2. 南京中医药大学，江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏 南京 210023
2. Jiangsu Collaborative Innovation Center of Traditional Chinese Medicine Prevention and Treatment of Tumor, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China
血行转移是肿瘤细胞脱离原发灶并远端定植的主要途径。一旦肿瘤生长进行到血管依赖阶段，就可以穿过血管壁，利用血液扩散，到达远处器官，完成转移[1]。除了血管系统外，淋巴系统也是血液循环系统的一个组成部位，淋巴管生成信号通路的持续激活抑制了淋巴管功能的正常化，增强肿瘤间质压。间质压的升高削弱了药物到达肿瘤组织的程度，使得药物不能有效抑制肿瘤细胞增殖和侵袭[2]。
肿瘤免疫细胞包括肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)、转移相关巨噬细胞(metastasis-associated macrophages，MAMs)、肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophils，TANs)等先天免疫细胞，还有效应T细胞、B细胞等适应性免疫细胞。在肿瘤微环境的刺激下，免疫细胞依赖于病变肿瘤的募集，促血管和淋巴管生成因子、细胞因子的产生来调节血管和淋巴管生成，促进肿瘤血行转移。Ogawa等[3]证实树突状细胞(dendritic cells，DCs)可通过依赖于环氧合酶2/前列腺素E2(cyclooxygenase2/prostaglandin E2，COX2/PEG 2)的基质细胞衍生因子1 (stromal cell-derived factor-1，SCF-1)，在淋巴结转移过程中诱导转移前生态位的形成，促进上皮-间质转化，从而实现肿瘤血行转移。
浸润的免疫细胞能够通过促进血管生成加速肿瘤发展，降低临床肿瘤治疗的疗效。经典的抗血管生成疗法尽管可以抑制肿瘤的生长，但是未能改善患者的生存期，且存在耐药等应用局限[4]。而联合基于T细胞的抗程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)免疫检查点疗法，可以达到查漏补缺的功效，既可以填补抗血管生成疗法的漏洞，又可以增加淋巴细胞的浸润和活化程度。将抗血管生成疗法和免疫检查点抑制剂联合使用，可以达到协同增效的效果，有效降低患者的肿瘤复发率。本文将会对免疫细胞如何影响肿瘤血管生成和淋巴管生成，以及相关的抗血管生成疗法和免疫检查点抑制剂进行综述。
1 血行转移是肿瘤转移的关键环节血管可以通过运输营养物质、氧气、代谢物等来维持免疫系统、体温和pH值的稳定；在胚胎发育、身体生长和伤口愈合中起着重要作用。与正常组织一样，肿瘤组织也需要血管来维持自身生长与代谢。在正常组织中，血管生成的启动(称为血管生成开关)受到严格调控；然而，在肿瘤发展过程中，促血管生成信号和抗血管生成信号之间的平衡被打破，使得血管生成开关总是处于被激活状态[5]。
肿瘤新生血管的形成是实体瘤生长的限速步骤，实体瘤的脉管系统在大小、形状和结构方面异常多样，并且不按照传统分级排列的方式进行分布。在乳腺癌小鼠的肿瘤血管中，其内皮细胞连接松散，重叠生长，并伸入血管腔。总之，肿瘤的脉管系统呈现非典型的形态特征，其特点是扩张、弯曲和紊乱，血管不成熟和附壁细胞的缺乏导致肿瘤的迁移能力增加。
肿瘤组织具有高度血管生成的能力，新生血管形成是肿瘤生长和转移的重要阶段。在血管生成过程中，来自成血管的内皮祖细胞在受局部环境刺激时被募集，分化为成熟的血管内皮细胞，最终形成血管。血管生成过程分为以下步骤：肿瘤细胞分泌促血管生成因子到细胞外液，激活内皮细胞。这些内皮细胞沿着促血管生成因子的浓度梯度迁移并附着在血管上，形成功能性血管网络。
肿瘤血管在微环境条件下发生扩张，通透性和纤维蛋白渗出率显著增加。同时，胶原酶激活和基底膜破裂促进细胞外基质重塑[6]。此外，血管生成因子诱导内皮细胞增殖，新的内皮细胞组装成管状结构，形成新的肿瘤血管。
