2. 青海省青藏高原植物化学重点实验室，青海 西宁 810007;
3. 青海大学高原医学研究中心，青海 西宁 810001
2. Key Laboratory for Tibet Plateau Phytochemistry of Qinghai Province, Xining 810007, China;
3. Research Center for High Altitude Medicine, Qinghai University, Xining 810001, China
肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是一种以不可逆的肺血管重构(pulmonary vascular remodeling，PVR)和肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)功能障碍为特征的肺血管疾病，以肺血管阻力进行性升高为主要特征，最终导致右心衰竭和过早死亡[1]。现有的治疗药物主要是通过影响一氧化氮、内皮素和前列环素通路调节血管张力的介质失衡，改善肺血管收缩，提高患者生活质量、延缓疾病进展[2]，但是除了肺移植外，对PH仍无根本治愈方法[3]。除了肺血管收缩，血管细胞异常增殖和凋亡抵抗导致的PVR，也是肺血管阻力升高及右心衰竭的重要原因[2]。因此，目前的研究重点是阐明PVR的分子机制，找到新的药物作用靶点，研发能够有效逆转PVR的药物。
本文着眼于PH发生发展过程中关键的病理机制，肺血管重构，就近年来药物改善PVR的相关研究做一综述。全文共分为4个主要部分：PH与PVR；化学药物改善PVR研究进展；中药改善PVR研究进展；新靶点发现。
1 肺动脉高压与肺血管重构PH可能源于特发性或遗传性病因，但也可能由某些药物和/或毒素引起，或与其他疾病如艾滋病毒、结缔组织病或先天性心脏病有关。尽管在过去15年，患病率一直在上升，但是PH被认为是一种罕见病。虽然罕见，但PH的致残率和致死率一直很高，预后仍然比许多癌症更差，3年生存率为68%~70%[4]。PH通常早期难以发现，直到后期出现呼吸困难、疲劳、下肢水肿和发绀等多种症状，才会被治疗。
PH的特征是持续的肺血管收缩，小阻力肺动脉和小动脉的内皮和中膜平滑肌层增厚导致的血管渐进性闭塞以及血管增生型丛状病变的形成[5]。在健康成人中，分化的可收缩PASMCs通常表现出非常低的合成和增殖活性，在缺氧、血管损伤等刺激下，PASMCs表型转化为去分化表型，具有较高的增殖、迁移和蛋白合成速率，并伴有细胞凋亡抗性[1]。应用药物等干预手段预防和改善PVR是延缓病程、延长患者生存期、降低死亡率的有效手段。
2 化学药物改善肺血管重构 2.1 成熟药物的改造和新用途开发西地那非是一种磷酸二酯酶5抑制剂，是作用于一氧化氮途径的治疗方法，可以改善PH的血流动力学和运动能力。虽然传统的西地那非制剂能够扩张血管，但是在PH的进展过程中，PVR却没有得到改善[6]。氯硝柳胺或者氯硝柳胺和西地那非联合治疗可改善野百合碱诱导的PH大鼠血管功能，减轻PVR[7]。
临床研究证实了PH患者肺组织糖酵解过程上调，肺血管重塑过程中，PASMCs中葡萄糖摄取增加，导致葡萄糖转运体-1(glucose transport-1，GLUT-1)被激活。Li等[8]证实在野百合碱诱导的PH模型中，PASMCs中GLUT-1过表达，同时研究发现葡萄糖醛酸(GlcA)修饰脂质体(GlcA-lips)通过靶向GLUT-1，改善了西地那非对异常增殖的PASMCs的输送，从而改善了野百合碱诱导的PH模型中的PVR。
罗格列酮是一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂，可以抑制PVR、阻止PH病程进展。Rashid等[9]开发了一种新的联合疗法——基于乳酸-羟基乙酸(PLGA)共聚物为载体的长效可吸入的西地那非和罗格列酮颗粒物，与经肺或口服单药或双药联合给药的普通药物相比，PLGA颗粒药物虽然给药间隔较长，但能更有效地降低平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)，而不影响平均体压，同时能够改善心功能、减慢右心重塑、减少肺动脉肌化。
