表(Table )
心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的发生和发展严重的威胁着人类的生命健康，大量的研究表明，CVD的发生与发展与血小板的活化与聚集密切相关。目前认为血小板活化聚集的主要途径为：花生四烯酸(AA)途径、二磷酸腺苷(ADP)途径和血小板活化因子(PAF)途径这三条，其中抑制ADP活化血小板途径是目前该类药物的研发热点。人类血小板上的ADP受体主要分为P2X和P2Y两大类，其中P2Y与血小板聚集、血管炎症、血栓形成关系密切。现已鉴定出哺乳动物的P2Y受体有8种亚型，分别为P2Y1，2，4，6，11，12，13，14。P2Y受体均为G蛋白偶联受体，有3个细胞外环和3个细胞内环连接的7个疏水跨膜区，且在其预测的胞外区都有四个半胱氨酸残基。本文主要对P2Y受体及其拮抗剂在心血管疾病中的研究进展回顾，以期为P2Y受体拮抗剂在治疗心血管疾病中的应用提供新的思路。
1 P2Y受体的分类 1.1 P2Y1受体该受体为第一个克隆所得的ADP受体，已在人类、鸡、大鼠、小鼠、奶牛、非洲爪蟾中被克隆和鉴定。编码人类P2Y1受体的序列，是编码有373个氨基酸残基的蛋白质。P2Y1受体与Ga/Ⅱ蛋白激活偶联，广泛分布在机体各个组织中，包括心血管，神经组织，血管内皮细胞，平滑肌组织，循环血细胞等[1]。
P2Y1受体的天然激动剂是ADP，也是人体内该受体的内源性激动剂。ATP则是P2Y1受体的部分激动剂。2-甲硫基ATP、ATP γS和2-甲硫基ADP也可激动P2Y1受体，目前已知激动效果最好的是2-甲硫基ADP的N-甲氨基甲酸类似物(MRS2365)，其对P2Y1受体具有选择性。同时一些硼砂类似物也有选择性激动该受体的作用。而ATP类似物d ATP αS对P2Y1受体的亲和力较低。现明确具有P2Y1受体拮抗作用的药物有A2P5P、A3P5P、苏拉明、PPADS、活性蓝-2以及二磷酸盐类似物MRS2179(2′-脱氧-N-6-甲基腺苷-3′, 5′-二磷酸)、MRS2279(2-氯-N6-甲基-(N)-甲氧基氨酸-2′-脱氧腺苷3′, 5′-二磷酸)和MRS2500(2-碘-N6-甲基-(N)甲氧基氨酸-2′-脱氧腺苷3′, 5′-二磷酸)。近年来，一种具有拮抗性质的PET示踪剂被开发出来，适用于组织中P2Y1受体的成像[2]，便于观察其分布特点。
P2Y1受体的作用具有多样性，其主要作用与启动血小板聚集、活化，募集白细胞、诱导胶原聚集等相关，同时它也是参与ADP正常激活血小板，维持抗凝-促凝平衡的必需受体。因此，P2Y1受体可作为新型抗血小板化合物的一个极为重要的靶点。
1.2 P2Y2受体该受体在人类、犬、大鼠、小鼠、猪中被克隆和鉴定。在分子水平上是由剪接变异体编码的含有377个氨基酸残基的P2Y2受体蛋白。此受体主要通过Gq蛋白以及β-抑制素途径激活偶联。P2Y2受体主要分布于心脏、脑、脊髓、肺脏等组织器官中，多表达于神经胶质细胞、血管平滑肌细胞、血细胞、内皮细胞等细胞膜表面。
ATP和UTP是人体内P2Y2受体的内源性激活剂，同时其类似物ATP-γS和UTP-γS对该受体也具有一定的激活作用。二喹福索(Up4U，INS365)和四磷酸二腺苷(Ap4A)为二核苷酸多磷酸盐，也是P2Y2受体的激活剂。MRS2698和PSB-1114则对P2Y2受体具有极高的选择性。目前对P2Y2受体具有拮抗作用的有亲和力低的活性蓝-2和苏拉明和选择性较高非核苷酸拮抗剂AR-C118925。
P2Y2受体可通过影响成骨细胞功能从而抑制骨生成，还可通过诱导星形胶质细胞的前体蛋白的生成，从而保护神经。近些年的研究表明，P2Y2受体与其信号通路在动脉粥样硬化、炎症、癌症、骨质疏松等疾病的发生发展中也发挥着一定作用。
1.3 P2Y6受体人类P2Y6受体有两个亚型，分别含有328和421个氨基酸。此受体主要通过Gq蛋白激活偶联，在体内分布广泛，表达于巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞中。
人P2Y6受体的天然激动剂是UDP。除此之外，5-碘代-UDP(MRS2693)、3-苯酰基-UDP(PSB-0474)、5-OMe-UDP(a-B)的R(p)异构体以及一些硼酸盐类似物对其激活效应更高，选择性更好。阻断P2Y6受体的拮抗剂有活性蓝-2、苏拉明和PPADS，还有不可逆阻断剂的MRS2578，以及磷酸尿酸盐。
P2Y6受体的激活可引起机体多种反应，如UTP可能通过该受体参与心肌重构和心脏纤维化，并调节心房收缩。P2Y6受体活化可促进巨噬细胞参与炎症反应，增强血管收缩，并参与高血压和动脉粥样硬化的病理过程[3]。但有关P2Y6受体其他潜在作用至今还尚未阐明。
1.4 P2Y12受体剪接变异体编码的人P2Y12受体，含有342个氨基酸残基，与Gi蛋白偶联，大多数表达在脑、血管内皮细胞、神经胶质细胞、血管平滑肌细胞中。