在肿瘤组织中还存在另一种血管生成形式——血管生成拟态[7]，肿瘤细胞在外部刺激下可以形成类似于内皮细胞的管状结构，红细胞存在于这些管状结构的管腔中。这些管状组织可以附着在内皮血管上形成完整的血管网络。血管生成拟态可以加速肿瘤新生血管的形成，促进肿瘤的生长、侵袭和转移。而肿瘤新生血管可以抑制酸性代谢物的积累，促进肿瘤细胞的生长。它也会影响肿瘤微环境，使得肿瘤细胞从原发位置沿着新生血管壁转移，并在恰当的位置生长形成新的肿瘤。
肿瘤新生血管形成可以抑制DC的成熟，抑制免疫细胞的募集以及抑制细胞毒性T细胞活性，引起肿瘤免疫抑制。此外，肿瘤新生血管发育不成熟，壁细胞黏附不足会导致肿瘤血管通透性过高、灌注不良、缺氧。
实体瘤中缺氧的增加会进加速肿瘤的生长和转移。肿瘤微环境进而产生大量促进肿瘤血管生成的因子，促进恶性肿瘤的生长。缺氧的肿瘤细胞会分泌血管生成分子，包括生长因子、细胞因子、生物活性脂质等，这些分子与相邻血管内皮细胞上的受体结合，促进新生血管的形成。其中最具代表性的为血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，它通过高度促有丝分裂作用促进肿瘤内的血管生成。当血管芽前缘的VEGFA达到最大浓度水平时，就可以与血管内皮细胞生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)结合，诱导内皮尖端细胞的迁移。VEGFR一旦被激活，就会进一步激活一系列影响细胞增殖和存活、细胞骨架重排和血管通透性的下游通路。此外，激活的内皮细胞释放的基质金属蛋白酶(matrix metalloprotinase，MMP)会降解内皮基底膜和细胞外基质，促进血管生成生长因子的分泌。此后，成纤维细胞由于表型变化而表现出更高的增殖活性，并通过产生MMPs和血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)来刺激血管生成和肿瘤转移[8]。
总的来说，血管生成过程包括基底膜和细胞外基质的破坏、内皮细胞的增殖和迁移、新血管的萌发以及血管成熟。促血管生成因子和抗血管生成因子的存在使血管生成保持平衡，而这种平衡的打破开启了肿瘤血管生成开关，从而促使了肿瘤细胞的生长和转移。值得注意的是，肿瘤血管生成不仅由肿瘤细胞介导，肿瘤基质中的免疫细胞也发挥了一定的作用。
2 免疫细胞对肿瘤血管生成的调节 2.1 先天免疫细胞对肿瘤血管生成的调节肿瘤微环境具有低氧和酸性的性质，在这种环境下，肿瘤细胞可以招募一定数量的先天免疫细胞，其中最具代表性的是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、中性粒细胞(neutrophils)、髓系免疫抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)和自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)。
2.1.1 肿瘤相关巨噬细胞TAMs是最突出的髓系细胞群之一，占肿瘤内细胞总数的0.30，并与肿瘤血管密度增加有关。在肿瘤发生发展过程中，组织的巨噬细胞会迁移至缺氧和坏死的肿瘤区域，在那里它们转变为TAM表型。在内源性小鼠乳腺病毒PYMT肿瘤模型的血管生成方面，TAMs显示出了重要的功能性。TAMs可以促进肿瘤血管恶性生成，一般通过阻断集落刺激因子1/集落刺激因子受体1(colony stimulating factor 1/colony stimulating factor receptor 1，CSF1/CSF1R)途径或者使用氯屈膦酸盐脂质体来使TAMs失活，从而延迟了血管生成开关，在一定程度上恢复了血管生成表型[9]。
表达血管生成素受体Tie 2的单核细胞(Tie2-expressing monocytes，TEM)是巨噬细胞的一个亚群，它通过分泌血管生成素-2(angiopoietin -2，Ang-2)与血管生成密切相关。在乳腺癌小鼠模型中，通过Tie2启动子驱动的胸苷激酶或者抗体介导的Tie2配体和Ang-2的中和作用来抑制TEM的表达[10]。如果细胞中Tie2基因缺失，那么它的促血管生成能力也会因此丧失。由于Tie2在巨噬细胞中的抑制作用与肿瘤内皮细胞缺失Ang2的影响相似，所以Ang2-Tie2轴可以作为促进新生血管生成的关键信号节点。
