P<0.05)、PAD增加(2.15±0.07 mm vs 3.70±0.18 mm，P<0.05)、PAAT增加(36.25±3.07 ms vs 21.4±2.41 ms，P<0.05)、Tapes增加(2.96±0.16 mm vs 2.21±0.12 mm，P<0.05)、RVFAC降低(0.45%±0.03% vs 0.27%±0.12%，P<0.05)，而LVEF无统计学意义(81.3%±3.08% vs 83.42%±3.07% P>0.05)，提示大鼠RHF模型造模成功。然而，经DAPA干预后，MCT+LD组mPAP较RHF组下降(40.94±3.53 mmHg vs 51.75±4.53 mmHg，P<0.05)，mRVP下降(30.14±2.68 mmHg vs 36.77±1.90 mmHg，P<0.05)，ANP下降(459.66±25.19 ng·L-1 vs 649.04±53.75 ng·L-1，P<0.05)，其余超声指标提示右心功能有所改善，且高剂量DAPA干预较低剂量DAPA干预后右心改善效果明显(Tab 1)。
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| Fig 1 Ultrasound and hemodynamics assessment of four groups of rats A:Representative transthoracic short-axis four-chamber heart M-mode ultrasound images of four groups of rats; B:Waveform images of PAP measured via right heart catheter in four groups of rats. 1 mmHg=0.133 kPa. |
| CTL | MCT | MCT+LD | MCT+HD | |
| mPAP/mmHg | 18.94±2.13 | 51.75±4.53* | 40.94±3.53# | 34.11±3.53#△ |
| mRVP/mmHg | 11.72±1.72 | 36.77±1.90* | 30.14±2.68# | 25.87±3.41#△ |
| ANP/ng·L-1 | 244.99±27.66 | 649.04±53.75* | 459.66±25.19# | 319.92±27.08#△ |
| RV-width/mm | 4.56±0.29 | 5.84±0.16* | 5.55±0.18 | 5.22±0.32# |
| RV-length/mm | 9.50±0.60 | 11.41±0.16* | 10.91+0.42 | 10.79±0.64 |
| PAD/mm | 2.15±0.07 | 3.70±0.18* | 3.56±0.28 | 2.65±0.14#△ |
| PAAT/ms | 36.25±3.07 | 21.4±2.41* | 25.40±3.36 | 28.20±1.92#△ |
| Tapes/mm | 2.96±0.16 | 2.21±0.12* | 2.85±0.14# | 2.82±0.10# |
| RVFAC/% | 0.45±0.03 | 0.27±0.12* | 0.38±0.04# | 0.36±0.03# |
| LVEF/% | 81.3±3.08 | 83.42±3.07 | 81.49±6.34 | 90.31±4.77 |
| mPAP：mean pulmonary arterial pressure; mRVP：mean right ventricular pressure; ANP：atrial natriuretic peptide; RV-width：right ventricular width; RV-length：right ventricular length; PAD：pulmonary arterial diameter; PAAT：pulmonary arterial flow acceleration time; Tapes：tricuspid annular systolic displacement; RVFAC：right ventricular fractional area change; LVEF：left ventricular ejection fraction. *P<0.05 vs CTL；#P<0.05 vs MCT；△P<0.05 vs MCT+LD. 1 mmHg=0.133 kPa | ||||