P2Y12受体的内源性激动剂是ADP、ATP及其类似物是其部分激动剂或拮抗剂。与其他P2Y受体相似的是，活性蓝-2和苏拉明也可拮抗该受体，且活性蓝-2的类似物PSB-0739、核苷酸类似物AR-C67085和cangrelor(AR-C69931MX)可竞争性拮抗P2Y12受体。有趣的是，口服具有显著拮抗效应的竞争性拮抗剂——替卡格雷(AZD6140)还可发挥反向激动的作用[4]。目前，临床常用于抗血栓治疗的P2Y12受体拮抗剂有噻氯匹定、普拉格雷、氯吡格雷、替格瑞洛等。
P2Y12受体在ADP诱导的血小板聚集过程中起着十分重要的作用，它可增强血小板分泌功能，调节血小板α颗粒的释放影响动脉粥样硬化的病变过程。此外，P2Y12受体还可介导收缩血管、控制小胶质细胞、免疫反应、降低破骨细胞活性进行骨量控制等。
2 P2Y受体的功能 2.1 血管平滑肌细胞P2Y受体的功能 2.1.1 P2Y12在血管平滑肌细胞中的功能血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)是动脉血管壁中存在的主要细胞之一。Wihlborg等[5]发现P2Y12在VSMCs中高度表达，同时介导哺乳动物动脉血管的收缩。Xuan等[6]研究表明，P2Y12受体在ADP刺激下促进VSMCs的迁移、增生和单核细胞的聚集，从而造成血栓。在动脉粥样硬化的VSMCs中，P2Y12受体的表达增加，会加重动脉粥样硬化，诱发心血管疾病。
| Type | Coding sequence | Distribution | Agonist | Antagonist | function |
| P2Y1 | encodes 373 amino acid residues | Cardiovascular, nervous tissue, vascular endothelial cells, smooth muscle tissue, circulating blood cells | ADP ATP 2-Methylthio ATP ATP-γS 2-Methylthio ADP MRS2365 Borax analogues |
A2P5P A3P5P Suramin PPADS Reactive blue-2 MRS2179 MRS2279 MRS2500 |
It starts platelet aggregation, activation, recruitment of leukocytes, induction of collagen aggregation, etc., participates in ADP normal activation of platelets, and maintains anticoagulation procoagulant balance |
| P2Y2 | encodes 377 amino acid residues | In heart, brain, spinal cord, lung and other tissues and organs, it is mainly expressed on the surface of cell membrane such as glial cells, vascular smooth muscle cells, blood cells and endothelial cells | ATP UTP ATP-γS UTP-γS Quinfosol Adenosine tetraphosphate MRS2698 PSB-1114 |
Reactive blue-2
Suramin AR-C118925 |
It can affect the function of osteoblasts, inhibit bone formation, induce the production of precursor protein of astrocytes, and protect the nerve.It also plays a role in the occurrence and development of atherosclerosis, inflammation, cancer, osteoporosis and other diseases. |
| P2Y6 | There are two subtypes with 328 and 421 amino acid residues respectively | Macrophages, endothelial cells, vascular smooth muscle cells | UDP 5-Iodo UDP 3-Benzoyl UDP 5-OMe-UDP Borate analogues |
Reactive blue-2 Suramin PPADS Mrs2578 (irreversible blocker) Urate phosphate |