2.1.2 转移相关巨噬细胞大量研究已证明, TAMs参与肿瘤血管生成的每一步，但是对MAMs的独特作用知之甚少。在小鼠模型和原代分离的人细胞中，发现表达VEGFR1的MAM亚群具有高度的血管生成性[11]。在肿瘤转移过程中，MAM释放的MMP-9维持了其血管生成。同时, 与MMP-9一起，另一种VEGFR1下游效应因子CSF1的表达也是肿瘤转移生长所必需的。
2.1.3 肿瘤相关中性粒细胞在肿瘤发展的早期阶段，中性粒细胞在促进血管生成中起着关键作用。在皮下注射的裸鼠中，转染过表达趋化因子配体6(chemokine ligand 6，CXCL6)的人源黑色素瘤的中性粒细胞浸润率是其对照组的10倍，并且观察到该组血管生成数的增加[12]。中性粒细胞能够释放MMP-9来激活内皮细胞生长信号，促进血管生成。该细胞还分泌髓系过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，这对于巨噬细胞的募集和血小板的活化很重要。此外，中性粒细胞的减少可以显著抑制血管内皮生长因子和其受体之间的联系。
2.1.4 髓系免疫抑制细胞髓系免疫抑制细胞是异质性髓样细胞，可分为髓系祖细胞和未成熟髓系细胞。据文献报导，转化生长因子β (transforming growth factor-beta，TGF-β)信号通路与肿瘤细胞运动、侵袭和转移有关[13]。而MDSC可以产生大量的MMPs和TGF-β1，通过调节肿瘤血管化和肿瘤细胞的侵袭能力来对其进展和转移产生深远的影响。另外，依赖信号转导和转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription，STAT3)信号，由MDSC产生的熊蜂肽8(bombina variegata peptide 8，Bv8)也可以促进血管生成[14]。
2.2 获得性免疫细胞(T/B细胞)对于肿瘤血管的调节调节肿瘤血管生成的细胞不只有先天免疫细胞，获得性免疫细胞也有这种作用。一方面，与髓系细胞一样，B细胞可以通过产生促血管生成因子直接促进血管生成；或以免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)依赖的方式，使巨噬细胞极化为辅助性T淋巴细胞2(T helper 2 cell，Th2)免疫抑制和促血管生成表型而间接促进血管生成[15]。
另一方面，T细胞可以负向或正向控制肿瘤血管生成，例如CD8+细胞毒性T细胞和CD4 Th1细胞共同作用产生干扰素-γ(interferon gamma, IFN-γ)，抑制血管内皮细胞的增殖；相反的，调节性T细胞抑制IFN-γ的表达，分泌血管内皮生长因子[16]。
3 免疫细胞对肿瘤淋巴管生成的调节淋巴管是从组织到淋巴结再回到血液循环的通道。淋巴脉管系统作为非造血肿瘤基质的一部分，是抗肿瘤免疫反应的活性屏障。淋巴内皮细胞是接触抗原的第一批细胞，且它含有相应的细胞因子和免疫细胞。
| Immunocyte | Secretory protein factor/Mechanism of action | Function |
| TAMs | Ang-2 | Promote angiogenesis |
| MAMs | MMP-9 | Maintain tumor angiogenesis |
| CSF1 | Promote the metastasis of tumor cells | |
| TANs | MMP-9 | Activate endothelial cell growth signal and promote angiogenesis |
| MPO | Promote macrophage recruitment and platelet activation | |
| MDSCs | MMPs | Regulate tumor vascularization |
| TGF-β1 | Regulate the invasion ability of tumor cells | |
| Bv8 | Promote tumor angiogenesis | |
| B cells | Angiogenic factor(such as VEGF, FGF2) | Promote angiogenesis |
| T cells | IFN-γ | Inhibit or promote the proliferation of vascular endothelial cells |
