2. 武汉大学基础医学院药理学系，发育源性疾病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430071;
3. 武汉大学人民医院药剂科，湖北 武汉 430060
2. Dept of Pharmacology, Basic Medicine School of Wuhan University, Hubei Provincial Key Laboratory of Development Originated Diseases, Wuhan 430071, China;
3. Dept of Pharmacy, People′s Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China
孕期母体由于自身或胎儿疾病等因素，无法避免会使用药物。据世界卫生组织2014年统计发现，全球86%孕妇接受过药物治疗，其中90%使用超过1种处方药。而孕期药物使用可以通过激素失衡、氧化应激和表观遗传修饰异常等改变胎儿发育的轨迹，从而影响子代多器官的发育和功能[1]，包括女性生殖系统的发育。流行病学调查及动物实验均表明，孕期不良环境(如外源毒物/药物暴露、不良生活习惯等)不仅可以影响亲代健康，还会影响子代的卵巢结构、功能及成年后生殖健康[2-3]，卵巢疾病存在宫内起源，但其具体宫内发生机制尚不明确。本文就药物暴露对子代卵巢发育毒性及其宫内编程的机制相关最新研究进展进行综述，为评估药物使用的益处和风险，及预防胎儿起源的卵巢疾病和提高女性生育力，提供理论基础。
1 药物所致卵巢发育毒性及其远期危害人类胎儿卵巢中生殖细胞的发育导致形成有限的原始卵泡池，而卵泡池是决定女性生育能力和生殖寿命的最终决定因素。除了固有的遗传变异外，卵巢发育的过程还可能受亲代药物使用的影响，从而导致雌性子代生殖表型的变化，包括卵巢重量降低、原始卵泡数减少、雌激素水平改变、青春期提前或延迟、生殖功能下降等，甚至成年后出现卵巢相关疾病易感，如卵巢早衰等。
1.1 具有卵巢发育毒性的药物及分类母体在孕前或孕期因为多种疾病而无法避免使用各种药物，而一些药物(如内分泌系统类药物、神经系统类药物)会对子代卵巢发育产生短期或长期的影响(Tab 1)。
| Drug | Species | Exposure time | Performance of ovarian developmental toxicity | Mechanism | Reference |
| Endocrine system drug | |||||
| Betamethasone | Rat | Intrauterine period | Delays puberty，shortens estrus period，prolongs estrus cycle，and elevates LH | Interference with the hypothalamic-pituitary-ovarian (HPO) axis | [8] |
| Dexamethasone | Rat | Intrauterine period | Inhibits oestrogen synthesis and reduces follicle number | Aromatase table genetic alteration; miRNA320a-3p decreased expression in oocytes | [7] |
| Dexamethasone | Human | Direct exposure to the fetal ovaries in vitro | Increases germ cell apoptosis and suppresses oogenesis | Inhibition of v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog (KIT) expression and increase of oocyte apoptosis | [4] |
| PMSG+hcg | Mouse | Intrauterine period | Delays puberty，disturbs estrus cycle，and increases aclicular follicles | Mitochondria damage cell apoptosis/ interference with the progeny HPO axis | [10] |
