肝脏缺血/再灌注损伤(hepatic ischemia-reperfusion injury，HIRI)是指肝脏组织缺血一段时间后，当血流再灌注时，肝脏缺血损伤进一步加重的病理生理过程。HIRI是目前肝脏外科手术中的瓶颈问题，与患者手术治疗预后密切相关，因此探寻有效的方法预防或减轻HIRI是目前研究的重点。HIRI的药物预处理是指通过一些药物或者活性物质自身的药理作用，对HIRI中的重要病理生理变化及相关信号通路进行调节，减轻缺氧-复氧引起的组织细胞损伤。药物预处理具有方法简捷、可操作性强、相对安全等优点，在临床上受到了广泛关注，已经成为近年来的研究热点。
目前，肝脏缺血/再灌注损伤药物预处理的主要作用机制包括：(1)减轻细胞钙超载；(2)减轻氧化应激；(3)减少炎症因子的产生；(4)调节细胞凋亡、焦亡或自噬。HIRI的预处理药物大多通过以上一种或多种机制减轻组织细胞损伤，提高肝脏组织和细胞对缺血/再灌注(ischemia-reperfusion，IR)的耐受性，保护肝脏功能，避免术后肝功能障碍甚至衰竭的发生。下面将根据上述提到的不同机制，对目前一些代表性药物作以分类介绍。
1 减轻细胞钙超载类药物IR发生时，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)产生减少，钠钾泵的活性下降，使细胞内的Ca2+浓度异常升高，即钙超载。另外，细胞缺血缺氧导致的线粒体结构及功能损伤也会引起细胞内钙超载。钙超载主要通过激活中性蛋白酶、蛋白激酶C等钙依赖酶诱导细胞死亡或凋亡[1]。目前常见的药物主要通过保护线粒体的结构及功能减轻HIRI过程中的细胞钙超载。
Neda等[2]提出水飞蓟宾可以在调节OPA1和MFN1基因表达的同时，中和大量的ROS以维持线粒体膜的完整性、减轻线粒体的膜融合，减轻钙超载，进而减轻HIRI。Gu等[3]通过实验证实，熊去氧胆酸溶血磷脂酰乙醇酰胺可以保护线粒体，维持ATP的产生、保持线粒体裂变与融合之间的平衡，减轻钙超载，从而抑制线粒体介导的凋亡途径，发挥减轻HIRI的作用。
2 减轻氧化应激类药物生理情况下，肝细胞产生的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)与其含有的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)保持动态平衡。IR过程中，Kupffer细胞和中性粒细胞产生大量的ROS，使得机体自身产生的SOD不能将其完全清除，从而引起线粒体功能障碍、蛋白质和细胞膜的完整性被破坏、脂质过氧化产生丙二醛等脂质过氧化物[1, 4]。因此，清除过多的ROS或提高SOD的表达可以抑制IR过程中氧化应激的发生，从而减轻HIRI。
闫书鸣等[5]发现门冬氨酸鸟氨酸注射液通过阻止中性粒细胞过度聚集，提高SOD和NO的水平，减轻氧化应激。De Almeida等[6]研究证实亚甲蓝(Methylene blue，MB)在低浓度时可以发挥其还原性，在IR的电子转移中替代氧分子作为黄嘌呤氧化酶电子的受体，从而减少ROS的产生。MB还能抑制可溶性鸟苷酸环化酶的活性，提高细胞内游离NO浓度，减轻氧化应激。
3 抗炎类药物炎症反应是组织损伤修复过程中的一种防御反应，但过度的炎症反应却会对组织器官功能造成损害。在HIRI过程中，活化的Kupffer细胞会释放大量ROS、促炎性细胞因子、趋化因子和粘附分子。再灌注后期(6-24 h)，中性粒细胞通过ROS激活的炎症途径在肝脏缺血区域聚集，介导肝脏实质细胞的炎症反应[1, 4]。因此，调节炎症反应也是减轻HIRI的途径之一，主要涉及TLR4/NF-кB、Nrf2/HO-1、PI3K/Akt/mTOR等信号通路。
3.1 肾上腺素能受体拮抗剂Mohammed等[7]提出卡维地洛作为一种肾上腺素能受体拮抗剂，可以选择性拮抗α1ARs和非选择性拮抗β1ARs和β2ARs，抑制G蛋白偶联受体信号通路，降低蛋白激酶C的水平，从而减少NF-кB的释放，减轻炎症反应。CF102是一种高度选择性的α3肾上腺素能受体拮抗剂，Ohana等[8]认为CF102通过下调PI3K/NF-кB信号通路的表达，发挥有效的抗炎作用。
