谷氨酸是中枢神经系统中最丰富的神经递质，也是一种兴奋性神经递质。谷氨酸受体在神经传递、神经元兴奋性，递质释放和长期突触可塑性中起重要作用。谷氨酸的兴奋毒性主要通过过度刺激NMDAR导致的钙超载而引起。此外，谷氨酸除参与正常的生理、中枢神经系统功能调节，其兴奋毒性与多种神经精神疾病相关。接下来，我们首先对谷氨酸及其受体作一介绍。其次，阐述谷氨酸的兴奋毒性及其介导的神经元死亡机制。随后，阐述神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症和癫痫中谷氨酸兴奋毒性的简要潜在机制。最后，综述目前针对谷氨酸兴奋毒性研究的药物，并对本文进行了总结和展望。
1 谷氨酸及其受体谷氨酸能突触被称为三重突触，其包括突触前神经元、突触后神经元和星形胶质细胞。谷氨酸受体有两种类型代谢型和离子型。其中，代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptor，mGluRs)存在于突触前和突触后神经元上，Ⅰ组为mGluR1和mGluR5，是Gq偶联的并在突触后表达，刺激可使突触后神经元去极化；Ⅱ组为mGluR2和mGluR3，Ⅲ组为mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。第Ⅱ、Ⅲ组mGluRs是Gi/o偶联的抑制性自身受体，在突触前和突触后都有表达，抑制突触前谷氨酸释放或突触后的兴奋。离子型谷氨酸受体(ionic glutamate receptor，iGluRs)在突触前和突触后均有表达，有3种类型，包括α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异噁唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionic acid receptor，AMPAR)、NMDAR和红藻氨酸受体(kainic acid receptor，KA)[1]。AMPARs在突触前起作用以促进突触和脊柱形成，在突触后三种离子受体均有表达。
离子型主要受体NMDARs，是谷氨酸门控的阳离子通道，在突触可塑性、认知、学习和记忆形成中起重要作用。NMDAR是由GluN1、GluN2A-D和GluN3A-B亚基组成的四元结构，形成一个中心离子通道孔。NMDA受体是一种跨膜蛋白复合物，胞外区域中包含氨基(N)-末端结构域(NTD)和含有谷氨酸和甘氨酸相互作用位点的激动剂结合结构域(ABD)；跨膜域TMD由3个跨膜螺旋和1个孔环组成，该孔环排列在离子选择性过滤器上；细胞内CTD参与受体运输、锚定和信号分子耦合。这些特性将NMDA与其他离子型受体区分开来。首先，NMDAR离子通道受到Mg2+的电压依赖性阻断；其次，NMDAR通道具高度的Ca2+渗透性；再次，由于谷氨酸解结合缓慢，它们表现出异常缓慢的动力学；第四，它们的激活不仅需要谷氨酸盐，还需要共激动剂(甘氨酸或d-丝氨酸)；第五，它们配备了一系列调节位点，赋予对细胞外微环境的敏锐敏感性。此外，NMDAR具有特别长的CTD，允许多种细胞内相互作用[2]。
2 谷氨酸兴奋毒性介导的神经元死亡机制谷氨酸的过度释放使NMDAR持续激活，导致过多的Ca2+流入并激活下游死亡信号通路，最终导致细胞死亡，称为兴奋性毒性。谷氨酸兴奋毒性最早是在1957年被发现，胃肠外给药谷氨酸后观察到小鼠视网膜的坏死。随后，谷氨酸兴奋性毒性被认为与脑缺血、脑外伤和神经退行性疾病的神经元死亡有关。
