五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实。其性温，味酸、甘。传统中药学记载，五味子属敛肺涩肠药，具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心之功，在临床上可治疗失眠健忘、内热消渴、自汗盗汗、久嗽虚喘等。配伍中药组成的方剂，如地黄饮子、安神定志丸、天王补心丹和二丹丸等常用于神经、精神疾病治疗。目前五味子已知的化学成分主要包括五味子甲素、乙素、丙素，五味子醇甲、醇乙，五味子酚、挥发油、糖类和有机酸等[1]。现代药理学实验表明，五味子提取物及其活性成分具有改善记忆力、抗氧化、镇静催眠、提高免疫、抗肿瘤、抑菌、抗炎等作用[2]。
近年来，越来越多的学者关注到五味子在治疗神经、精神疾病方面的作用，大量临床和实验研究表明五味子治疗阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、抑郁症、焦虑症等成效显著。其发挥作用的机制主要是通过抑制小胶质细胞和星胶质细胞活化、调节中枢神经递质水平、保护神经元、调控神经元膜表面葡萄糖转运体表达、增加突触周致密蛋白表达量等[3]。基于此，本文就五味子对神经、精神疾病的作用及机制进行总结，以期为神经、精神疾病的治疗提供新的研究方向，同时补充五味子的功效和临床应用。
1 五味子与神经系统疾病 1.1 五味子与阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种不可逆的、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经退行性疾病。其重要的病理改变有老年斑、神经原纤维缠结、神经元丢失和神经胶质细胞增生、突触丢失、脑血管和脑实质内β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉着、AMY斑、颗粒空泡变性等。AD的发生与能量合成障碍、神经凋亡、神经炎症反应和谷氨酸神经毒性效应等有关[4]。五味子中的五味子乙素、五味子醇甲、五味子酸性多糖、五味子木脂素等成分均可以起到改善AD的作用。
1.1.1 五味子乙素(Sch B)李佳芮等[5]研究结果显示，Sch B可抑制脑组织内Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)、细胞色素-C(cytochrome C，Cyto-C)、半胱天冬酶-9/-3(Caspase-9/-3)、肿瘤蛋白53(p53)的表达，减少线粒体凋亡从而保护受损神经元。李昆等[6]研究显示，Sch B作用于AD小鼠后，避暗实验潜伏期延长，错误次数明显减少；脑神经元中淀粉样变减少；脑组织中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和丙二醛(monochrome dispiay adapter，MDA)含量均降低，过氧化氢酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathion peroxidase，GSH-Px)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性均升高。这些数据表明，Sch B可以减缓AD的发展。
1.1.2 五味子醇甲(SCH)李全等[7]的动物实验研究显示，SCH可有效调节转tau基因果蝇雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin，TOR) mRNA表达水平，降低dS6K和d4E-BP蛋白表达；提高其嗅觉学习记忆能力。Wei等[8]研究显示，SCH可改善APP/PS1小鼠海马区认知功能障碍；提高γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)、5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-Hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)、去甲肾上腺素(noradrenaline，NE)、多巴胺(dopamine，DA)以及代谢产物二羟基苯乙酸(dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)、高香草酸(homovanillic acid，HVA)的水平，降低谷氨酸(glutamic acid，Glu)的水平；并减轻小鼠海马和皮质中Aβ的过表达而降低海马区Aβ沉积。Yang等[9]建立Aβ1-42诱导的AD模型，并予以rsSCH-L进行干预，结果显示，rsSCH-L可抑制caspase-8/-3和Bax的表达，增加Bcl-2的表达；降低LDH活性和细胞凋亡率。这些结果表明SCH可保护神经元细胞，并对不同因素所致AD均具有改善作用。