| TAMs: Tumor-associated macrophages; MAMs: Metastasis-associated macrophages; TANs: Tumor-associated neutrophils; MDSCs: Myeloid-derived suppressor cells; Ang-2: Angiopoietin 2; MMP: Matrix metalloproteinase; CSF1: Colony stimulating factor 1; MPO: Myeloperoxidase; TGF-β: Transforming growth factor-beta; Bv8: Bombina variegata peptide 8; VEGF: Vascular endothelial growth factor; FGF: Fibroblast growth factor; IFN-γ: Interferon gamma. | ||
在肿瘤浸润性免疫细胞中，TAMs在促进肿瘤淋巴血管生成和转移扩散中起重要作用；且肿瘤淋巴管生成与预后不良相关。
3.1.1 肿瘤相关巨噬细胞基于文献研究，在肿瘤中，巨噬细胞的减少可以抑制肿瘤淋巴管的形成，证明TAMs参与了肿瘤淋巴管的生成。Bieniasz-krzywiec等[17]研究者从TAM亚群中发现了其中表达最高的肾小球足突细胞膜黏蛋白(podoplanin，PDPN)，表达PDPN的巨噬细胞会刺激淋巴局部基质重塑，促进血管生长和淋巴侵袭。Weichand等[18]研究者发现CD11bhiCD206+ TAMs浸润性小鼠乳腺肿瘤中鞘氨-1-磷酸(sphingosine 1-phosphate，S1P)和S1P受体1(S1P receptor 1，S1pr1)的缺失可抑制肺转移和肿瘤淋巴管生成。
TAMs通过表达VEGFC和VEGFD来促进淋巴管生成。其中VEGFC的产生会受到PEG2或CD4+ T细胞的影响，同时阻断COX-2、IFN-γ或白介素17(interleukin-17，IL-17)可以抑制巨噬细胞的VEGFC的表达[19]。在这过程中癌细胞以高度特异性的方式产生IL-1α来激活由巨噬细胞衍生的淋巴管生成。除了释放淋巴管生长因子外，TAMs还可以产生有助于基质重塑和激活的相关生长因子酶，如MMPs和纤溶酶(plasmin)，间接调节淋巴管的生成[20]。
3.1.2 表达Tie2的巨噬细胞一项针对乳腺癌患者的研究表明，TEM与肿瘤中的淋巴管有关，但是与瘤周组织中的淋巴管无关。重要的是，肿瘤内的TEM表达人淋巴内皮透明质酸受体-1(human lymphatic endothelial hyaluronic acid receptor-1，LYVE-1)、PDPN和VEGFR3，这些都是一些典型的淋巴生成标志物，而非肿瘤组织中的则不表达，这说明细胞表型转换会受到肿瘤微环境的影响[21]。在体外，分离的TEM具有促血管生成和促淋巴管生成的功能，并且高水平地表达VEGFA、VEGFC和VEGFD。如果阻断VEGFR和Tie2，那么就可以削弱其淋巴血管生成能力。淋巴管近端的巨噬细胞不仅为淋巴管的生成提供支撑，而且还促使了癌细胞发生内渗。
3.2 获得性免疫细胞(T细胞)对于肿瘤淋巴管的调节近期有研究发现肿瘤淋巴管的生成可以促进黑色素瘤中T细胞的浸润[22]；Bordry等[23]也发现淋巴管在肿瘤部位和淋巴结中发挥多重作用，促进T细胞浸润和适应性免疫抑制；相反地，抑制Th1、Th2或Th17细胞因子可增加VEGFA和VEGFC的表达，从而促进淋巴管的生成。从机制上讲，T细胞的缺失可以诱导巨噬细胞中缺氧诱导因子1α (hypoxia inducible factor-1，HIF-1α)的表达，进而提高淋巴管内皮生长因子的水平。
但是，T细胞类获得性免疫细胞在调节肿瘤淋巴管生成和淋巴转移扩散中的作用没有被研究过，所以需要研究者们根据肿瘤生物学对T细胞介导的免疫治疗进行更为深入的探索。
