骨膜蛋白(periostin，POSTN)，也称osteoblast-specific factor OSF-2和PDLPN，是一种分泌型细胞外基质蛋白，也是gla域维生素K依赖性因子[1]，在人体中由POSTN基因编码，位于人类13号染色体13q13.3，在小鼠中位于3号染色体3|3 C。人源POSTN蛋白由836个氨基酸组成，分子量约为90 ku，具有一个典型的信号序列，4个特征性富含半胱氨酸的重复结构域和一个C端可变结构域，在进化上保守。POSTN与神经细胞附着蛋白成束蛋白-1(fasciclin I，FAS-1)具有同源性，也是FAS-1蛋白家族的成员。POSTN有4种亚型，分别为Pn-1、Pn-2、Pn-3和Pn-4，它们的区别主要体现在第17号和第21号外显子。Pn-1为全长形式，Pn-2缺乏17号外显子，Pn-3缺乏21号外显子，Pn-4缺乏17号和21号外显子，其结构示意图见Fig 1[2]。Pn-1可抑制心肌成纤维细胞与心肌细胞粘附，而Pn-2表现出相反作用。此外，Pn-2可显著增加血管生成，但Pn-1却没有。POSTN一方面通过调控自身亚型之间的表达平衡，另一方面通过与其他细胞外基质蛋白(extracellular matrix protein，ECM)相互作用，对体内的各种生理过程进行精确调控[2]。POSTN的C末端可结合多种ECM，如Ⅰ型和Ⅴ型胶原、纤维连接蛋白、腱蛋白C和酸性黏多糖，调节细胞与基质的组成及其相互作用。
POSTN最早通过消减杂交技术在MC3T3-E1成骨细胞样细胞中发现，最初认为是骨特异性的，分布于富含胶原的结缔组织中，如皮质骨膜、牙周韧带、主动脉和心脏瓣膜等，主要由成骨细胞及其前体细胞产生和分泌，也可由成纤维细胞分泌[2]。POSTN通过与细胞表面受体结合，比如细胞膜上的α-V/β-3和α-V/β-5整联蛋白，促进成骨细胞的分化、聚集、黏附、增殖，促进上皮细胞的黏附和迁移[3]。目前已证实，POSTN存在于心脏、皮肤、肿瘤、血管等多种组织中，在主动脉、下消化道、胎盘、子宫、甲状腺组织和乳腺中含量最高。研究表明，POSTN在体内广泛表达，其表达水平与多种疾病的发生与发展密切相关，如心肌梗死[4]、血管钙化[5]、骨代谢相关疾病[6]、慢性肾病[7]与各种癌症[8]等，该蛋白为分泌型细胞外基质蛋白，易于通过患者血液、尿液与组织间液等体液进行检测，可望成为一种有潜力的疾病早期诊断的分子标志物。本文系统综述了POSTN表达水平与各种疾病发生发展的关系，探讨其作用与机制，为基于POSTN的疾病早期诊断试剂盒与药物研发提供参考。
1 POSTN或可成为相关心血管疾病的预测指标 1.1 POSTN或可成为心梗不良预后的预测指标POSTN在胚胎期影响心脏发育和心脏重塑。在健康心脏瓣膜中，POSTN通常分布于内皮下层，而在动脉粥样硬化和风湿性心脏瓣膜疾病患者中，在浸润炎性细胞和血管生成区域的肌成纤维细胞中，其表达水平大幅上调。心脏内POSTN过表达可导致心功能障碍，显著增加心脏纤维化风险[9]。POSTN敲除小鼠，心肌长期应激负荷后纤维化减少[10]。心室中POSTN表达可能在动脉粥样硬化、心内膜形成和心脏瓣膜形成中发挥重要作用。主动脉狭窄手术小鼠和心脏衰竭患者的心脏中，POSTN表达水平均较高[10]。