生理情况下，谷氨酸信号稳态通过谷氨酸代谢、谷氨酸受体和谷氨酸转运体的正常调节来维持，后者又分为兴奋性氨基酸转运蛋白(excitatory amino acid transporter，EAAT)和囊泡谷氨酸转运蛋白(vesicular glutamate transporter，vGLUT)。谷氨酸由2-酮戊二酸通过谷氨酸脱氢酶和谷氨酰胺两种途径产生，随后谷氨酸被vGLUT摄取并储存在突触前囊泡中，后者通过突触蛋白磷酸化转化为释放池与突触前质膜融合，而后将谷氨酸胞吐到突触中[3]。突触间隙的谷氨酸通过与离子型和代谢型受体结合来发挥其兴奋性神经传递作用，但其过量会过度刺激突触后谷氨酸受体而导致神经元死亡。因此，过量的谷氨酸主要被星形胶质细胞中的EAAT吸收并被转化为谷胱甘肽，最后在神经元中再次被合成谷氨酸。因此，谷氨酸合成过多和过度释放及谷氨酸转运蛋白功能障碍均可导致谷氨酸在细胞外积累，随后诱导NMDAR兴奋毒性并触发下游死亡途径，最终导致神经元死亡。
2.1 星形胶质细胞功能障碍星形胶质细胞通过维持谷氨酸的合成、摄取和释放以及谷氨酸-谷氨酰胺循环来维持谷氨酸的体内平衡[4]。突触释放的谷氨酸主要被星形胶质细胞吸收，在星形胶质细胞中，谷氨酸被星形胶质细胞特异性谷氨酰胺合成酶酰胺化为谷氨酰胺。谷氨酰胺然后被释放到突触中并被邻近的神经元摄取，在那里被转化为谷氨酸和γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)，谷氨酸被重新包装成囊泡，并再次作为神经递质在突触中释放。突触传递过程中，约20%突触释放的谷氨酸到达突触后NMDAR，而其余的可以到达突触外空间，在前脑中星形胶质细胞负责突触间隙中90%的谷氨酸清除。在急性损伤期间，星形胶质细胞可以通过EAAT把细胞外谷氨酸摄取到细胞中进行代谢和回收，从而防止兴奋性毒性的产生[5]。
2.2 NR过度激活NMDAR对谷氨酸有很高的亲和力，在谷氨酸介导的兴奋毒性中起主要作用。突触前谷氨酸释放过多，使突触间隙谷氨酸积累，强直性刺激突触后谷氨酸受体，产生兴奋毒性。然而，NMDARs在神经元存活和死亡中起双重作用，其可能取决于被激活受体位置和亚型。在受体定位假说中，刺激突触NMDAR(主要为GluN2A)激活促存活信号通路，而突触外NMDAR(主要为GluN2B)的激活与促死亡通路相关[6]。刺激突触NMDAR可激活PI3K/Akt激酶途径及CREB依赖的基因表达同时抑制死亡基因，其中Akt可使GSK3β以及死亡信号调节子Bcl-2、ASK1和p53失活，而CREB可靶向抗凋亡的BTG2和BCL6以及神经营养因子BDNF。相反，突触外NMDAR使CREB失活并促发死亡信号[7]。据报道，NMDAR存在于新生儿的神经元和胶质细胞中，发育早期GluN2B占主导地位，而GluN2A在发育后期逐渐增加，最终超过含GluN2B的NMDAR。在这里主要阐述突触外NMDAR在兴奋毒性中介导的死亡信号通路。
2.2.1 GluN2B-PSD95-nNOS死亡信号复合物研究发现，NMDARs通过支架蛋白PSD95与一氧化氮合酶(nNOS)连接形成GluN2B-PSD95-nNOS复合物，进而允许钙离子从过度激活的NMDARs流入，引起nNOS过度激活，产生一氧化氮(NO)[8]。NO与超氧自由基反应生成高活性氧化剂过氧亚硝酸盐，导致蛋白质氧化、脂质过氧化和DNA损伤，后者还可触发线粒体释放凋亡诱导因子，最终导致DNA断裂和细胞死亡。PSD95抑制剂Tat-NR2B9c(NA-1)，已被证明可使NMDAR与PSD95解偶联，而两种小分子ZL006和IC87201主要通破坏过PSD95-nNOS相互作用来解离GluN2B-PSD95-nNOS复合物，减弱下游神经毒性信号[2]。
2.2.2 DAPK1介导的细胞死亡死亡相关蛋白激酶(death associated protein kinase，DAPK1)是一种依赖钙的蛋白激酶，其活性与细胞死亡相关。当NMDAR过度激活导致钙内流进而激活DAPK1，同时，活化的DAPK1直接与GluN2B亚单位的细胞内羧基尾部区域(GluN2BCT)的1292-1304氨基酸结合，进一步增强GluN2B的电导，加重细胞兴奋毒性，导致神经元死亡[9]。此外，DAPK1可与p53结合介导细胞死亡。目前已开发出干扰肽Tat-GluN2BCT1292-1304和Tat-p53DM241-281分别对DAPK1-GluN2B和DAPK1-p53的相互作用进行干扰，从而减少兴奋毒性的损害。