3.2 二肽基肽酶-4抑制剂Sherif等[9]发现二肽基肽酶-4抑制剂维格列汀同样具备减轻HIRI的效果，主要是由维格列汀下调高迁移率族蛋白1(high mobility group protein 1，HMGB-1)和TNF-α的水平，从而减少TLR4/NF-кB信号通路的表达来减轻炎症反应。Abdel-Gaber等[10]通过实验发现西他列汀可以提高Nrf-2 mRNA的表达和HO-1含量，通过激活Nrf-2/ HO-1途径发挥抗炎作用。
3.3 麻醉类药物Yang等[11]研究发现瑞芬太尼作为一种阿片受体激动剂可以激活β-抑制蛋白，从而抑制TLR4信号通路的表达，进一步减少NF-кB和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)的表达，减轻HIRI的炎症反应。在临床麻醉中常用的α2受体激动剂右美托咪定，可以激活Kupffer细胞表面的突触前α2A受体, 并抑制去甲肾上腺素的表达，抑制炎症反应，减轻肝切除术中HIRI[12]。
3.4 中药及天然化合物中药作为我国传统医学的精华所在，在很多领域都能发挥出西药无可替代的治疗效果。因此，中药在HIRI中的保护作用同样值得关注。
丹参酮ⅡA作为丹参主要提取物，可通过下调HMGB-1的表达，减少TLR4/NF-кB信号通路的激活，同时提高PTEN/PI3K/AKT信号通路的活性，实现对HIRI的保护作用[13]。另外，Zhang等[14]发现丹参的另一种活性成分紫草酸镁B能抑制JAK2/STAT3信号通路，减轻HIRI过程中的炎症反应。甘草的主要活性成分甘草次酸能够下调HMGB-1的表达，进而抑制TLR4的活化以及其下游IRAK1、ERK、p38和NF-κB的磷酸化，减少TNF-α和IL-1β的产生[15]。同时还有研究发现，芒果苷可以通过诱导HO-1的表达在肝脏缺血/再灌注过程中发挥抗炎作用[16]。常用的中药中，栀子的主要药效成份京尼平苷和芦荟的主要化学成份芦荟苷也可分别激活PI3K/Akt/mTOR信号通路和抑制TLR4/MyD88/NF-кB信号通路，缓解HIRI。
3.5 内源性活性物质不仅仅是外源性药物可以减轻HIRI损伤，很多内源性活性物质同样可以发挥重要的保护作用。Ang II/AT1R通路，作为关键的缺氧/缺血性器官损伤调节轴，AT1R的激活会增加氧化应激和炎性细胞因子的表达。Li等[17]提出雌激素能够通过下调Ang II/AT1R的表达，防止炎症细胞浸润和氧化氧化应激，抑制炎症反应。Ye等[18]还发现，主要在巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等细胞中表达的半乳糖凝集素-1(galectin-1，Gal-1)预处理可提高抗炎细胞因子IL-10的表达，同时显著减弱TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ等促炎性细胞因子和趋化因子(CXCL-1、CXCL-10)的表达，减轻炎症反应。
3.6 其他除上述分类中包含的药物外，不断有新的药物被证实能够在HIRI过程中发挥抗炎作用。Kamel等[19]提出血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利，可以通过Nrf-2相关信号通路、TLR4/NF-кB、JAK1/STAT-3、PI3k/Akt/mTOR等多种信号通路减轻HIRI。Yu等[20]发现左旋四氢巴马汀能直接减少细胞炎性因子TNF-α和IL-6的产生，进一步抑制ERK/ NF-кB信号通路，在IR过程中起到保护作用。
4 细胞程序性死亡调节药物IR过程中主要涉及肝细胞的三种程序性死亡过程：凋亡、焦亡和自噬。通过对这三种死亡过程的关键因素进行调控，可达到缓解HIRI的目的。