4 免疫细胞介导抗血管生成治疗中肿瘤抵抗性的形成 4.1 先天免疫细胞对抗血管生成治疗的影响先天免疫细胞不仅可以促进血管生成，而且通过刺激血管内皮生长因子非依赖性途径来保护肿瘤不受抗血管生成疗法的影响。除了VEGF，TAMs和TANs还分泌其他促血管生成因子，如MMP9和Ang2，增强对VEGF的抑制作用[24](Fig 1)。具体来说，免疫细胞在经抗血管生成治疗后复发的几种肿瘤中富集，通过分泌血管生成介质来促血管生成。而TANs信号的增强是由CX3CR1+Ly6C+单核细胞所导致的，这些单核细胞由于CX3CL1对抗血管生成治疗的应答而被募集到肿瘤部位[25]。
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| Fig 1 VEGF/VEGFR signaling controls angiogenesis and tumor immunity VEGF facilitated several aspects of vessel formation and also promoted immunosuppression by acting on different cell types. In endothelial cells, VEGF inhibited the expression of the T cell adhesion molecules VCAM and ICAM and induced expression of the PD-1 ligands PD-L1 and PD-L2 that interacted with PD-1 on T cells, resulting in reduced T cell proliferation and effector function. VEGF also directly impaired DC maturation and induced PD-L1 expression on mature DCs. It inhibited the proliferation and effector function of CTLs but induced the proliferation of Tregs. Tregs in turn recruited MDSCs and TAMs, which produced ROS, iNOS, and Arg to suppress T cell proliferation, viability, and activity. In contrast, inhibition of VEGF signaling enabled enhanced T cell infiltration due to vessel normalization accompanied with an increase of ICAM and VCAM, which enhanced DC maturation and thus provided more intratumoral effector T cells. VEGF/VEGFR blockade also increased the presence of Th1/M1-polarized myeloid cells. |
| Immunocyte | Secretory protein factor/Mechanism of action | Function |
| TAMs | PDPN | Promote vascular growth and lymphatic invasion |
| VEGFC, VEGFD | Promote lymphangiogenesis | |
| MMPs, Plasmin | Indirect regulation of lymphangiogenesis | |
| TEMs | LYVE-1, PDPN, VEGFR3, PROX-1 | Promote lymphangiogenesis |
| VEGFA, VEGFC, VEGFD | Promote angiogenesis and lymphangiogenesis | |
| T cells | Restrain HIF-1α | Inhibit the production of lymphatic endothelial cells |