2.2.3 其他钙内流可激活PTEN，其与GluN2B的GluN1亚单位相互作用，增加了GluN2B的通道电流，并进一步增强PTEN介导的死亡信号复合物的募集。
2.3 Ca2+超载Ca2+稳态失调被认为是谷氨酸兴奋性毒性的重要机制。胞内钙流入和释放间的稳态通过质膜钙泵、Na+/Ca2+交换器、肌内质网Ca2+ATP酶和线粒体Ca2+转运体来维持。但在兴奋毒性中，NMDAR过度活化允许钙持续流入神经元，导致细胞内Ca2+超载，钙稳态失衡，激活一系列酶和途径，导致神经元死亡。钙调神经磷酸酶和钙蛋白酶是导致神经元死亡的两个重要的钙依赖效应物，它们分别介导BH3和p53来触发凋亡途径。此外，钙通过诱导花生四烯酸级联反应、抑制GABA和耗尽ATP来损伤神经[10]。
2.4 线粒体功能障碍线粒体是导致谷氨酸神经毒性的另一个主要因素。线粒体在生物能稳态和钙信号调节中至关重要。兴奋性毒性引起钙内流导致线粒体膜去极化，通过消除NMDAR的电压依赖性镁阻滞和降低NMDAR激活阈值，从而使非兴奋毒性谷氨酸浓度能够诱导兴奋毒性反应。此外，线粒体损伤ATP能量池，使神经元处于低能和氧化状态，产生大量ROS，激活半胱天冬酶和钙蛋白酶，最终导致细胞死亡[11]。
2.5 ROS产生谷氨酸受体的过度活化导致ROS及抗氧化力之间的失衡，称为氧化应激。在兴奋毒性情况下，氧化应激是由较高浓度的ROS引起的，这与谷氨酸的神经毒性直接相关。ROS是酶失活、脂质过氧化和随后的膜损伤、DNA改变和凋亡的介质。ROS的兴奋毒性产生与促氧化酶黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶的激活和线粒体功能障碍有关[12]。此外，ROS通过影响星形细胞谷氨酰胺合成酶和谷氨酸转运蛋白活性，进而破坏谷氨酸-谷氨酰胺循环和突触间隙谷氨酸的清除，进一步导致胞外谷氨酸增加。
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| Fig 1 Excitotoxicity mechanism of glutamate |
当谷氨酸系统功能障碍时，它会导致神经退行性和神经精神疾病的发生，如AD、PD、抑郁症和癫痫。
3.1 阿尔茨海默病AD是一种年龄依赖性神经退行性疾病，以β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)和过度磷酸化的tau蛋白聚集为特征。Aβ的跨细胞扩散会损害神经元Ca2+平衡和线粒体功能，并通过作用于NMDAR和mGluR来破坏谷氨酸能传递，从而发挥其病理作用。Aβ还可以增加神经元和星形胶质细胞的谷氨酸释放以及降低EAAT的表达和功能，致细胞外谷氨酸水平升高激活突触外NMDAR，诱发致死途径，产生兴奋毒性[13]。
3.2 帕金森病PD是一种常见的神经退行性疾病，临床症状涉及运动(静止性震颤、运动迟缓)、快速眼动以及自主神经和认知等方面的障碍，其病理特征是黑质的多巴胺能神经元发生变性和路易小体的出现。谷氨酸过度激活NMDAR，导致Ca2+流入加剧ROS水平，导致线粒体损伤，增加了对细胞死亡的易感性[14]。此外，AMPARs和KARs的过度激活导致Na+过载、细胞内高渗透性和急性细胞肿胀，同时自由基的增加对于PD的发病机制尤为重要，因为SNpc(黑质致密部)中的多巴胺能神经元特别容易受到氧化应激的影响[15]。有人提出，细胞死亡途径始于谷氨酸过度刺激NMDAR并激活，而后具有氧化性谷氨酸毒性的细胞死亡途径可以把缺乏突触后谷氨酸受体的神经元杀死，后者所需的谷氨酸浓度高于NMDAR激活所需，表明氧化性谷氨酸可能是兴奋病毒级联反应的一部分，并可能提供一种独立于iGluR的细胞死亡形式，并且比兴奋性毒性造成更大的损害。