研究发现，POSTN 4个亚型的表达水平在心肌梗死后5~7 d达到峰值[10]。此外，同一研究的原位杂交结果显示，心肌梗死5 d内，心肌梗死边界区域的POSTN表达显著增加，并逐渐向无缺血壁扩散。当心肌受损或心脏重构时，POSTN表达迅速上调，有助于心脏愈合，诱导分化心肌细胞增殖，加速心肌梗死的修复。POSTN可提高来自瓣膜肠细胞、内皮细胞和巨噬细胞的基质金属蛋白酶的分泌，通过促进基质金属蛋白酶的产生与血管生成，在心脏瓣膜复合体变性中发挥作用。研究发现，POSTN与多个组织的胶原组装有关，当组织受到机械压力或直接损伤时，如心肌梗死或心衰时，POSTN表达上调[4, 11]。Yamashita等[11]发现，冠心病患者血清POSTN表达水平明显高于健康成人。Ling等[4]研究表明，急性心肌梗死患者血清POSTN表达水平高，短期预后差，血清POSTN水平与心肌梗死Killip级呈正相关，血清POSTN水平可作为心肌梗死患者短期不良预后的预测指标。
1.2 POSTN或可成为血管钙化的早期分子标志物 1.2.1 POSTN可用于表征血管钙化进展血管钙化(vascular calcification，VC)是由于高钙磷环境与局部矿化诱导因子上调，抑制因子缺失所导致的骨特异性羟基磷灰石结晶沉积于血管壁的过程，具有一些骨形态发生特征的细胞介导的主动调节、高度可控的特点，是糖尿病、动脉粥样硬化和慢性肾病等多种重大疾病的共有病理特征。VC发生机制复杂，尚无统一认知，作为主流学说的细胞控制学说认为，血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)从收缩表型经合成表型或直接转化为骨/软骨化表型是VC发生的关键环节，涉及VSMCs收缩表型相关因子包括平滑肌肌动蛋白α(α-smooth muscle actin，α-SMA)、钙调节蛋白-1(calponin-1)、平滑肌22α(smooth muscle 22 alpha，SM22α)和平滑肌特异性蛋白smoothelin表达变化，涉及多种钙化促进因子包括碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、核心结合因子1(core binding factor alphal-1，Cbfa-1)、骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein 2，BMP-2)、骨形态发生蛋白4(bone morphogenetic protein 4，BMP-4)、骨钙素(osteocalcin，OCN)、胶原蛋白Ⅰ型(Collagen Ⅰ)，与抑制因子包括基质γ-羧基谷氨酸蛋白(Matrix Gla Protein，MGP)、骨保护素(osteoprotegerin，OPG)、骨桥蛋白(osteopontin，OPN)、焦磷酸盐(pyrophosphate, PPi)和胎球蛋白A(Fetuin-A)的失衡[12-13]。
研究揭示，在体外和体内VSMCs的钙化过程中，POSTN均大幅上调。在用弹性蛋白肽刺激后，大鼠主动脉VSMCs表现出时间依赖性的POSTN表达上调，添加转化生长因子(transforming growth factor-β，TGF-β1)可协同增强。服用乳糖、弹性蛋白-层黏连蛋白受体拮抗剂或TGF-β1受体拮抗剂SB431542可显著减弱POSTN表达上调。研究已证实，弹性蛋白肽和TGF-β1有助于促进VSMCs钙化，研究者进一步评估了POSTN在促进VSMCs钙化中的潜在作用。抑制POSTN可阻止VSMCs钙化，而过表达则促进钙化。这种POSTN依赖性钙化的发生，部分是通过调节成骨基因发挥作用，如ALP和Cbfa-1。POSTN促进钙化作用，在主动脉钙化大鼠模型中得到了进一步证实，POSTN的表达仅限于钙化的腹主动脉，为弹性蛋白介导的VC的最早标志物[5]。