Huang等[10]研究发现阿司匹林作为一个临床上广泛使用的药物，能够改善低氧诱导PH大鼠的PVR，其可能机制是阿司匹林通过抑制缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)/转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)/Smads/Snail信号通路，抑制了内皮细胞向间充质细胞的转化。
2.2 新的小分子化合物Wnt/β-catenin信号通路通过加速损伤后愈合，在维持肺血管稳态中发挥重要作用，与PH的发生、发展密切相关。该途径的异常激活抑制了β-catenin在细胞质中的降解，使β-catenin在细胞质中积累，然后转移到细胞核中与TCF/LEF结合，促进下游基因的表达，这最终加速了PASMCs的增殖，诱导PH的发生发展。TCF4是人类TCF/LEF家族中重要的转录因子，也被称为转录因子7样蛋白2 (TCF7L2)。LF3是含有硫脲和磺酰胺基团的小分子，能够直接结合在β-catenin的中心重复序列上，抑制β-catenin/TCF4相互作用。Lei等[11]采用左肺叶全切除术建立PH动物模型，研究发现，LF3能够抑制PASMCs的迁移和增殖，并促进其凋亡，从而改善PVR。
Hu等[12]认为，如果小分子化合物能够通过可溶性鸟苷酸环化酶刺激血管舒张，同时通过腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)抑制血管重构，发挥双重途径调节作用防治PH，会较单一途径作用的药物提供更多的优势和潜力。他们设计并合成了一系列吡唑并吡啶类物质，其中的2-(3-甲基-6-((2-甲基苄基)氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4，6-二胺(化合物2)在体外研究中表现出适度的血管舒张活性和较好的增殖、迁移抑制作用，体内研究发现它能够有效降低右心室收缩压，改善肺动脉中膜增厚和右心室肥厚。
四(4-羧基苯基)卟啉氯化锰(Ⅲ) (MnTBAP)，一种具有抗氧化和抗炎作用的合成金属卟啉，已被证明能抑制人脐静脉内皮细胞中骨形成蛋白2型受体(bone morphogenetic protein type 2 receptor，BMPR2)的转移。此外，MnTBAP对博莱霉素诱导的肺纤维化、角叉菜胶诱导的胸膜炎、肺挫伤、肾纤维化和肾损伤均有保护作用。Gomez-Puerto等[13]研究发现，MnTBAP能够通过阻断自噬增加人肺动脉内皮细胞的BMPR2蛋白表达，同时也上调了PH患者肺微血管内皮细胞和平滑肌细胞中的BMPR2水平。体内研究发现，利用Sugen5416(SU5416)血管内皮生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂和低氧诱导大鼠PH模型，MnTBAP能够通过逆转肺血管(内膜和中膜)重构降低PH大鼠的右心室后负荷、改善右心室功能、逆转右心室肥大[13]。
3 中药改善肺血管重构中医认为PH属于“肺胀”范畴，与“喘证”“痰饮”等多种病理因素相关。中药治疗PH及肺源性心脏病的研究取得了诸多成果，主要包括中药提取物、中药制剂及复方和中药单体。
3.1 中药提取物、中药制剂及复方芪苈强心胶囊由11味中草药(君药黄芪、附子，臣药丹参、人参、葶苈子，佐药红花、陈皮、泽泻、香加皮、玉竹和使药桂枝)提炼而成，在治疗慢性左心衰竭方面显示了卓越的疗效。许莹等[14]研究了中药芪苈强心胶囊对野百合碱诱导的大鼠PH致右心衰的治疗作用，发现中药芪苈强心可降低PH大鼠的右心室收缩压、抑制肺动脉重构，同时受试药物也能够改善PH大鼠右心的凋亡和纤维化程度、改善心室重构。
复方葶苈子汤由葶苈子、水蛭、黄芩、矮地茶、桂枝、茯苓、白术、干地龙、甘草组成。谢蕾等利用常压低氧的方法建立低氧性PH大鼠模型，复方葶苈子汤灌胃，结果表明复方葶苈子汤能够降低PH大鼠的平均肺动脉压、改善PVR[15]。
红景天在青海和西藏民间医学中使用时间很长，临床证明有预防高原病的作用。研究证明唐古特红景天95%乙醇提取物具有舒张大鼠离体肺小血管的作用。进一步筛选发现，唐古特红景天95%乙醇提取物的70%乙醇洗脱馏份是舒张血管作用的主要活性部位(ACRT)。Nan等[16]利用低压氧舱模拟海拔4 500 m建立低氧性PH模型，研究结果表明ACRT可降低PH大鼠的平均肺动脉压和右心肥大指数，缓解慢性缺氧诱导的PVR。