3.3 抑郁症抑郁症是一种慢性疾病并伴有情绪障碍。研究表明，细胞外谷氨酸水平的增加与抑郁症有关，通过兴奋毒性引起神经元损伤或死亡[16]。抑郁症中谷氨酸功能障碍的体内证据主要来自质子磁共振波谱(1H-MRS)，这是一种检测神经化学物质的成像技术，能够评估大脑谷氨酸和谷氨酸/谷氨酰胺水平。此外，一些谷氨酸能基因与情绪障碍有关，包括GRIA3，其编码AMPA受体；GRIK4和GRIK2，其编码红藻氨酸受体；和GRM7，一种编码代谢型受体的基因。目前，抗抑郁的谷氨酸能调节剂主要有以下几类[17-18]：(1)广谱谷氨酸能调节剂：氯胺酮、艾氯胺酮、右美沙芬、右美沙芬奎尼丁、AVP-786、一氧化二氮、AZD6765；(2)GluN2B特异性NMDA受体拮抗剂：曲唑酮MK-0657；(3)甘氨酸位点调节剂：D-环丝氨酸、雷帕斯汀(GLYX-13)、肌氨酸、AV-101；(4)代谢型谷氨酸受体调节剂：AZD2066、RO4917523、JNJ40411813/ADX71149和RO4995819。
3.4 癫痫癫痫是最常见的神经系统疾病之一，其中又以颞叶癫痫为主，特点是局灶性癫痫发作。癫痫发作及神经元的死亡可能与细胞兴奋毒性和细胞外谷氨酸水平的增加有关，包括[19]：(1)由EAAT3表达增强并通过增加胞内谷氨酸而导致癫痫发作时谷氨酸释放的增加；(2)星形胶质细胞谷氨酸转运体EAAT1和EAAT2表达减少导致细胞外谷氨酸增多；(3)星形胶质细胞功能障碍导致胞外钾浓度增加和水通道失衡更容易诱发癫痫的发作；(4)谷氨酸引起的钙超载和线粒体功能障碍导致ROS和NO的产生增加。
4 谷氨酸能系统调节剂谷氨酸能系统在多种神经疾病中起着如此重要作用，因此，针对谷氨酸兴奋毒性，已进行了大量的药物研究与开发。在这里主要综述广谱谷氨酸调节剂、化合物和中草药天然成分对谷氨酸系统的调节作用。
4.1 广谱谷氨酸调节剂[20]氯胺酮是一种NMDAR拮抗剂，也是迄今为止最好的谷氨酸能调节剂。氯胺酮与传统抗抑郁药不同，其对难治性抑郁症患者、SRI和SNRI反应迟钝症状以及其他抑郁患者群体具有显著、持久、快速的抗抑郁独特效果[21]。在过去5年中，有100多项氯胺酮临床Ⅲ期试验，通过联合疗法及多种给药方案，研究其在术后镇痛、自杀威胁、产后抑郁症、难治性抑郁症、认知功能障碍、精神分裂症和酒精滥用方面的治疗效果。值得注意的是，误用、滥用和对氯胺酮成瘾会导致氯胺酮的几种急性副作用，表现为消化障碍、视觉幻觉、分离性副作用，甚至肝脏和膀胱损伤。
美金刚是NMDAR拮抗剂，具有快速的开/关动力学，可调节谷氨酸能功能障碍。美金刚在多项临床Ⅲ期试验中进行了研究，分别针对AD、双相情感障碍、缺血性卒中、自闭症、PD、血管性痴呆和认知障碍等疾病。右美沙芬作为非处方镇咳药已使用了50多年，其可阻断NMDAR，具有抑制谷氨酸兴奋性毒性的作用。右美沙芬正被开发为与安非他酮的联合疗法，用于治疗重度抑郁症、难治性抑郁症和AD。
氯胺酮作为非竞争性NMDAR拮抗剂，急性给药可对耐药性患者产生快速而持续的抗抑郁作用，但其如何快速发挥疗效，可能与其代谢物密切相关。美金刚通常用于治疗中重度AD，但其在其他疾病治疗中也表现出优越的效果，然而没有广泛应用，可能仍需深入研究具体机制。右美沙芬被认为是非竞争性NMDAR拮抗剂，但其与几种单胺能受体结合，并可能通过这些受体产生类似于传统抗抑郁药的抗抑郁样作用。总的来说，这些广谱谷氨酸调节剂继续开发的潜能仍然非常大。
4.2 化合物作为GluN2B亚基调节剂[22]与广谱通道阻滞剂相比，亚型选择性NMDA受体拮抗剂显示出更高的选择性和安全性。目前，针对GluN2B亚基的化合物研究一直占据高位。据专利调查显示，Janssen Pharmaceutica公司提交了6项专利，其中包括639种取代4-氮杂吲哚衍生物、111种吡唑衍生物、118种三唑化合物、另外716种三唑衍生物、612种咪唑并吡啶衍生物和203种吡啶/嘧啶衍生物作为GluN1/GluN2B调节剂。通过竞争性结合实验和体外功效值来分析化合物对含GluN2B的NMDA受体的亲和力并确定化合物的IC50值。其他研究内容还包括化合物的一般合成步骤、质谱、质子核磁共振和钾通道抑制试验。