最近也有研究表明，POSTN可通过过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)相关的葡萄糖代谢重编程促进VC，POSTN可响应血管损伤而改变ECM重塑。在VSMCs中，重组POSTN可促进VSMCs的成骨细胞表型转变和钙沉积，抑制PPARγ表达，这与重组POSTN引起的VSMCs中的糖酵解过度活化和线粒体功能障碍有关。加入糖酵解抑制剂可降低POSTN诱导的VSMCs钙化。对临床上通过计算机断层扫描方式确定的冠状动脉钙化评分患者，体内血浆中POSTN水平、MGP蛋白水平和乳酸盐的测量提示，血浆POSTN和乳酸水平之间存在正相关[14]。POSTN与糖尿病性血管并发症的相关性研究发现，在体内糖尿病大鼠模型的钙化动脉中和体外晚期糖基化终产物-牛血清白蛋白(advanced glycation end product - bovine serum albumin，AGEs-BSA)介导的VSMCs钙化中，均检测到POSTN的表达上调。POSTN可阻断糖尿病钙化过程中的自噬通量，减弱自噬体和溶酶体的融合，抑制POSTN可减轻AGEs-BSA诱导的自噬通量阻滞，从而减轻AGEs-BSA诱导的VSMCs钙化[15]。因此，POSTN或可成为一种VC的早期分子标志物。
1.2.2 正常生理条件下，POSTN参与维持钙稳态，抑制POSTN诱导钙稳态失衡，可导致血管钙化正常生理条件下，POSTN作为一种维生素K依赖蛋白，在与维生素K γ-羧化后发挥作用，促进成骨细胞的分化、聚集、黏附和增殖，参与骨或血管代谢。不同维生素K依赖蛋白之间可能存在协同或拮抗作用。POSTN和其他维生素K依赖蛋白如蛋白C、蛋白S、OCN、MGP、生长停滞特异性蛋白6及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原参与维持钙稳态，抑制血管钙化，支持内皮完整性，促进骨矿化，参与组织更新和细胞生长控制。在补充维生素K拮抗剂或缺乏维生素K的心血管系统中，POSTN受到抑制，血管内皮发生钙化，VSMCs转化为成骨样细胞，类似于骨骼生长。POSTN受到抑制后对血管钙化的促进作用，与维生素K关系密切[16]。
在机械应力对血管钙化影响的研究中，将机械应力作用于血管内皮细胞，内皮细胞中BMP2 mRNA表达水平上调。当将受到机械应力影响的内皮细胞与3D培养条件下的血管间质细胞共培养时，可降低间质细胞中POSTN和骨桥蛋白的表达。内皮细胞通过上调成骨前因子BMP-2 mRNA的表达响应机械应力，进而下调血管间质细胞中包括POSTN在内的蛋白表达，最终导致血管钙化[17]。
通过比较来自正常和动脉瘤升主动脉血管壁中的内皮细胞和VSMCs的钙化相关基因表达发现，来自主动脉瘤的内皮细胞中BMP-2 mRNA的表达上调，骨钙蛋白mRNA的表达下调；而平滑肌细胞中BMP-2 mRNA的表达上调，POSTN和骨桥蛋白的基因表达下调。POSTN敲除小鼠出现二叶主动脉瓣并伴随细胞外基质紊乱和明显异位钙化[18]。
2 POSTN在骨代谢与伤口愈合中发挥重要作用 2.1 POSTN可调节骨代谢平衡骨形成是一个复杂的生物学过程，包括胞外基质如类骨质的产生、基质矿化、破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的成骨共同介导的骨重塑。来自间充质干细胞的成骨细胞合成胶原骨基质并介导其矿化，而破骨细胞则吸收骨。POSTN在骨组织中主要表达于骨膜的细胞外基质，对成骨细胞的增殖、分化和黏附发挥调控作用。POSTN在成骨细胞分化的早期阶段表达较高，到骨矿化阶段其表达则逐渐下降，而在已经成熟的骨基质的骨细胞中几乎不表达。在骨折愈合和机械应力刺激下启动骨重建的过程中，POSTN的表达会显著增加。而基因敲除POSTN的小鼠会表现出皮质骨变薄，骨强度和骨密度减少[6]。