It participates in myocardial remodeling and cardiac fibrosis, regulates atrial contraction, promotes macrophages to participate in inflammatory response, enhances vasoconstriction, and participates in the pathological process of hypertension and atherosclerosis |
| P2Y12 | encodes 342 amino acid residues | Brain, vascular endothelial cells, glial cells, vascular smooth muscle cells | ADP ATP and its analogues |
Reactive blue-2 Suramin PSB-0739 AR-C67085 Ticagrel Ticlopidine Plagre Clopidogrel et al Tegrello |
Enhance the function of platelet secretion and regulate platelet secretionαThe release of granules affects the pathological process of atherosclerosis, mediates vasoconstriction, controls microglia, immune response, and reduces the activity of osteoclasts for bone mass control |
Mitchell等[7]研究发现P2Y1受体虽然在人乳腺动脉和大鼠肺内动脉的VSMCs中表达水平低，且没有功能。Buvinic等[8]和Norambuena等[9]研究表明P2Y1受体在人绒毛膜动脉中高度表达，具有介导血管收缩的作用；Bender等[10]发现P2Y1受体在犬冠状动脉VSMCs中高度表达，其通过内皮依赖机制促进冠状动脉的收缩，进而调控血管顺应性改变。
2.1.3 P2Y2受体在血管平滑肌细胞中的功能P2Y2在冠状动脉的VSMCs中表达，介导血管收缩作用。同时P2Y2具有营养血管的作用，可以诱导VSMCs的DNA合成、增殖，是血管重塑的重要诱因[11]。
2.1.4 P2Y6受体在血管平滑肌细胞中的功能P2Y6受体主要在血管平滑肌细胞中表达，是血管上表达最多的一类P2Y受体，激活后可以上调MEK1/2磷酸化水平，激活ERK1/2通路，促进炎症介质的释放，进而诱发炎症，引起VSMCs的形态损伤、功能障碍等病理变化，Nishimura等[12]通过研究证明实P2Y6具有调节血管重塑和高血压的作用。
2.2 血小板P2Y受体的功能 2.2.1 P2Y1受体在血小板中的功能P2Y1在ADP的激活条件下，可与Gq蛋白偶联，激活下游信号转导通路，在磷脂酶C的作用下将二磷酸肌醇磷脂水解为三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)。IP3可促进胞外钙内流，胞内钙离子浓度升高，胞内高钙条件下，膜蛋白Ⅱa/Ⅲb与胶原蛋白偶联，促进血小板聚集；另外水解生成的甘油三酯可以进一步增加磷酸激酶C的活性，引起血小板变形，加速血小板的黏附和聚集，促进血栓的形成。
2.2.2 P2Y12受体在血小板中的功能P2Y12受体在ADP的激活下与血小板表面的Gi蛋白偶联一方面可以抑制血小板腺苷酸环化酶活性，进一步影响CAMP的浓度，从而接触靶蛋白对血小板聚集黏附的限制，诱发血小板聚集[13, 14]；另一方面，P2Y12激活后还可进一步促进血小板分泌内源性ADP，加速并稳定血小板的聚集和黏附[15]。
3 P2Y受体在心血管疾病方面的研究 3.1 P2Y受体与动脉粥样硬化大量的研究表明，影响动脉粥样硬化进展的关键与血小板P2Y受体关系密切。P2Y12受体通过ADP诱导的血小板聚集、增强血小板分泌功能，募集白细胞来参与动脉粥样硬化的形成。同时P2Y6受体的激活可以增强促炎介质MCP-1和IL-8的分泌，这在动脉粥样硬化的病变中也发挥作用。
P2Y12受体在各种类型细胞表面表达，每种类型的细胞对动脉粥样硬化进展的影响不同。血管平滑肌细胞上的P2Y12受体激活后可介导cofilin活化，抑制cAMP/PKA信号通路去磷酸化，促进血管平滑肌细胞F-Actin的解聚，转化细胞骨架，促进细胞迁移[6]。血小板上的P2Y12受体主要通过下游Gαi2-AC-cAMP-PKA、Gβγ PI3K-Rap1和Gβγ PI3K-PKB/Akt-ERK三条信号通路参与动脉粥样硬化的发生和发展，这三条通路的激活，第一，可引起血小板活化释放黏附分子和细胞因子，吸引白细胞在受损内皮细胞周围聚集，白细胞进一步释放更多的炎症分子，并向内皮层迁移，参与动脉粥样硬化；第二，激活膜蛋白招募更多血小板聚集，形成粥样斑块和斑块破裂后的血栓；第三，活化的ADP促进由其他激动剂诱导的致密颗粒的释放，募集血小板，促进炎症风暴。