1.1.3 五味子酸性多糖(SCP-A)Tau蛋白异常磷酸化是AD神经元退化的基础，调节磷酸化水平可以改善AD。李贺等[10]研究发现，SCP-A可降低小鼠海马组织中磷酸化蛋白丝氨酸199(Ser199)、Ser396、Ser404、GSK-3βTyr216表达水平，升高磷酸化蛋白GSK-3βSer9相对表达水平。
1.1.4 五味子木脂素(SCL)邵琼等[11]采用腹腔注射D-半乳糖50 mg·kg-1复合Aβ海马定位注射制作AD大鼠模型，观察到SCL可上调Bcl-2表达，降低caspase-3和Bax表达，抑制神经元细胞凋亡，改善AD记忆障碍，且干预效果呈剂量依赖性。说明SCL对AD大鼠产生的症状具有改善作用。
1.1.5 五味子Jang等[12]用五味子提取物和抗坏血酸混合物对小鼠海马mHippoE-14进行处理，发现基础耗氧率和胞外酸化率增加，突触后密度蛋白95(postsynaptic density protein，PSD95)的表达显著增加，并可增强海马依赖的物体识别记忆。同时对PSD95表达与脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)之间的关系进行推测。此外，五味子也可以降低下丘脑组织匀浆的MDA含量，升高SOD活性，改变下丘脑中淀粉样沉淀，以此调节海马兴奋性突触和抑制自由基对下丘脑的损伤对AD大鼠产生保护作用。
1.2 五味子与帕金森病帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为临床表现的慢性神经退行性疾病。其病理核心特征为黑质纹状体多巴胺能神经元变性或凋亡。PD的发生与糖鞘脂代谢失调、炎症小体的激活和促炎细胞因子的分泌、钙稳态的改变、血脑屏障通透性的改变、外周免疫细胞的募集或自身抗体的产生、遗传与转录、免疫调节、活性氧化物等有着密切联系[13]。从五味子中提取的五味子酚、五味子醇甲等成分及中药五味子对多种体内外PD模型均具有改善作用。
1.2.1 五味子酚(Sal)王炳等[14]研究Sal对氧化震颤素致PD模型小鼠震颤行为的影响，发现不同浓度的Sal均能使致小鼠震颤的致颤ED50值显著增高，并能缩短小鼠的震颤时间。表明Sal对氧化震颤素诱发的多巴胺/胆碱能平衡功能失调所致小鼠运动行为障碍有保护作用。李丽波等[15]以1-甲基-4-苯基-吡啶离子(MPP+)为损伤剂制备PD体外模型，观察Sal对MPP+诱导的神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y细胞凋亡的作用，发现Sal对其具有显著的保护作用，并呈良好的剂量依赖关系。
1.2.2 五味子醇甲(SCH)周俊杰[16]利用MPP+诱导PC12细胞建立PD细胞模型，发现SCH能够剂量依赖性的提高损伤细胞的细胞活力，抑制凋亡细胞DNA的聚集和凋亡小体的形成，降低LDH释放率；稳定细胞膜结构，提高PC12细胞的氧化应激能力，并抑制凋亡执行蛋白caspase-3的活化，减少细胞凋亡。
1.2.3 五味子五味子可通过抗氧化和提高TH的含量等机制发挥对PD神经元的保护作用。采用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶诱导PD模型，发现五味子可改善PD小鼠协调性和运动活性；升高纹状体中DA含量以及DOPAC、HVA、SOD、CAT和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)水平；增加小鼠中脑黑质TH神经元[17]。
1.3 五味子与癫痫癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性神经系统疾病。其重要病理改变是神经元突触重塑和病理性放电环路的形成。癫痫的发生与离子通道、神经递质、细胞因子、免疫、内分泌等有密切的联系。丙戊酸钠是临床常用的抗癫痫药，但剂量难以控制。当体内蓄积大量丙戊酸钠会严重影响肝细胞正常代谢，使细胞内产生自由基及自由基样物质，产生过氧反应。五味子及其活性成分可减少过氧反应带来的危害，因此丙戊酸钠协同五味子治疗癫痫成为目前实验研究的热点。