POSTN参与胶原折叠，对基质组装至关重要，与骨强度有关。POSTN可通过其4个FAS-1结构域及其N端半结构域与基质蛋白结合，参与蛋白间相互作用[6]。POSTN与Ⅰ型胶原和纤维连接蛋白结合，是胶原交联的关键调控因子。POSTN表达上调，可作为骨组织持续高压的标志。循环POSTN可反映骨膜细胞的代谢活动对现有骨张力的适应，以维持骨质量的稳定状态。当平衡破坏，就可能发生骨质的异常积累。
POSTN可显著提高小鼠胚胎成骨细胞前体细胞MC3T3-E1黏附于Ⅰ型胶原蛋白或纤连蛋白涂层表面的能力。在MC3T3-E1细胞中，沉默POSTN可能减少Cbfa-1的表达，表明两者在影响成骨细胞分化中可能存在协同关系。同时沉默POSTN也会引起核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL)表达降低。POSTN可通过NF-κB信号通路调节Cbfa-1和RANKL表达，调节骨代谢平衡[19]。
2.2 POSTN可参与伤口愈合POSTN影响细胞外基质重组、组织重塑和上皮-间充质转换，与组织愈合、发育和疾病密切相关[20]。在健康人皮肤中，表皮和毛囊中POSTN呈基础水平表达。通常伤口愈合延迟与上皮再生延迟、角质形成细胞增殖减少有关。在伤口修复相关的组织重塑过程中，POSTN定位于细胞外，通过促进成纤维细胞的激活、分化和收缩来促进损伤愈合，加快伤口愈合速度。然而，与损伤后组织再生相关的POSTN表达上调是短暂的，在损伤后7 d达到高峰，之后下降[20]。Ontsuka等[21]发现，POSTN明显沉积于肉芽组织下和创面边缘真皮-表皮交界处。缺乏POSTN的小鼠表现为创伤延迟愈合，外源性应用POSTN可改善其愈合，可能与POSTN激活成纤维细胞相关。
然而，并不是简单的POSTN水平越高，伤口愈合就越快，在POSTN转基因小鼠中伤口愈合就显著延迟。POSTN的时空表达调控对促进伤口愈合非常重要。组成型转基因POSTN表达也可能反过来中断正常的伤口愈合。因此需要更深入的研究揭示POSTN时空表达调控的复杂机制[22]。
3 POSTN或可作为多种慢性肾病的诊断标志物慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)由于各种原因导致的肾脏结构和功能的不可逆变化，具有高患病率、高致残率和高医疗费用的特点，可持续数月甚至数年，如果早期或中期未能及时治疗，可发展为终末期肾病，严重危害人体健康。在针对肾脏疾病进展的预防和治疗中，早期诊断，及时采取有效干预措施十分重要，因此迫切需要发现早期识别CKD的生物标志物和治疗靶点。
3.1 POSTN或可是肾损伤的早期分子标志物POSTN作为一种ECM蛋白在慢性肾病进展中发挥重要作用。在肾脏的发育过程中，POSTN在肾周间质和输尿管周间质中高表达。在发育完成后，POSTN表达明显下调。在CKD病理组织中，POSTN表达明显上调，与肾功能下降有关[7]。近年来，Satirapoj等[23]发现，在链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病、单侧输尿管梗阻等多种动物模型中，POSTN的mRNA和蛋白表达上调，主要表达于肾小管上皮细胞胞质中。在高血压肾病动物模型中也发现，POSTN参与并反映肾损伤的进展[24]。
尿POSTN水平可作为早期肾小管损伤的标志。在糖尿病肾病患者肾脏中，POSTN主要表达于萎缩和非萎缩的小管上皮细胞以及硬化的肾小球系膜区。糖尿病肾病早期尿蛋白未升高时，尿POSTN明显升高，与蛋白尿及估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)有关。同种异体肾病患者尿中POSTN明显升高，与尿蛋白肌酐比率和血液肌酐呈正相关，与eGFR呈负相关。在高血压肾病小鼠模型研究中发现[24]，经过有效治疗达到临床缓解后，肾组织中POSTN的mRNA水平明显下降。POSTN的mRNA水平与血肌酐、尿蛋白水平呈正相关，与肾血流量呈负相关。上述研究表明，尿中POSTN可作为辅助早期诊断和评估CKD进展的分子标志物，具有无创、快速、敏感和可重复的特点，临床价值较高。