与CTL组相比，MCT组IL-1β(17.41±3.94 ng·L-1 vs 90.36±10.84 ng·L-1)、IL-6(16.31±3.95ng·L-1 vs 71.09±10.75 ng·L-1)、TNF-α(20.31±3.51 ng·L-1 vs 224.44±19.83 ng·L-1)、hs-CRP(3 221.57±707.84 ng·L-1 vs 11 045.6±1 835.51 ng·L-1)明显升高(全P<0.05)，经DAPA干预后，MCT+LD组与MCT+HD组炎症指标IL-1β(56.26±5.40 ng·L-1 vs 38.02±4.31 ng·L-1)、IL-6(36.38±4.10 ng·L-1 vs 25.88±4.01 ng·L-1)、TNF-α(135.75±15.13 ng·L-1 vs 52.05±7.98 ng·L-1)、hs-CRP(6 295.65±464.60 ng·L-1 vs 4 483.58±441.64 ng·L-1)均下降，且下降程度与DAPA剂量相关(P<0.05)(Tab 2)。
| CTL | MCT | MCT+LD | MCT+HD | |
| IL-1β/ng·L-1) | 17.41±3.94 | 90.36±10.84* | 56.26±5.40# | 38.02±4.31#△ |
| IL-6/ng·L-1 | 16.31±3.95 | 71.09±10.75* | 36.38±4.10# | 25.88±4.01#△ |
| TNF-α/ng·L-1 | 20.31±3.51 | 224.44±19.83* | 135.75±15.13# | 52.05±7.98#△ |
| hs-CRP/ng·L-1 | 3 221.57±707.84 | 11 045.60±1835.51* | 6 295.65±464.60# | 4 483.58±441.64#△ |
| IL-1β：interleukin-1β; IL-6：interleukin-6; TNF-α：tumor necrosis factor; hs-CRP：high-sensitivity C-reactive protein. *P<0.05 vs CTL；#P<0.05 vs MCT；△P<0.05 vs MCT+LD. | ||||
Fig 2A显示了4组大鼠右心房组织HE染色及Masson三色染色示例图片及相关分析。在心房肌组织HE染色切片中，CTL组心肌横纹清晰，心肌细胞排列整齐，细胞核大小、形态基本一致，胞质染色均匀，MCT组可见心肌横纹肥大疏松，心肌细胞排列紊乱，结构破坏，部分心肌横纹消失，DAPA干预后上病理改变明显减轻，且MCT+HD组改善情况优于MCT+LD组。在心房肌组织Masson三色染色中，CTL组可见心肌细胞排列整齐，心肌细胞呈红色，几乎无蓝色标记的胶原纤维，MCT组可见心肌细胞排列紊乱，大量心肌细胞被蓝色胶原纤维包绕，MCT+LD组可见散在蓝色标记的胶原纤维，MCT+HD组蓝色标记的胶原纤维减少(Fig 2B)。右心房CVF分析提示DAPA能够改善RHF后的右心房纤维化(MCT：5.60% vs CTL：0.57%)，且高剂量干预改善效果更加明显(MCT+LD：2.82% vs MCT+HD：1.56%)(P<0.05)(Fig 2C)。
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| Fig 2 Characteristics of histological changes and analysis of atria in four groups of rats A:Representative H-E stained image of the right atrium (×400); B:Representative Masson trichrome stained image of the right atrium (×200); C:Quantitative analysis of fibrosis in Masson trichrome stained sections. *P<0.05 vs CTL;#P<0.05 vs MCT;△P<0.05 vs MCT+LD. |
Fig 3A为微电极阵列记录右心房单向动作电位示意图。CV测量中，CTL组右心房CV较快且传导均一，MCT组CV较CTL组明显减慢且传导明显不均一(41.33 cm·s-1 vs 22.17 cm·s-1)(P<0.05)，DAPA干预组CV及传导均一性改善(P<0.05)，且高剂量组改善更明显(MCT+HD：31.83 cm·s-1 vs MCT+LD：26.67 cm·s-1)，但高、低剂量组间CV差异无统计学意义(P>0.05)(Fig 3B)。