| Diethylstilbestrol | Rat | Intrauterine period | The estrus cycle is abnormal，and the estrus period is extended | Interference with the HPO axis | [11] |
| Tamoxifen | Cavy | Intrauterine period | The vaginal opening is delayed. | N/A | [13] |
| Lasofoxifene | Rat | Intrauterine period | The vaginal opening is delayed. | N/A | [12] |
| Neurological drug | |||||
| Fluoxetine | Rat | Intrauterine and lactation period | Delays adolescence | Supbits hypothalamic gonadotropin releasing hormone (GnRH) release and the HPO axis | [15] |
| Nicotine | Rat | Intrauterine period | Reduces oocyte number and granulocyte layer thickness，and reduces estradiogenesis | Genetic alterations in the cytochrome P450 aromatase (P450arom) gene table | [16] |
| Caffeine | Rat | High-dose exposure during the intrauterine period and during lactation | Decreases ovarian weight，reduces the number of follicles and follicle diameter significantly，the number of acresia follicles increases，and impairs reproductive function in adulthood | N/A | [18] |
| Luminal | Rat | Intrauterine period | Delays puberty onset，increases plasma estrogen levels，and decreases fertility | N/A | [21] |
| Inindmeecine/ acetaminophen | Rat | Intrauterine period | Reduces germline cell number，and decreases fetal ovarian levels of Prostaglandin E2(PGE2) and their receptor mRNA expression | Alteration of genetic cell table | [22] |
| Other drugs | |||||
| Acetaminophen/ ibuprofen | Human and rat fetal ovaries | in vitro culture | Reduces the germ cell number and the appreciation rate | Genetic alteration of the germ cell table with increased total histone H3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) and decreased expression of novo DNA methyltransferases 3A (DNMT3A) and DNMT3B expression | [23] |
| Alcohol | Rat | Intrauterine period | Delays adolescence | Action of the Kisspeptin system to interfere with the HPO axis | [24] |