现阶段临床使用的抗动脉粥样硬化药物大多数为P2Y12拮抗剂，其可与ADP受体特异性结合，阻止ADP诱导的血小板聚集活化，从而达发挥抗血栓作用[16]；同时，有研究所表明P2Y2受体拮抗剂和P2Y6拮抗剂也可通过抗炎来发挥抗动脉粥样硬化作用。
3.2 P2Y受体与充血性心力衰竭充血性心力衰竭发生时可增强外周交感神经活性，同时释放ATP、神经肽Y和去甲肾上腺素，这种代偿机制在初期可改善心功，但从长远来看，对人体是有害的。P2Y2受体介导的YAP活化进一步增加了衰竭心脏的心功能受损，充血性心力衰竭与P2Y2受体之间存在功能相关性[17]；另外，P2Y11受体与心脏Gs蛋白偶联后可激活腺苷酸环化酶，可提高心输出量。
3.3 P2Y受体与急性心肌梗死目前，急性心肌梗死临床上主要的治疗手段为药物溶栓和经皮冠状动脉介入(PCI)，但是在手术过程中冠状动脉血供的恢复会导致心肌缺血再灌注损伤，使心肌功能降低或丧失，有效预防再灌注损伤的标准药物治疗方案是阿司匹林加P2Y12拮抗剂，其中P2Y12抑制剂不仅表现出抑制血小板的作用，而且还通过多种机制发挥心脏保护作用。研究表明，P2Y12抑制剂康瑞洛可减少心梗面积并预防发生再灌注损伤。另一常用的P2Y12拮抗剂剂替卡格雷抗血小板聚集作用作用起效快且可逆，同时具有减轻大鼠再灌注损伤时引起的心肌纤维化，P2Y12受体拮抗剂在此类疾病中发挥了重要作用。
3.4 P2Y受体与血管炎症血管炎症是心血管疾病发生的基本特征表现，血管和血细胞受到刺激后释放多种炎症介质，参与血管炎症过程。在P2Y1缺陷型小鼠模型中，发现P2Y1受体在血管炎症时对白细胞有募集作用，加入P2Y1受体拮抗剂能有效地抑制小鼠急性血管炎症[18]，故以P2Y1为靶点进行药物治疗不失为一种治疗血管炎症的新方法。P2Y2受体则具有正、负反馈两种调节机制，其主要效应是上调炎症介质，使血管平滑肌细胞增生，促进局部血管炎症，也可通过负反馈机制下调ICAM-1，限制炎症的发生。P2Y6受体激活可介导单核细胞释放趋化因子和促炎因子，增强血管炎症，而药物抑制P2Y6受体后，TNF诱导的促炎基因表达降低，说明抑制P2Y6受体的同时血管内皮的炎症反应也会被抑制，因此P2Y6受体也可作为血管炎症治疗的靶点。P2Y11受体在血管内皮细胞中激活后可通过阻断JNK通路表现出抗炎作用，因此该靶点在治疗血管炎症药物的研究中具有潜在的价值。另外，血管平滑肌细胞P2Y12受体介导ADP上调MCP-1，增强单核细胞粘附而促进血管炎症发生。
3.5 P2Y受体与动脉瘤动脉瘤是一种不可逆的、永久性血管疾病，血管壁的慢性炎症是动脉瘤的基本病理特征。激活P2Y6受体可促进ApoE腹主动脉瘤模型小鼠腹主动脉瘤的发展。与之相反，P2Y12受体拮抗剂则可通过抑制血小板活化或抑制血管炎症，阻碍腹主动脉瘤的进一步发展。因此P2Y受体与动脉瘤之间有着潜在联系，可为该疾病的治疗提供帮助。
3.6 P2Y受体与高血压高血压是导致心血管疾病的最重要的独立风险因素。有研究表明，血管内皮细胞中P2Y2受体与G蛋白偶联，在流体剪切应力诱导的eNOS活化中起关键作用，从而参与血压的调节：P2Y2受体激活，NO合成和释放增加，血管舒张，血压下降；与之互为拮抗作用的是P2Y4受体，在大鼠P2Y2受体缺失的模型中，P2Y2/4激动剂可引起急性血压升高，表明P2Y4受体激活介导血管收缩[19]；且P2Y2受体的激活除了可以舒张血管，还能抑制肾钠重吸收，因此P2Y2受体激动剂在高血压治疗中的潜在作用。
4 P2Y12受体拮抗剂 4.1 氯吡格雷(clopidogrel，CLO)为第二代噻吩吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗药，与噻氯匹定相比其不良反应少，疗效好，故在各类P2Y12受体拮抗剂中应用时间最长。CLO为前体药物，经肝脏代谢后，由无活性转化为具有活性代谢产物，发挥抑制血小板聚积的作用[20]。由于CLO是前体药物，故有着起效慢，抑制作用不彻底，药物恢复时间长等缺点，同时因为CYP450基因具有多态性，导致部分患者出现了氯吡格雷抵抗。
4.2 普拉格雷(prasugrel，PRA)为第三代噻吩吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗药，其与CLO相同，也必须经肝脏转化为活性代谢产物发挥效应。Li等[21]研究发现，PRA发挥作用具有剂量依赖性，同时代谢产物暴露量与病患体重呈现反比例关系。等剂量PRA与CLO相比，由于PRA代谢步骤相对较短，活性代谢产物生成较多，故PRA起效较快，作用效果较明显；PRA受CYP基因多态性影响较小，故PRA常用于氯吡格雷抵抗的患者。然而Mutnick等[22]发现服用PRA的患者会出现皮疹等过敏反应的表现。Walletin等[23]通过调查研究证实，服用PRA的患者还可能伴有呼吸困难的不良反应。除以上外，PRA还有着诱发大出血的不良反应，因此在临床用药前应对患者做凝血功能检查，以减少不良反应的发生。