五味子醇提取物可减轻丙戊酸钠所致的肝损伤，并且与其联合使用抗癫痫作用显著增加。同时发现五味子醇提取物可以显著增加肝脏中还原性谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)和SOD含量，降低血清中丙氨酸氨基转移酶(amine aminotransferase，ALT)和天门冬氨基酸转移酶(aspartate aminotransferase，AST)含量。表明五味子能降低丙戊酸钠的肝毒性，同时减轻癫痫发作的症状[18]。此外，SCL具有抗氧化作用，可以缓解癫痫持续状态后自发性癫痫大鼠的症状，同时实验研究发现SCL可以提高小鼠血液及脑组织中SOD的水平和总抗氧化能力，同时明显降低MDA、NO含量。
2 五味子与精神疾病 2.1 五味子与抑郁症抑郁症是以长期的情绪低落、兴趣减退、思维迟缓等为主要表现的一种精神情感障碍性疾病。其发病机制与神经细胞通路改变、神经递质表达异常、线粒体结构异常、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴持续紊乱、肠道菌群环境改变及炎性因子分泌等有密切联系。五味子醇甲、五味子甲素、乙素及中药五味子均可改善抑郁症。
2.1.1 五味子醇甲(SCH)黄雅平等[19]用SCH对血管性抑郁小鼠模型进行干预，实验结果显示，SCH可增加小鼠体重和摄食量；显著降低小鼠强迫游泳不动时间、悬尾不动时间、小鼠中央停留时间；显著提高穿越格数、站立次数及修饰次数。许方敏等[20]同样对SCH的抗抑郁作用进行研究，发现SCH 30 mg·kg-1可以减少因利血平引起的小鼠眼睑下垂得分，缓解运动不能，在受试剂量范围内对小鼠自发活动无明显影响，对育亨宾阈致死剂量引起的小鼠死亡率无显著影响。这些研究结果表明SCH可发挥抗抑郁作用。
2.1.2 五味子甲素(Sch A)李国樑等[21]建立CUMS诱导的大鼠抑郁模型并对Sch A的作用进行研究，发现五味子甲素可显著性增加大鼠穿越格子数及直立次数，升高大鼠的糖水偏爱度，显著降低CAT和SOD酶活性及大鼠海马促炎因子IL-1β和TNF-α的mRNA水平。说明其作用机制可能与缓解海马氧化应激水平和炎症反应有关。
2.1.3 五味子乙素(Sch B)徐红丹等[22]通过长期双侧卵巢摘除和慢性不可预知性温和刺激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)建立女性更年期抑郁症模型并予以Sch B进行治疗，发现Sch B能改善小鼠抑郁样行为，但对于体重及子宫重量无明显作用，推测Sch B可通过产生类雌激素样作用对抑郁小鼠进行治疗。同时建设性提出Sch B的作用可能与选择性激活海马高分布的ERβ通路有关。蔡萧君等[23]研究显示，Sch B组大鼠的糖水偏爱分数明显增加，不动时间明显缩短；海马中5-HT、NE、DA、SOD、GPx的含量明显增多，MDA、核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)、白细胞介素-1β(interleukin 1beta，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表达量明显减少。说明Sch B具有抗抑郁作用。
2.1.4 五味子阮靖等[24]采用UCMS抑郁模型小鼠对五味子水提物的抗抑郁作用进行研究，发现不同剂量的五味子水提物均可明显降低小鼠强迫游泳和悬尾不动时间，升高旷场总活动路程、中央活动路程和中央活动时间；增加海马中神经递质5-HT、NE和DA的含量，上调海马中5-羟色胺转运体、5-HT1A蛋白表达。荆然等[25]同样用上述模型对运用不同炮制方法后的五味子的抗抑郁作用进行研究，发现SC还可以增加抑郁小鼠敞箱站立次数、敞箱中央格穿越次数；显著降低皮质醇(cortisol，CORT)水平。同时，WSC和醋五味子可以显著升高抑郁小鼠血清中DA水平，降低CORT水平，但对血清中5-HT水平无影响。表明五味子及其炮制品对UCMS抑郁模型小鼠均具有一定抗抑郁作用，其发生机制可能与提高抑郁小鼠海马中神经递质含量和相关蛋白表达有关。Yan等[26]通过脂多糖诱导小鼠建立抑郁症模型并研究五味子的抗抑郁作用，结果发现小鼠结肠、血清、海马细胞中TNF-α、IL-6、IL-1β水平显著降低，SCE和SCL给药可以显著增加丁酸和丙酸的水平，下调NF-κB p65、Toll样受体4和IκB激酶-α的mRNA表达，并可调节不同细菌的相对丰度。说明抗抑郁作用可能与促炎细胞因子和肠道微生物群的改变有关。