糖皮质激素(glucocorticoid，GC)如地塞米松、倍他米松等为产前治疗的常用药物，用于促进胎儿肺成熟而预防呼吸窘迫综合征。但这种药物对子代多个系统(如心血管、内分泌系统等)具有长期的不利影响，并会影响雌性子代的卵巢发育。人胎卵巢体外培养发现，地塞米松处理能增加卵子凋亡，抑制人胎卵子发生[4]。Risti等[5]对大鼠模型的系列研究也发现，产前暴露于地塞米松会导致胎儿垂体和卵巢发生新的发育编程，即在垂体发育最脆弱的时期暴露于地塞米松会显著减少卵巢促性腺激素细胞的数量，这可能也是大鼠胎卵巢体积的减少的原因，这种变化可以一直持续到出生后新生儿、婴儿和青春期期间；孕晚期地塞米松暴露可减少胎儿卵巢的体积和生殖细胞的增殖速率，同时增加其凋亡率，降低大鼠胎卵巢中卵母细胞的数量，导致总卵泡数目显着减少，使成年期生殖能力降低。本实验室近期在孕中、晚期地塞米松暴露所致子代大鼠宫内生长迟缓(intrauterine growth retardation，IUGR)模型中发现，胎鼠卵巢雌激素合成功能抑制，原始卵泡数量减少[6]，出生前后卵泡闭锁数量增加，并可遗传至F2及F3代[7]。另外，孕期暴露于倍他米松也可造成大鼠雌性子代青春期延迟、发情期缩短、发情周期延长，并增加血清黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平和子宫重量[8]。
其他的一些激素类药物(如促性腺激素)也可能对子代的卵巢发育造成不利影响。辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)已广泛应用于不育症治疗，促排卵药物(如绒促性素)在ART中常规应用。临床研究发现，母体促排卵导致怀孕期间孕妇血雌二醇水平升高，会增加低出生体重和小胎龄妊娠的风险，并导致新生儿体内总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高[9]，而胎儿发育过程中过量的雌激素暴露对其成年后卵巢功能有害。动物研究表明，用母马血清促性腺激素(pregnant mare serum gonadotropin，PMSG)和人体绒膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)进行促排卵后的小鼠，其雌性子代青春期延迟、发情周期紊乱、颗粒细胞凋亡增加、闭锁卵泡数增加[10]。
一些具有内分泌干扰作用的药物(如己烯雌酚、拉索昔芬等)也可以改变内分泌系统功能，对生物体或其后代的健康造成不利影响。己烯雌酚是20世纪50~70年代为防止流产给孕妇使用的一种合成雌激素类药物，已被证明是女性婴儿宫颈癌和阴道癌高风险因素，也增加这些年轻女孩流产的风险。动物实验表明，孕期己烯雌酚暴露可致雌性子代发情周期异常，发情期延长；在组织病理学上观察到卵巢中卵泡和黄体数较对照组减少，并且这种情况持续至老年[11]。拉索昔芬是一种非甾体选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，用于治疗绝经后骨质疏松症。动物研究表明，围产期暴露于拉索昔芬可使F1代生长抑制，雌性子代阴道开口延迟[12]。另一种SERM药物他莫昔芬用于乳腺癌的内分泌治疗，对豚鼠的产前治疗显示雌性后代的阴道开放延迟，这与暴露于己烯雌酚的雌性豚鼠相似[13]。
另外一些内分泌系统药物如二甲双胍，是2型糖尿病和妊娠糖尿病的治疗中广泛使用的药物，也可能对雌性子代卵巢功能造成不良影响。流行病学显示，二甲双胍的使用能够使降低抗穆勒激素(anti-Mullerian hormone，AMH)水平，这是一种卵巢标记物，与早在22个月生命的女性后代患多囊卵巢综合征的高风险有关[14]。
1.1.2 神经系统药物的卵巢发育毒性在怀孕和产后期间均可能发生抑郁症，氟西汀被用于怀孕和哺乳期抑郁症。动物实验表明，宫内或哺乳期暴露于氟西汀的雌性大鼠阴道开口延迟[15]；孕期其他中枢兴奋类药物(如咖啡因、尼古丁[16]等)也可能对雌性子代卵巢发育产生不良影响。有研究发现[17]，高浓度咖啡因可以干扰体外培养的小鼠卵母细胞成熟进程。孕期和哺乳期摄入高浓度咖啡因，可导致雌性子代大鼠卵巢重量下降，卵泡数量及卵泡直径明显降低，闭锁卵泡数量增加，成年后生殖功能受损[18]。本实验室动物实验证实，孕期咖啡因暴露雌性后代在子宫内卵巢的形态发育和雌二醇合成受到抑制，在成年时出现卵巢功能障碍[19]。
除了以上精神兴奋性药物，一些精神安定类药物也对雌性子代卵巢发育造成不良影响。流行病学研究发现，产前接触抗惊厥药物苯巴比妥或苯妥因钠可影响女性月经周期及生殖功能[20]；动物实验也表明，产前暴露于苯巴比妥的雌性大鼠青春期发作显着延迟、血浆雌二醇平升高、生育力下降50%[21]。
1.1.3 其他系统药物的卵巢发育毒性一些解热镇痛药物如对乙酰氨基酚或布洛芬也在女性怀孕期间广泛使用。由于对乙酰氨基酚和布洛芬能够穿过胎盘进入胎儿循环，因此有可能影响胎儿发育。流行病学研究报告了一些在怀孕期间使用止痛药与儿子的隐睾症之间存在关联，但并无对女儿生殖系统影响方面的研究。在一项大鼠实验研究中，妊娠期服用吲哚美辛或对乙酰氨基酚(单日剂量分别为0.8或350 mg·kg-1)可使胎儿卵巢生殖细胞数量减少40%~50%，成年后卵巢重量和生育力显着降低[22]；人胎卵巢体外研究发现，布洛芬或对乙酰氨基酚处理后的胎卵巢细胞总数减少、细胞增殖减少而细胞凋亡增加、生殖细胞数减少[23]。