尿POSTN主要来源于肾小管。据推测，它可能源自肾小管上皮细胞的残留分泌能力，也可能由脱落细胞直接释放，但不排除它是否部分源自肾小球滤过。正常肾小球滤过膜允许相对分子质量低于40 ku的蛋白质顺利通过。然而，当肾小球滤过膜的分子屏障被破坏时，血清POSTN可能通过它进入尿液[24]。POSTN作为一种多功能的细胞外基质蛋白，与各种肾脏疾病及其进展、纤维化和预后密切相关，作为多种肾脏疾病的新诊断标志物和治疗靶点越来越受到重视，CKD患者尿POSTN升高具有较高临床诊断价值，但是其机理尚不明晰，需进一步探究。
4 POSTN或可成为多种癌症分级与预后的生物标志物POSTN是正常组织和原发肿瘤间质中由成纤维细胞表达的细胞外基质的组成部分。在人类和小鼠中，由于POSTN在其C端区域经历的选择性剪接，使得在多种癌症中可检测到其特定亚型。癌细胞通过基质中的POSTN和膜上整合素受体结合激活蛋白激酶B和FAK介导的信号通路，促进细胞存活、侵袭、血管生成、转移和上皮-间充质转换[8]。癌细胞在外来间质中诱导POSTN表达，促进转移性集落形成。
与正常大脑相比，POSTN在胶质母细胞瘤(Ⅳ级胶质瘤)中大幅上调。在神经胶质瘤中，POSTN表达水平与肿瘤分级、复发直接相关，与生存期负相关。研究表明，胶质母细胞瘤中的胶质瘤干细胞分泌POSTN，通过αvβ3整合素受体传递信号从外周血招募肿瘤相关巨噬细胞，在肿瘤环境中发挥肿瘤支持和免疫抑制作用。POSTN作为一种细胞募集因子，以剂量依赖方式促进巨噬细胞和单核细胞向胶质母细胞瘤迁移和侵袭[3]，因此，POSTN可作为胶质瘤恶性程度和肿瘤复发的标志，也可作为治疗靶点。
POSTN还与多种肿瘤的预后密切相关。POSTN可诱导肿瘤血管生成和淋巴管生成。在上皮性卵巢癌细胞中，POSTN与avβ5和avβ3整合素受体结合，促进细胞迁移[3]。肺癌的骨转移潜能和乳腺癌的进展也与POSTN有关[25]。在肝癌中，术前血清POSTN可作为独立生物标志物，反映肝癌患者预后[3]。然而，相关机制如POSTN的羧化状态是否影响其对靶组织的作用等目前尚不明晰，有待进一步的研究。
5 小结与展望疾病的早期诊断对于疾病的治疗与预后至关重要。POSTN在体内多种组织中表达，其表达水平与心肌梗死、血管钙化、骨代谢相关疾病、慢性肾病、各种癌症等多种疾病的发生发展密切相关，POSTN可望成为一种有潜力的疾病早期诊断的分子标志物，也可能成为潜在的药物作用靶标。同时，POSTN作为一种在骨组织中发现的分泌型细胞外基质蛋白，在进化中保守，易于通过患者血液、尿液、组织间液等体液样品检测，具有较高的临床检测价值。本文系统综述了POSTN表达水平在多种疾病发生发展中的作用与机制，为基于POSTN的疾病早期诊断试剂盒与药物研发提供科学依据。
但是，POSTN在一些疾病中的作用尚存在争议，比如血管钙化，在不同的病理条件下，POSTN亦可发挥抑制血管钙化的作用，这提示我们POSTN在体内钙磷代谢平衡、骨发育中的钙稳态以及血管中异常钙沉积平衡中的关键作用，POSTN相关的综合评价体系有待进一步探究。目前POSTN在多种疾病中发挥重要作用，但其相关分子机制尚不明晰，阻碍了其进一步开发与应用。通过进一步深入研究，明晰POSTN的分子作用机制，必将促进基于POSTN的相关诊断试剂盒研发与新药研发的蓬勃发展，促进相关疾病的早期诊断与有效防治。
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