其他公司GluN1/GluN2B亚单位拮抗剂的化合物研究包括二氟乙基吡啶衍生物、杂环化合物、八氢-环戊烯并吡啶类化合物、吡啶衍生物和新型咪唑并吡啶类化合物，通过Ca2+内流分析、HEK293细胞、离体受体占据、hERG通道抑制、脑渗透潜力和小鼠强迫游泳等，对化合物进行生物学评价。主要疾病研究集中在PD、惊厥、重度抑郁症、双相情感障碍上。
目前，大多的化合物研发都集中在选择性靶向NMDAR的亚型，特别是GluN1/GluN2B选择性变构调节剂。事实上，GluN1/GluN2B化合物调节剂在动物模型中也表现出良好的效果，虽然临床效果与安全性还有待确认，但其拓展了新结构的治疗作用，并推动发现NMDA受体参与新的疾病。
4.3 中草药成分作为谷氨酸能系统调节剂[23]中草药成分通过减少谷氨酸释放来减轻神经毒性。金合欢素是一种源自苦林盘的天然黄酮，通过抑制谷氨酸从Cav2.2和Cav2.1通道的释放，从而防止海马的神经毒性。此外，人参总皂苷、松果菊苷和菝葜中的氧化白藜芦醇通过干扰谷氨酸的释放来减轻兴奋毒性，在AD和癫痫模型中发挥作用。当谷氨酸过度释放，中草药成分可通过增加谷氨酸摄取来减少突触间隙中谷氨酸的浓度，进而预防兴奋毒性。大蒜提取物(AGE)、紫草酸镁(MLB)、丹参酮IIA、五味子乙素、α细辛脑以及人参皂苷Rd和Rb1，通过促进谷氨酸的摄取和增加GLT-1的表达，从而降低兴奋性神经元活动。此外，中草药成分还通过拮抗NMDAR和随后Ca2+动员来减轻兴奋毒性，其中石杉碱甲、MLB、异甘草素以及人参皂苷中成分Rg1、Rb1和Rg3，在PD、AD、癫痫和脑损伤中具有保护作用。此外，三七皂苷R1 (NTR1)、钩藤碱(RIN)和氧化苦参碱通过调节亚单位NR2B保护神经元免受谷氨酸诱导的兴奋毒性，在AD和癫痫中发挥重要作用。
中草药天然成分在谷氨酸兴奋毒性的研究中，表现出巨大潜力，目前已有部分被批准进行临床试验，个别已批准用于治疗。其中，石杉碱甲在中国已被批准用于治疗AD。石杉碱甲的几项随机临床试验，表明其能改善AD患者的认知功能和日常生活活动。其他正在进行临床试验的还有治疗PD的人参皂苷Rb1以及治疗AD的β-细辛脑。中草药通过调节谷氨酸释放、谷氨酸摄取、谷氨酸受体，在临床前实验中效果显著，同时在临床试验中也表现出巨大的治疗优势。
5 总结与展望谷氨酸兴奋毒性依赖于多种途径，这些途径涉及多种细胞调节机制。主要由谷氨酸变化伴随的细胞内钙超载、突触外NMDAR受体过度激活、谷氨酸转运体不足、线粒体功能障碍和氧化应激而导致。值得注意的是，也有报道NMDAR诱导的兴奋毒性依赖GluN2A和GluN2B二者的过度激活[24]。此外，一些神经退行性疾病AD、PD、抑郁症和癫痫表现出兴奋毒性特征。因此，可以从谷氨酸合成、谷氨酸释放、谷氨酸传递和谷氨酸清除出发，寻找新的治疗靶点，通过增强促生存途径和阻断死亡途径减少神经元死亡，治疗谷氨酸能系统介导的兴奋性毒性。最后，兴奋毒性的产生并不只与谷氨酸能系统关联，还与GABA能系统密切相关，二者的不平衡可能是导致兴奋毒性的另一个原因。
目前，GluN1/GluN2B拮抗剂是迄今为止研究最深入的候选药物，有望挖掘其巨大的治疗潜力。然而，大部分亚型调节剂的临床研究未能达到理想的效果，可能是体内靶点参与不足，以及动物模型未能正确反映人类疾病。对此，可使用一些先进技术帮助药物的开发，如GluN1/GluN2B靶向成像探针技术。此外，可看出中草药天然成分对谷氨酸能系统具有巨大的调节潜力。与合成化合物相比，这些天然产物具有化学多样性、天然的抗氧化特性、可吸收代谢，可为复杂靶点产生先导候选药物。然而，在中草药的天然成分最终成为治疗神经疾病的药物前，还需考虑以下问题，天然成分如何通过血脑屏障增强功效？天然成分的毒副作用大小？天然成分是疾病特异性还是大脑区域特异性或是谷氨酸受体亚型特异性的？明确这些特点，也许可为更复杂的中药复方开发和走向世界提供新思路。
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