1.2 卵巢发育毒性的远期危害及相关疾病发育过程中卵泡池的建立受到干扰可能会损害成年女性的生育能力。药物所致卵巢发育毒性可持续至出生后，引起青春期内分泌紊乱、成年后生殖功能受损、更年期提前及相关疾病易感，如卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)等。诸多动物实验证实，母体孕期药物(如地塞米松[6]、尼古丁[16])暴露可引起子代POF表型。另外，胎儿暴露于过量的雄激素可能会产生表观遗传改变，并诱导女性胎儿在以后的生活中发展成多囊卵巢综合，这些作用被认为是雄激素作用于控制卵巢类固醇生产、卵泡发育、GnRH搏动性释放和胰岛素抵抗基因表达的直接结果。亲代用药也可能与子代卵巢癌的发生相关，有案例描述了一个15岁女孩的卵巢小细胞癌，与该女孩的外祖母在怀孕期间服用合成雌激素己烯雌酚相关[25]。
2 卵巢发育毒性近期危害的分子机制宫内环境改变可能对子代的一生产生深远的影响，且机制复杂。尽管流行病学和动物实验已经证实亲代使用药物以引起子代生殖表型改变，但其发生机制至今尚未有一个系统、全面的报道。目前存在多种机制假说，其中涉及到表观遗传修饰异常、氧化应激损伤等。
2.1 表观遗传修饰异常表观遗传修饰是指DNA序列不发生变化但基因表达出现了可遗传的改变，如DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰及非编码RNA等。表观遗传修饰在于高等真核细胞的正常发育中普遍存在，其异常改变在疾病的宫内编程机制中发挥着重要作用。正常情况下，性激素合成相关基因如类固醇生成因子(steroidogenic factor 1，SF-1)、类固醇合成急性调节蛋白(the steroidogenic acute regulatory protein，StAR)和细胞色素P450 19A1(cytochrome P450 19A1，Cyp19A1)的表达也受到DNA甲基化机制的调控，同时这些基因的甲基化具有组织和发育特异性，影响卵巢发育。孕期一些药物暴露可穿过胎盘屏障直接引起子代卵巢发育相关基因表观遗传修饰异常。动物研究发现，促性腺激素治疗的小鼠，其胚胎甲基化率发生改变；孕期尼古丁暴露可致子代卵巢颗粒细胞中细胞色素P450芳香化酶(cytochrome P450 aromatase，P450arom)启动子区域的组蛋白H3K9和H3K27乙酰化(acetylation on histone H3K9 and H3K27，H3K9/27ac)水平降低，从而减少P450arom表达及雌二醇生成，影响子代卵巢发育[16]。此外，孕期药物暴露可通过母体间接引起子代卵巢发育相关基因表观遗传修饰异常。本实验室近期研究表明，孕期咖啡因暴露可致雌性子代卵巢颗粒细胞Cyp19A1启动子区组蛋白乙酰化水平，从而影响其甾体合成功能[19]。以上数据说明，孕期药物暴露可直接或间接导致生殖系统相关的表观遗传修饰异常，影响其发育及功能，是生殖系统表型改变的机制之一。
2.2 氧化应激损伤氧化应激被认为是人类妊娠不良结局(如胚胎吸收、复发性流产、先兆子痫、IUGR和胎儿死亡)的风险因素之一。氧化和抗氧化剂的失衡，可以改变细胞内的氧化还原状态，导致生物大分子物质(包括DNA、蛋白质和脂质)的破坏，进一步可导致线粒体损伤甚至细胞凋亡，从而引起细胞功能变化。药物和疾病状态会导致多种活性氧族(reactive oxygen species，ROS)的产生，而活性氧族生成过多或抗氧化剂谷胱甘肽缺乏都将破坏线粒体膜，导致甾体合成功能降低。在接受尼古丁处理的妊娠小鼠中，胎儿卵巢中的卵泡细胞内ROS增加，过量的细胞内过氧化氢和超氧阴离子降低线粒体膜电位，导致线粒体功能障碍，触发自噬级联和抑制抗自噬蛋白，致F1代胚胎卵母细胞减数分裂前期延迟，尤其是从粗线期到双线期，并且在F1代青春期出现卵泡数量减少[26]。因此，孕期药物暴露可直接或间接造成子代卵巢氧化应激损伤，从而影响其发育。
3 卵巢发育毒性远期危害的宫内神经内分泌发育编程机制宫内编程是指胎儿在发育过程中所处环境的异常使其原本的发育过程改变，导致机体功能产生长期或永久的变化。宫内编程多是机体为适应宫内不良环境而做出的反应，对处于发育期的胎儿是一种代偿保护机制，但可致成年后多种疾病易感性增加。当胎儿处于不良宫内环境时，不良的刺激被传递给胎儿，在胎儿不同的发育敏感时期对不同的组织器官发育产生影响，并改变其发育轨迹，影响其结构和功能，一直持续至出生后甚至数代。孕期药物暴露对子代卵巢发育具有远期危害，其机制与胎儿宫内神经内分泌发育编程改变有关。