3.2 中药单体丹参酸B镁是甘西鼠尾草水提物中的主要成分，Wang等[17]建立低压低氧诱导的PH大鼠模型，研究发现丹参酸B镁能够下调HIF-1α、核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)、细胞周期依赖性蛋白激酶4(cyclin dependent kinase 4，CDK4)和细胞周期蛋白D1(CyclinD1)的表达，并抑制Ras同源基因家族蛋白A(Ras homologous gene family protein A，RhoA)/Rho相关蛋白激酶(Rho-associated coiled-coil containing kinase，ROCK)信号途径的激活，最终抑制肺小血管重构，降低PH大鼠的mPAP和右心肥大指数。
黄芪甲苷是一种从黄芪中纯化的小分子皂苷，以往的研究发现黄芪甲苷对心血管疾病和肺纤维化具有保护作用。Jin等[18]利用野百合碱建立PH大鼠模型，低氧(2% O2+5% CO2)处理人PASMCs诱导细胞增殖，研究发现黄芪甲苷(10、30 mg·kg-1)均能够降低大鼠的mPAP、改善PVR和右心室肥厚，这些作用是通过改善炎症反应、肺动脉内皮细胞功能障碍、PASMCs增殖及抗凋亡实现的。
二氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)是一种用于治疗疟疾的青蒿素衍生物，能够抑制纤维化、血管新生和肿瘤细胞增殖。Tang等[19]建立野百合碱诱导的PH大鼠模型，50或100 mg·kg-1 DHA可显著降低PH大鼠的mPAP、右心室横径、肺动脉中膜厚度，同时能够以浓度依赖的方式抑制PASMCs增殖和迁移。DHA可能是一种潜在的PH治疗候选药物，可能通过抑制PVR来改善实验性PH。
西兰花中的生物活性分子之一，萝卜硫素(sulforaphane，SFN)，是一种异硫氰酸酯和强效转录因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2)激活剂，已被证明可以激活与Nrf2活性相关的抗炎途径，对糖尿病心肌病中左心室具有保护作用，同时有改善肺纤维化的作用。Kang等[20]利用SU5416联合缺氧4周建立成年雄性小鼠的PH模型，SFN能够预防小鼠的右心室功能障碍和重构，减少右心室的炎症和纤维化，同时也改善了PH小鼠的PVR、炎症和肺纤维化。
芒柄花黄素(formononetin，FMN)是从传统中草药红三叶中提取的一种活性异黄酮，已被广泛用于治疗心血管疾病。FMN能够抑制肿瘤细胞的增殖、促进其凋亡，对人前列腺癌细胞和鼻咽癌细胞显示了较强的抗肿瘤活性。Cai等[21]研究发现，FMN可显著降低野百合碱诱导的PH大鼠的右心室收缩压，改善右心室肥厚和PVR，并且能下调大鼠PCNA和α平滑肌肌动蛋白的表达，FMN处理的PH大鼠肺组织中活化的Caspase-3的表达和Bax/Bcl-2的比例显著上调，而AKT和ERK的磷酸化水平显著降低，这表明FMN能够通过改善PVR对野百合碱诱导的PH产生保护作用。
木犀草素是一种天然黄酮类化合物，具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种药理活性。研究表明木犀草素能阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖，减少肿瘤细胞迁移。Zuo等[22]通过研究探讨了木犀草素对野百合碱诱导的大鼠PH的影响及其机制。发现木犀草素可改善PVR和右心室肥厚，同时，木犀草素可抑制血小板衍生生长因子-BB诱导的PASMCs的增殖和迁移，且呈浓度依赖性。
松果菊苷是苯乙醇苷类化合物，来源于肉苁蓉、短管兔耳草等中藏药，Gai等[23]研究发现，松果菊苷不仅能够抑制去甲肾上腺素诱导的肺动脉收缩，而且可以抑制低氧诱导的PASMCs的异常增殖，体内研究进一步证明，松果菊苷能够改善肺动脉功能和PVR，降低低氧诱导的PH大鼠的mPAP、右心肥大指数、血红蛋白含量和红细胞压积。