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| Fig 3 The MEA analysis and electrophysiological characterization of four groups of rats A:Representative monophasic action potential recording maps using by MEA analysis. B:Comparison of mean atrial CVs in the four groups of rats. C:Representative AT evoked recordings in the four groups of rats. D:Comparison of MATD in the four groups of rats. E:Comparison of AT evoked rates in the four groups of rats. CV:conduction velocity; MATD:mean atrial tachyarrhythmia duration; AT:atrial tachyarrhythmia; ATI:atrial tachyarrhythmia inducibility. *P<0.05 vs CTL;#P<0.05 vs MCT. |
Tab 3汇总了4组大鼠在体电生理测定结果。与CTL组比较，MCT组QT间期延长(55.43±4.28 ms vs 91.71±3.45 ms，P<0.05)、IACT150延长(16.08±1.93 ms vs 27.42±4.27 ms，P<0.05)、AERP150延长(27.50±4.19 ms vs 40.50±3.92 ms，P<0.05)、APD90%延长(38±3.42 ms vs 47±4.38 ms，P<0.05)，而HR、P波时限、PR间期、QRS波间期在4组间无统计学差异(P>0.05)。经过DAPA干预后，IACT150(27.42±4.27 ms vs 19.08±2.07 ms)、AERP150(40.50±3.92 ms vs 32.00±2.62 ms)、APD90%(47±4.38 ms vs 42±3.59 ms)(P<0.05)缩短，APD90%在不同剂量DAPA干预组间有变化趋势，但无统计学差异(MCT+LD：45±2.47 ms vs MCT+HD：42±3.59 ms)(P>0.05)。AERP/APD比值在MCT组间最低，提示AERP相对缩短，DAPA干预后该比值增加，但4组间差异无统计学意义(P>0.05)。
| CTL | MCT | MCT+LD | MCT+HD | |
| HR/bpm | 409±26 | 372±28 | 395±21 | 388±31 |
| P wave duration/ms | 16.71±1.75 | 17.34±2.32 | 17.40±4.16 | 17.36±2.83 |
| PR interval/ms | 48.31±3.21 | 51.46±2.58 | 47.49±4.02 | 45.25±3.64 |
| QRS interval/ms | 17.43±2.34 | 17.58±2.20 | 18.07±2.23 | 17.87±3.21 |
| QT interval/ms | 55.43±4.28 | 91.71±3.45* | 78.98±5.62 | 65.56±3.83# |
| IACT150/ms | 16.08±1.93 | 27.42±4.27* | 23.00±2.22# | 19.08±2.07#△ |
| AERP150/ms | 31.50±4.19 | 40.50±3.92* | 36.50±4.19# | 34.00±2.62#△ |
| APD90%150/ms | 38.35±3.42 | 51.46±4.38* | 45.32±2.47 | 42.28±3.59# |
| AERP/APD | 0.82 | 0.78 | 0.81 | 0.81 |
| IACT：interatrial conduction time; AERP：atrial effective expiration period; APD90%：action potential duration at 90% repolarization time. *P<0.05 vs CTL；#P<0.05 vs MCT；△P<0.05 vs MCT+LD. | ||||