4.3 替格瑞洛(ticagrelor，TICA)为首个非噻吩吡啶类的新型P2Y12受体拮抗药，TICA不需经肝脏代谢，以本体与P2Y12受体可逆性结合，同时TICA的有效性不受CYP基因多态性影响。Sandinge等[24]研究发现，TICA发挥药效时会间接影响腺苷浓度，从而引起一系列生物学效应和不良反应的发生。Wittfeldt等[25]通过研究发现TICA具有扩张冠状动脉血管的作用。陈贵发[26]发现了TICA减轻脑缺血-再灌注损伤的作用。TICA常见的不良反应有呼吸困难、增加出血风险、诱发缓慢型心律失常等。
4.4 坎格瑞洛(cangrelor，CAN)为首个可以通过静脉途径给药的非噻吩吡啶类可逆的新型P2Y12受体拮抗药。CAN作为一个短效制剂，具有不需要肝脏酶系的代谢、拮抗作用强、药效快等优点，故常用于急性治疗。然而，值得注意的是CAN与其他常规P2Y12受体拮抗剂相比，并没有任何突出的优势[27]。后续对CAN的研究还应进一步展开。
4.5 依诺格雷(elinogrel，ELI)唯一一个既可以口服也可以静脉给药的可逆性新型非噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗药。但由于ELI使用中出血事件发生比率较高，故临床已停止ELI的使用。
5 总结与展望综上，ADP受体P2Y的激活与心血管疾病的发生与发展密切相关，其拮抗剂在临床治疗中有着不可替代的地位。血小板上的P2Y受体激活，可活化血小板诱发其聚集和黏附，形成血栓；血管平滑肌上的P2Y受体激活可引起血管炎症。目前以P2Y受体为靶点是抗血小板治疗心血管疾病药物的主要研发方向之一。随着阿司匹林诱发出血事件被不断关注，研究人员提出了经皮冠脉介入术后，在早期给予P2Y12抑制剂单药治疗新方案。韩雅玲[28]调查汇总了目前4种主要的抗血小板降价治疗方式：经皮冠脉介入术后早期P2Y12抑制剂单药治疗、将氯吡格雷替代替格瑞洛治疗、经皮冠脉介入术后短程DAPT后停用P2Y12抑制剂或停用阿司匹林。曹明英等[29]通过研究对比了以上4种形式做了风险评估，进一步证实了抗血小板降价治疗新策略的可取性。P2Y12受体拮抗剂除了单用于抗血小板治疗外，临床上还常常选择双联抗血小板治疗，常用的DAPT组合药物为阿司匹林+氯吡格雷、阿司匹林+替格瑞洛。其中替格瑞洛在抗血小板治疗中显现出明显的优势，已成为抗血小板治疗的前沿药物。高艳艳等[30]通过研究对比了两组的优缺点指出，替格瑞洛可以减少急性冠脉综合征患者经皮冠脉介入术后的不良反应的发生。但是，近年来P2Y受体拮抗剂层出不穷，但也显现出诸多的问题。因此，P2Y受体及其拮抗剂的研究在治疗心血管疾病中具有巨大的潜力，需要更加深入的探索与研究。
| [1] |
von Kügelgen I. Pharmacology of P2Y receptors[J]. Brain Res Bull, 2019, 151: 12-24. doi:10.1016/j.brainresbull.2019.03.010 |
| [2] |
Moldovan R.P, Wenzel B, Teodoro R, et al. Studies towards the development of a PET radiotracer for imaging of the P2Y1 receptors in the brain: Synthesis, 18F-labeling and preliminary biological evaluation[J]. Eur J Med. Chem, 2019, 165: 142-59. doi:10.1016/j.ejmech.2019.01.006 |
| [3] |
Garcia R. A, Yan M, Search D., et al. P2Y6 receptor potentiates pro-inflammatory responses in macrophages and exhibits differential roles in atherosclerotic lesion development[J]. PLoS One, 2014, 9(10): e111385. doi:10.1371/journal.pone.0111385 |
| [4] |
Garcia C, Maurel-Ribes A, Nauze M, et al. Deciphering biased inverse agonism of cangrelor and ticagrelor at P2Y12 receptor[J]. Cell Mol Life Sci, 2019, 76(3): 561-76. doi:10.1007/s00018-018-2960-3 |