| TAMs: Tumor-associated macrophages; TEMs: Macrophages expressing the angiopoietin receptor Tie 2; PDPN: Podoplanin; VEGF: Vascular endothelial growth factor; MMP: Matrix metalloproteinase; LYVE-1: Lymphatic endothelial hyaluronic acid receptor-1; VEGFR: VEGF receptor; PROX-1: Lymphogenesis marker; HIF-1α: Hypoxia inducible factor-1. | ||
此外, VEGFR2阻断的转基因小鼠的胰腺肿瘤中的TEMs可以促血管生成，这可以通过双重ANG2/VEGFR2抑制剂来抑制[26]。CXCR4+ TEMs参与了乳腺肿瘤的血管重建过程，该肿瘤未接受血管破坏剂康布他汀A4磷酸盐(combretastatin A4 phosphate，CA4P)的治疗。CA4P阻塞肿瘤血管而诱导瘤内缺氧，增强了HIF诱导的CXCL12表达和CXCR4+ TEMs的浸润[27]。CA4P和CXCR4抑制剂的联合应用可以阻断肿瘤坏死因子的积累，促使CA4P诱导的肿瘤坏死，减缓肿瘤的生长。所以治疗产生的缺氧情况可以增加Ang2和CXCL12的表达和分泌，进而影响肿瘤中TEMs的血管生成活性。
4.2 获得性免疫细胞对抗血管生成治疗的影响在复发情况下，肿瘤可以上调其中的负性免疫检查点调节因子——PD-L1的表达。PD-L1在活化的T细胞表面结合PD-1，促使T细胞发生衰竭，从而触发免疫抑制。抗PD-L1免疫疗法与抗血管生成疗法相结合具有协同增效的效果，因为免疫疗法可以填补抗血管生成疗法的漏洞，而由抗血管生成疗法引发的血管正常化可以增加淋巴细胞的浸润和活化。令人惊讶的是，在成功治疗肿瘤的案例中，抗血管生成联合免疫的疗法诱导了高内皮微静脉(high endothelial venule，HEV)样结构的形成，这种结构在次级淋巴器官中存在，并特异性促进淋巴细胞的转运[28]。肿瘤内的HEVs显著增强了细胞毒性T细胞的浸润和活性，从而杀伤肿瘤细胞，改善肿瘤患者的病情[29]。总的来说，免疫检查点抑制剂可以敏化和增强阻断VEGF信号的能力；而抗血管生成治疗可以通过促使血管变化来改善免疫治疗。同时，Tian等[30]的研究成果也进一步支持了这个观点，他们证明了肿瘤内T淋巴细胞的浸润促进了血管的正常化；此外，正常的脉管系统具有增强T细胞浸润的能力。CD4和CD8 T细胞缺乏的小鼠的肿瘤中存在较多的异常肿瘤血管和缺氧区域。细胞毒性T细胞经免疫检查点或过继Th1转移疗法活化后，可以诱导血管正常化，减少瘤内缺氧，抑制肿瘤转移。
5 总结与展望虽然肿瘤细胞是血管生成和淋巴管生成的重要来源，但是无论在原发部位，还是在转移部位，被招募的白细胞、TAMs和TANs等在肿瘤血行转移过程中也起着关键作用。一定程度上，肿瘤血管和淋巴管的生长是由免疫系统调节的，浸润的先天免疫细胞和获得性免疫细胞既提供免疫抑制信号，又提供各种血管生成信号。免疫细胞是肿瘤血管和淋巴管生成的关键控制者，所以靶向免疫细胞是一种有前途的肿瘤治疗方法，它可以在细胞和分子水平上实现。本文基于这些机制，分析了免疫疗法和抗血管生成之间的联系，以及它们之间的协同增效关系。
临床试验已经将抗血管生成和免疫疗法以及各种增强T细胞浸润和活化的方法结合起来，这将有助于协调癌症中免疫系统和血管系统之间的相互作用。
而针对于未来的研究，首先可以进行免疫细胞的系统性耗竭研究。但是这种方法存在极大的争议，因为长期缺乏这些细胞会导致机体对细菌感染的敏感性增强，影响整个免疫系统功能。其次可以阻止特定的促血管生成免疫细胞进入肿瘤部位，例如破坏Ang2/Tie2轴可以阻断肿瘤对血管生成性免疫细胞的浸润。最后，免疫细胞的促血管生成活性基于但不限于释放常见的血管生成因子，根据肿瘤类型和相对应的器官，肿瘤特异性微环境可以诱导其中不同的促血管生成表达。因此，迫切需要探索新的血管生成因子并验证其在特定类型癌症中的靶向性。
肿瘤疗法从抗血管生成到免疫疗法，从单一免疫细胞治疗到多种免疫细胞联合治疗，未来的研究将在肿瘤血管机制的基础上，进一步挖掘肿瘤与免疫细胞之间的相互作用，为新一代靶向肿瘤药物的开发提供依据和思路。
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