Fig 3C为4组大鼠代表性的AT诱发图，Fig 3D为4组大鼠的MATD。CTL组未诱发出AT，MATD为0 s，而MCT组中9只诱发出AT，MATD为9.72 s(P<0.05)。经过DAPA干预后，MCT+LD组中4只诱发出AT，MATD为6.45 s(vs MCT P<0.05)，MCT+HD组中2只诱发出AT，MATD为3.55 s(vs MCT P<0.05)，而DAPA干预组间差异无统计学意义。进一步计算4组大鼠ATI，CTL组为0%，MCT组为80%，MCT+LD组较MCT组降低了40%，MCT+HD组ATI较MCT组降低了60%(P<0.05)(Fig 3E)。
3 讨论本实验应用MCT腹腔注射形成PAH并诱导形成RHF。MCT是双吡咯类生物碱，进入体内可引起肺血管不可逆性损伤而引起PAH，目前已广泛应用于人类PAH的替代动物模型实验用药，其方法简便可行，成功率高，重复性好[8]。既往研究表明[5]，大鼠单次腹膜内注射MCT后21 d后即可形成PAH。随着PAH进展，右心压力超负荷，导致心脏出现代偿性向心性肥大，当超负荷持续存在时，出现失代偿性离心性肥大，并逐渐出现心功能不全，一般4~5周即可形成PAH后的RHF。我们实验中观察到，与CTL组相比，MCT组大鼠1周左右逐渐出现体重减轻、厌食、寒冷、毛发竖立和嗜睡等表现，5周时超声心动图、血流动力学检测提示PAP和RVP明显升高，右心扩大，取材时可见有多浆膜腔积液和肝脏、肺脏明显充血，心脏病理组织切片等提示右心肥大及纤维化病变，提示我们实验中RHF模型建立成功。
本研究发现，DAPA可以抑制心房纤维化。既往研究表明[9]，心脏纤维化是大多数心肌疾病的常见病理改变，纤维化早期可能对心脏具有一定的保护作用，但长时间的纤维化通常会导致收缩和舒张功能障碍，心脏结构、电传导及兴奋性改变，另外心肌组织ERP、APD、膜上离子通道蛋白表达等也会受到纤维化的影响，形成心电传导阻滞及微折返，引起心律失常。本研究结果发现，与CTL组比较，MCT组右心房心肌细胞肥大，CVF明显高于CTL组，提示MCT组有明显纤维化改变，给予DAPA干预后，心肌细胞缩小，排列趋于整齐，纤维化指标减低，提示DAPA具有改善心房纤维化的作用，且高剂量改善作用明显。进一步电生理检查发现，MCT组右心房CV降低，ATI、MATD明显增加，然而DAPA干预能够逆转以上改变。综合以上分析，我们认为DAPA可能通过改善心房纤维化而能降低RHF大鼠AT易感性。
本研究发现，DAPA可以改善RHF大鼠炎症反应。既往研究表明[4]，炎症是PAH形成的重要因素，MCT诱导的PAH大鼠模型中前一周为急性炎症期，之后炎症持续存在并进展为慢性炎症，随着后期心功能下降，炎症激活更加明显。而炎症与AT的发生密切相关，新近研究也表明，炎症具有促进心房纤维化和增加ATI的作用[10-11]。本研究结果发现，与CTL组比较，MCT组血清炎症指标明显升高，经过DAPA干预后，MCT+LD组血清IL-1β、IL-6、TNF-α、hs-CRP炎症标志物含量有所下降，MCT+HD组下降更明显，同时，DAPA干预组右心房CV升高，ATI、MATD下降，因此，推测DAPA还可能通过抑制炎症而降低RHF大鼠AT易感性。
本研究发现，DAPA改善了RHF大鼠心房电重构特征。既往研究表明[12-13]，心房电重构与AT的发生和维持有关，如P波时限延长、IACT延长和AERP缩短等，其中P波时限延长和IACT延长提示心房电传导时间延长，心房易损期增加，易于发生延迟后除极及折返，进而发生心律失常。本研究结果发现，与CTL组比较，MCT组IACT150延长，ATI也增加，DAPA干预后IACT150缩短，ATI有降低趋势。同时，本研究发现，MCT组AERP和APD较CTL组延长，而ERP改变在心律失常的发生中起到关键作用，ERP缩短，折返越易于形成，进而发生心律失常。仔细分析后我们认为，RHF大鼠心房ERP和APD延长可能与纤维化和炎症激活相关，纤维化发生时成纤维细胞增殖并分化为分泌性成纤维细胞，心肌细胞被纤维组织鞘包饶，心电传导延缓，导致APD和ERP延长，此外，我们研究还发现AERP/APD比值在MCT中最低，即AERP相对缩短，然而DAPA干预后该比值增加，即AERP相对延长，可能导致干预组ATI降低，MATD缩短，即AT易感性降低，相关研究也支持我们的这一推断[14-15]。除此之外，既往研究认为[16]，MCT模型大鼠心肌Cx43表达明显减低，其主要原因考虑与PAH后的心肌纤维化相关，而DAPA干预可以通过改善纤维化而起到抑制Cx43降解的作用[17]，因此，我们推测DAPA还可能通过抑制Cx43降解而抑制RHF大鼠AT的发生，其具体机制有待进一步研究。
综上所述，DAPA通过抑制炎症反应和抗心房纤维化而降低PAH致RHF大鼠的AT易感性。
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