| [5] |
Wihlborg A K, Wang L, Braun O Ö, et al. ADP receptor P2Y12 is expressed in vascular smooth muscle cells and stimulates contraction in human blood vessels[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004, 24(10): 1810-5. doi:10.1161/01.ATV.0000142376.30582.ed |
| [6] |
Xuan N, Pi S L, Baral S, et al. P2Y12 promotes migration of vascular smooth muscle cells through cofilin dephosphorylation during athero genesis[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2017, 37(3): 515-24. doi:10.1161/ATVBAHA.116.308725 |
| [7] |
Mitchell C, Syed NIH, Tengah A, et al. Identifification of contractile P2Y1, P2Y6, and P2Y12 receptors in rat intrapulmonary artery using selective ligands[J]. Pharmacol Exp Ther, 2012, 343: 755-62. doi:10.1124/jpet.112.198051 |
| [8] |
Buvinic S, Poblete M I, Donoso M V, et al. P2Y1 and P2Y2 receptor distribution varies along the human placental vascular tree: Role of nucleotides in vascular tone regulation[J]. Physiology, 2006, 573: 427-43. doi:10.1113/jphysiol.2006.105882 |
| [9] |
Norambuena A, Poblete M I, Donoso M V, et al. P2Y1 receptor activation elicits its partition out of membrane rafts and its rapid internalization from human blood vessels: Implications for receptor signaling[J]. Mol Pharmacol, 2008, 74(6): 1666-77. doi:10.1124/mol.108.048496 |
| [10] |
Bender S B, Berwick Z C, Laughlin M H, et al. Functional contribution of P2Y1 receptors to the control of coronary blood flow[J]. Appl Physiol, 2011, 111: 1744-50. doi:10.1152/japplphysiol.00946.2011 |
| [11] |
Norambuena A, Palma F, Poblete M I, et al. UTP controls cell surface distribution and vasomotor activity of the human P2Y2 receptor through an epidermal growth factor receptor-transregulated mechanism[J]. J Biol Chem, 2010, 285(5): 2940-50. doi:10.1074/jbc.M109.081166 |
| [12] |
Nishimura A, Sunggip C, Tozaki-Saitoh H, et al. Purinergic P2Y6 receptors heterodimerize with angiotensin AT1 receptors to promote angiotensin Ⅱ-induced hypertension[J]. Sci Signal, 2016, 9(41): ra7. |
| [13] |
付莲莲. 抗血小板治疗出凝血平衡研究进展[J]. 现代诊断与治疗, 2019, 30(15): 2572-4. Fu L L. Advances in antiplatelet therapy for blood coagulation balance[J]. Mod Diagn Treat, 2019, 30(15): 2572-4. |