4 新靶点发现YAP (Yes-associated protein，YAP)是Hippo信号通路的主要下游效应因子，已被证实在调控细胞增殖和分化中发挥关键作用，大量研究表明，Hippo-YAP通路在PVR和PH的发展中发挥重要作用[24]。转录辅助因子退变样蛋白4(vestigial-like family member 4，VGLL4)是Hippo通路的新成员，已被证明是哺乳动物细胞中YAP的有效抑制剂。Tian等[25]建立慢性常压低氧诱导的小鼠PH模型，发现常压低氧能够诱导sirt1介导的VGLL4组蛋白乙酰化引起的VGLL4的上调，随后激活转录激活因子3(activator of transcription 3，STAT3)通路，导致PASMCs增殖增加、凋亡减少，从而促进了PVR和PH的发展，相反，VGLL4乙酰化的终止逆转了慢性常压低氧诱导的PH，VGLL4的药理学或基因缺失可能成为PH治疗的潜在靶点。
Wang等[26]研究证明hsa_circ_0002062与hsa-miR-942-5P结合，抑制hsa-miR-942-5P活性，导致hsa-miR-942-5P靶点CDK6表达增加，而CDK6可以调节细胞周期，促进细胞增殖。因此，hsa_circ_0002062的下调被认为是一个潜在的PH治疗靶点。
在PH的发生发展过程中，PASMCs从收缩或静止表型向增殖或合成表型脱分化，导致PASMCs的增殖和迁移增加，从而介导了PVR。在PH中，PASMCs胞质游离Ca2+浓度的升高不仅是PASMCs收缩和肺血管收缩的触发因素，也是PASMCs增殖/迁移和PVR的关键刺激因素。钙稳态调节器(Calcium homeostasis modulators，CALHM)是质膜中离子(阳离子和阴离子)通道和ATP通道的一个家族，包括了CALHM1和CALHM2，对膜电压和细胞外Ca2+水平敏感。Rodriguez等[27]的研究表明，在PH的发生发展过程中，CALHM1/2上调增加了PASMCs的Ca2+内流，参与了细胞收缩-增殖的表型转换。因此，钙稳态调节器可能成为开发PH新疗法的潜在靶点。
如同癌细胞，PASMCs经历了许多正常细胞所不经历的细胞应激，比如DNA损伤应激、代谢应激、氧化应激等，促使PASMCs产生细胞保护反应。热休克蛋白90 (heat shock protein 90，HSP90)是一种大量表达的胞质伴侣蛋白，参与蛋白质的折叠和稳定性，与应激条件下的细胞恶性生长和增殖直接相关。HSP90除了在肿瘤细胞胞质中高表达外，在线粒体中也有高表达，而在正常细胞中则没有[28]。Boucherat等[28]研究发现，PASMCs线粒体HSP90的积累是PH的一个特征，是线粒体稳态的关键调节因子，有助于PVR。
已有研究表明PH发生发展过程中，线粒体代谢异常，糖酵解转变与PH的发病机制有关，这种代谢转变被称为瓦伯格效应，有利于通过糖酵解和乳酸形成产生ATP。6-磷酸果糖-2-激酶3(PFKFB3)表达增强导致糖酵解通量增加。近年来的研究表明PFKFB3在细胞增殖、细胞周期进展和细胞凋亡等过程中发挥着关键作用[29]。Kovacs等[29]的研究表明，PFKFB3上调介导PASMCs的胶原合成和增殖，促进PH的PVR。其机制是通过促进糖酵解和乳酸的升高诱导ERK1/2依赖的钙蛋白酶-2磷酸化激活钙蛋白酶。
烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)已经被证明是由烟酰胺合成的哺乳动物NAD生物合成途径的限速酶。NAMPT活性与应激反应的细胞适应过程(抵抗衰老，凋亡和细胞增殖的增加以及细胞氧化还原状态的调节)有关。在血管细胞中，NAMPT促进内皮细胞存活和血管生成活性以及平滑肌细胞存活。Chen等[30]研究发现，PH患者的肺和肺动脉内皮细胞以及PH动物模型中NAMPT的mRNA、蛋白和血浆水平均升高，抑制NAMPT活性可改善野百合碱和“Sugen缺氧”诱导的大鼠PH。提示NAMPT促进了PVR，有助于PH的病理生物学，NAMPT将是一种新的潜在的PH治疗靶点。
5 总结与展望已应用的药物主要通过扩张肺血管发挥作用、改善患者症状，并不能从根本上治疗PH，患者预后仍然很差。因此，阐明PVR的网络分子机制，找到关键靶点，利用药物有效改善PVR，是治疗PH、降低死亡率的关键所在。近几年的研究发现了一些新的小分子化合物，也得到了一些天然产物的有效成分，中医中药中也潜藏着一些传统的复方制剂。能够改善肺血管收缩，同时逆转PVR的药物，将会是PH患者的福音。对成熟药物的剂型改造及联合用药方案，也将会给PH的治疗带来新的希望。
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