3.1 糖皮质激素-胰岛素样生长因子1(glucocorticoid - insulin-like growth factor 1，GC-IGF1)轴宫内编程改变孕期母血和胎血GC水平随着孕周会生理性增高，对胎儿器官成熟、维持妊娠和分娩至关重要。然而，孕期用药如阿片类药物、乙醇等都会引起母亲内源性GC水平过度升高。正常情况下，胎盘中的2型11β-羟类固醇脱氢酶(type 2 11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD2)可将活性皮质醇/皮质酮转换为失活的可的松/ 11-脱氢皮质甾酮，以免胎儿过度暴露于内源性GC(如人皮质醇、啮齿类动物皮质酮)。而在妊娠时暴露于某些药物可以抑制大鼠胎盘2型11β-HSD2表达，开放GC屏障，引起胎儿暴露于过量的母源性GC/合成类GC。Chen等[27]综述报道指出，母源性GCs过暴露可能是宫内编程的主要始动因素，高GCs通过调控体内系列神经内分泌代谢过程，引起胎儿结构和功能的持续性改变(即高GCs编程胎儿疾病)。GC能抑制IGF1的自分泌和旁分泌，也可能导致IUGR[28]，IGF1在卵巢细胞增殖和雌激素合成中发挥了调节作用，如孕期乙醇暴露通过过度激活IGF1信号通路导致雌性子代大鼠出生后卵巢早衰的易感性增加[29]。提示，孕期药物使用可能通过GC过暴露影响胎卵巢组织中IGF1的表达，从而造成雌性子代胎卵巢发育异常，成年后卵巢疾病易感。
3.2 下丘脑-垂体-卵巢(hypothalamic-pituitary-ovary，HPO)轴宫内编程改变HPO轴是下丘脑、垂体和卵巢的神经内分泌信号相互作用轴。在下丘脑的水平，GnRH脉冲激活FSH和LH，并在垂体释放。FSH和LH依次作用于卵巢，刺激卵泡生长，并导致雌二醇和排卵后孕激素的产生。而雌二醇与卵巢抑制素B负反馈作用于下丘脑，抑制FSH的释放。胎儿HPO轴在妊娠中期被生理激活，并受胎盘激素及胎儿下丘脑GnRH神经元的调节，除循环中的母体类固醇激素外，胎儿产生自己的类固醇激素来协调原始卵泡的发育，亲吻促动素(kisspeptin，KP)及其受体(kisspeptin receptor，KISS1R)是参与调节胎儿GnRH神经元活性的因子。孕期药物可直接或间接干扰胎儿HPO轴，引起胎儿时期及出生后至青春期内分泌紊乱。动物实验表明，围产期乙醇暴露可造成胎鼠下丘脑中Kiss1 mRNA水平和KP含量减少，GnRH神经元活化抑制[24]，而孕期氟西汀暴露可直接抑制子代下丘脑GnRH释放[15]，并且这种抑制作用持续至青春期，造成青春期延迟。
3.3 下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴宫内编程改变HPA轴与女性生殖系统交织在一起，并表现出复杂的关系。HPA轴激活下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)和精氨酸-血管加压素(arginine-vasopressin，AVP)协同刺激垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)分泌，进而导致肾上腺皮质分泌糖皮质激素。HPA轴对生殖轴产生深远的抑制作用，其中CRH和CRH诱导的丙三醇皮质激素肽抑制下丘脑GnRH分泌，而糖皮质激素抑制垂体LH和卵巢雌激素及孕酮的分泌并呈递；HPA轴的这些作用导致压力、抑郁和进食障碍的“下丘脑”闭经，以及库欣综合征的性腺机能减退。孕妇外源GC暴露可以直接导致胎儿HPA轴功能的永久性改变以及内源性GC水平的降低[30]，从而干扰子代出生后HPO轴的调控信号，影响其卵巢功能及雌激素合成。
4 展望综上，孕期药物使用会对子代卵巢发育及功能产生深远的影响，发生机制主要涉及表观遗传修饰异常、氧化应激损伤、宫内神经内分泌发育编程等，孕期应尽量避免不必要的药物使用。但药物对子代生殖表型的影响并非来源于单一因素，而是孕期疾病状态、生活习惯、心理状态等诸多因素的相互叠加作用，且与用药时机、剂量、疗程相关。此方面流行病学研究虽多，但相应的动物模型也未必能重现真实世界的复杂孕期状态。因此，在不得不用药的情况下，了解药物所致宫内神经内分泌编程改变及胎儿表观遗传修饰异常的机制研究，分析其规律，探寻其中的表观遗传位点及相关内分泌调节靶点，将为更好的解释宫内发育源性卵巢疾病的发病机制提供新思路，也为评价母体不当用药对生殖表型的影响提供了新视角。通过干扰或回调相关内分泌靶点，可能成为防治生殖表型改变和其他胎源性疾病发生的新靶标。
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