| [14] |
Lu W J, Chang N C, Jayakumar T, et al. Ex vivo and in vivo studies of CME-1, a novel polysaccharide purified from the mycelia of cordyceps sinensis that inhibits human platelet activation by activating adenylate cyclase/cyclic AMP[J]. Thromb Res, 2014, 134(6): 1301-10. doi:10.1016/j.thromres.2014.09.023 |
| [15] |
Maiocchi S, Alwis I, Wu M K, et al. Thrombo inflammatory function sofplateletsini schemia-reper fusion injury and its dys-regulation ind iabetes[J]. Semin Thromb Hemost, 2018, 44(2): 102-13. doi:10.1055/s-0037-1613694 |
| [16] |
张严娇, 李慕鹏, 阳勇龙, 等. 吗啡对P2Y12受体拮抗剂药代及药效动力学的影响[J]. 中国药理学通报, 2017, 33(8): 1041-5. Zhang Y J, Li M P, Yang Y L, et al. Effect of morphine on pharmacokinetics and pharmacodynamics of P2Y12 receptor antagonists[J]. Chin Pharmacol Bull, 2017, 33(8): 1041-5. doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2017.08.002 |
| [17] |
Khalafalla F G, Greene S, Khan H, et al. P2Y(2) Nucleotide receptor prompts human cardiac progenitor cell activation by modulating hippo signaling[J]. Circ Res, 2017, 121(11): 1224-36. doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.310812 |
| [18] |
Zerr M, Hechler B, Freund M, et al. Major contribution of the P2Y1 receptor in purinergic regulation of TNF-induced vascular inflammation[J]. Circulation, 2011, 123(21): 2404-13. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.002139 |
| [19] |
Wang S, Iring A, Strilic B, et al. P2Y2 and Gq/G11 control blood pressure by mediating endothelial mechanotransduction[J]. J Clin Invest, 2015, 1258(8): 3077-85. |
| [20] |
范岚, 张伟, 周宏灏, 等. 抗血小板药物的遗传药理学研究进展[J]. 中国药理学通报, 2010, 26(4): 421-4. Fan L, Zhang W, Zhou H H, et al. Advancement in the pharmacogenetics of antiplatelet drug[J]. Chin Pharmacol Bull, 2010, 26(4): 421-4. |
| [21] |
Li H, Chen H, Chen W, et al. Platelet inhibitory activity, tolerability, and safety of vicagrel, a novel thienopyridine P2Y12 inhibitor[J]. Medicine (Baltimore), 2020, 99(4): e18683. doi:10.1097/MD.0000000000018683 |
| [22] |