杨旭堃等[21]提出PPAR-α受体激动剂非诺贝特可以促进SIRT1去乙酰化修饰FOXO1，减少CytC和caspase-3的表达，从而抑制线粒体介导细胞凋亡途径的激活。雷帕霉素可特异性抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)，使ULK1和LC3-Ⅱ的表达增加，激活细胞自噬，减轻HIRI[22]。ω-3不饱和脂肪酸家族中二十二碳六烯酸(DHA)可以上调PI3K-Akt信号通路，显著下调焦亡相关蛋白NOD样受体家族3(NOD-like receptors，NLRP3)的表达，抑制细胞焦亡经典途径，减少caspase-1活化[23]。
此外，一些天然化合物也可以通过调节细胞凋亡、焦亡或自噬缓解HIRI。Lin等[24]发现黄连素能激活SIRT1/FOXO3α信号通路诱导的自噬，使Beclin-1和LC3-Ⅱ表达上调，在IR过程中发挥保护作用。Liu等[25]也提出紫草素可通过激活PI3k/Akt信号通路，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时下调促凋亡蛋白Bax、凋亡相关caspase3和caspase9以及自噬相关调控蛋白Beclin-1和LC3-Ⅱ的表达，抑制细胞凋亡和过度自噬。
5 多机制药物近年来，诺比列汀因其多种医学特性和生物学作用而受到广泛关注。Dusabimana等[26]发现诺比列汀可激活SIRT1/FOXO3α信号通路诱导自噬，并通过PGC-1α/NRF1/TFAM信号通路调节线粒体的生物合成，还可抑制基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)共同发挥HIRI的保护作用。最近的研究也表示肝选择性MMP-9抑制剂能够减轻HIRI，同时加速肝脏组织重生。
在最新的研究中，作为糖尿病治疗药物的PPAR-γ激动剂也被发现能够在肝脏缺血/再灌注过程中发挥保护作用。在肝脏手术前1-3 d口服PPAR-γ激动剂可以通过激活FAM3A-ATP-Akt信号通路，减轻氧化应激并减少炎性介质NF-кB，有效缓解HIRI[27]。此外，岩白菜素也可通过上调PPAR-γ的表达，调控下游NF-кB-p65和JAK2/STAT1途径，减轻氧化应激和炎症反应[28]。
鸢尾素是一种由骨骼肌和心肌在运动后分泌的蛋白质，在HIRI中可以通过多种途径发挥保护作用。外源鸢尾素治疗不仅可以改善肝功能，减少肝组织坏死和细胞凋亡，还能够显着抑制线粒体裂变相关蛋白—动力蛋白1 (drp-1) 和Fission 1的表达，同时增加线粒体含量以及PGC-1α和TFAM的表达，抑制线粒体裂变、促进线粒体生物发生。并且，鸢尾素可以通过上调解偶联蛋白2的表达，减轻氧化应激[29]。
6 总结与展望综上所述，现已发现许多预处理药物能够有效改善HIRI，但HIRI药物预处理的研究及应用仍有以下几点待于完善：(1)药物预处理实验仍处于基础实验阶段，从基础研究到临床应用还需进一步考虑药物的最适剂量、安全性、药代动力学等问题；(2)根据不同药物的作用机制以及药代动力学特点，在肝脏手术围手术期内采取何种方式以及何时给药能发挥药物的最佳保护作用仍需在临床应用中不断摸索；(3)作用机制不同的预处理药物是否可以通过联合用药实现优势互补，更好地减轻HIRI损伤，将是未来研究的重要方向。
除此之外，最新的研究发现，非编码RNA中的miRNA以及lncRNA在HIRI中也发挥着十分重要的作用。比如，miR-17过表达抑制STAT3表达使自噬上调，从而加重HIRI；抑制miR-34a能够激活SIRT1使p53去乙酰化减少细胞凋亡，减轻HIRI；沉默lncRNA AK139328可抑制巨噬细胞浸润和NF-кB的活化，同样可以减轻HIRI[30]。因此，非编码RNA预处理一样能够在肝脏缺血/再灌注中发挥保护作用，值得关注。
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