2.2 五味子与焦虑症焦虑症是一种以强烈、过度和持续的担忧与恐惧为主要表现的精神疾病。其发生机制与小胶质细胞(microglia, MG)的过度激活有关，MG可诱导免疫紊乱、影响神经递质释放、改变神经元信号传导、激活内分泌系统。五味子多糖、五味子乙素、五味子木脂素等成分均具有抗焦虑作用。
2.2.1 五味子多糖(Sc P)王春梅等[27]选用ICR小鼠研究Sc P的抗焦虑作用，发现Sc P明显减少小鼠自主活动次数；增加阈下剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠只数，缩短小鼠睡眠潜伏期，显著延长阈剂量戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间；明显降低小鼠脑组织中Glu含量。表明Sc P具有抗焦虑作用，其机制可能与抑制大脑皮层兴奋性、减少脑中兴奋性神经递质有关。
2.2.2 五味子乙素(Sch B)李贺等[28]同样用上述小鼠及方法对Sch B进行研究，测得Sch B也具有抗焦虑作用。此外还发现Sch B明显增加小鼠外周血和脑组织中GABA水平，明显升高小鼠脑组织中GABAARα1和GABAARγ2蛋白表达水平。
2.2.3 五味子木脂素(SCL)刘絮等[29]通过采用焦虑小鼠模型对SCL的作用进行研究，发现SCL的剂量为70~140 mg·kg-1时具有明显的抗焦虑作用，其作用随着SCL剂量的增加而增强。实验结果显示小鼠进入开臂次数与进入两臂总次数的百分比(OE)和在开臂内的活动时间与进入两臂的总活动时间的百分比(OT)均明显提高，血清中GABA的含量显著增高，说明SCL可能通过GABA受体发挥抗抑郁作用。
2.2.4 五味子Song等[30]建立慢性不可预知应激诱导的焦虑大鼠模型并研究SC和WSC的抗焦虑作用。实验结果显示，SC和WSC均可以改善大鼠焦虑行为，显著增加环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)信号通路分子，降低焦虑大鼠血浆和粪便中乳酸含量，下调肝脏中GPR81mRNA和海马TNF-α的表达量，上调海马1-磷酸神经鞘氨醇受体1和肝脏内腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)、cAMP依赖性蛋白激酶A(cAMP protein kinase A，PKA)蛋白表达。此外，WSC还可以恢复肠道微生物的失调，逆转不同菌群的失衡。说明SC和WSC均具有抗焦虑作用且SWC优于SC，其机制可能是通过调节脂肪细胞发育和分化、抑制脂肪分解、抑制海马组织炎症反应、改善肠道菌群结构实现。
3 结语五味子作为传统中药，具有益气补肾、安神宁心之效。古籍记载，五味子可用于治疗劳伤羸瘦，头晕、失眠等神经衰弱症。因其专补肾，兼补五脏，所以配伍中药组成灵活多样。实验研究表明，五味子对于AD、PD、癫痫、抑郁症、焦虑症等疾病均具有显著疗效。临床上，五味子也多用于神经、精神疾病的治疗。目前，我国正处于人口老龄化的关键时期，AD、PD的发生率日益升高，对于这些疾病的研究和治疗已成为中医发展的热点。此外，随着现代社会生活节奏日益加快，无论处于哪一个年龄段的人都会受到来自学习、工作、家庭、人际等各方面问题的困扰，为此现代人抑郁、焦虑的发生率越来越高，并逐渐有年轻化的趋势。所以精神疾病的研究与治疗也将成为今后的焦点。
本文对五味子在神经、精神疾病的治疗作用及机制进行总结，发现五味子提取物及其有效成分对AD、PD、癫痫等疾病的治疗效果显著。其机制可能与调控相关信号通路、调节tau蛋白磷酸化水平、提高细胞氧化应激能力、保护神经元等有关。同时也发现五味子及其成分对于抑郁症、焦虑症有明显治疗作用，其机制有调节中枢神经递质的水平、抑制炎症反应、调节脂质代谢途径及肠道菌群等。
然而，现有研究也存在一些不足。由于研究水平等各方面限制，对于五味子在疾病的实验研究上，大多聚集在AD、PD、癫痫、抑郁症、焦虑症等，而对于缺血性脑损伤、失眠症等研究较少。所以我们应该对五味子及其活性成分进行更深入的探索，进一步全面研究五味子在神经、精神疾病方面的作用，为开发传统中药提供可靠的依据。
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