Mutnick J L. Desensitization to prasugrel: Cardiology's increased need for allergy consultation[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2012, 108(2): 124-5. doi:10.1016/j.anai.2011.11.005 |
| [23] |
Walletin L, Becker R C, Budag A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009, 361(11): 1045-57. doi:10.1056/NEJMoa0904327 |
| [24] |
Sandinge A S, Janefeldt A, Pehrrsson S, et al. Quantification of unbound concentration of ticagrelor in plasma as a proof of mechanism biomarker of the reversal agent, MEDI2452[J]. PLoS One, 2018, 13(7): e0201202. doi:10.1371/journal.pone.0201202 |
| [25] |
Wittfeldt A, Emanuelsson H, Brandrup-wognsen G, et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(7): 723-7. doi:10.1016/j.jacc.2012.11.032 |
| [26] |
陈贵发. 替格瑞洛对大鼠脑组织缺血/再灌注损伤程度的影响及分子机制探究[J]. 海南医学院学报, 2017, 23(12): 1596-9. Chen G F. Study of the influence and molecular mechanism of ticagrelor on cerebral ischemia reperfusion injury in rat[J]. J Hainan Med Univ, 2017, 23(12): 1596-9. |
| [27] |
Westman P C, Lipinski M J.Torguson R, et al. A comparison of cangrelor, prasugrel, ticagrelor, and clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention: A network meta-analysis[J]. Cardiovasc Revasc Med, 2017, 18(2): 79-85. doi:10.1016/j.carrev.2016.10.005 |
| [28] |
韩雅玲. 冠心病抗血小板治疗的新潮流: 降阶治疗[J]. 中华心血管病杂志, 2019, 47(10): 759-61. Han Y L. New trend of antiplatelet therapy for coronary heart disease: de-escalation therapy[J]. Chin J Cardiol, 2019, 47(10): 759-61. doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2019.10.001 |
| [29] |
曹明英, 姚朱华, 张丽君, 等. 单联抗血小板治疗PCI术后合并高出血风险疾病患者的临床观察[J]. 实用医学杂志, 2021, 37(3): 379-84. Cao M Y, Yao Z H, Zhang L J., et al. Clinical observation of monotherapy with antiplatelet in patients with high risk of bleeding after PCI[J]. J Pract Med, 2021, 37(3): 379-84. |
| [30] |
高艳艳, 王贺, 万冬宇, 等. 不同P2Y12受体拮抗剂对高龄老年急性冠状动脉综合征患者疗效及安全性探讨[J]. 中华老年心脑血管病杂志, 2020, 22(3): 314-6. Gao Y Y, Wang H, Wang D Y, et al. Efficacy and safety of different P2Y12 receptor antagonists in elderly patients with acute coronary syndrome[J]. Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis, 2020, 22(3): 314-6. doi:10.3969/j.issn.1009-0126.2020.03.023 |
