非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的患病率在发达国家和发展中国家都逐年增加，与肝脏相关疾病的发病率和死亡率也较高，且其患者更易患有肥胖、糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病，已经成为严重的公共卫生问题。目前减肥和改善胰岛素抵抗是治疗NAFLD的关键步骤，生活方式改变和饮食干预通常依从性较差，然而现有的药物治疗效果不明显且副作用较大，总的来说NAFLD至今尚缺乏有效的治疗方式，寻找新的治疗思路是十分有必要的。在过去的几年中高通量技术不断发展，许多研究集中在对NAFLD发病机制的表观遗传方面，提示非编码RNA在肝脏代谢中起重要作用，其中环状RNA(circular RNA，circRNA)的研究取得了新的突破，被认为可能与NAFLD的发生和发展有关。本文整理了circRNA与NAFLD进展中关键机制肝脏脂质蓄积、胰岛素抵抗和星状细胞活化的相关研究，为以靶向circRNA作为NAFLD诊断治疗的分子标记物及药物研发潜在靶点提供了新的思路。
1 NAFLD的现状及主要发病机制NAFLD包括一系列连续进展的肝病，其中，疾病早期一般表现为单纯的肝脂肪变性，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)被认为是更严重的炎症和肝细胞损伤过程，可能进展为肝硬化甚至肝癌[1]。据估计，NAFLD在中国大陆的患病率接近30%，在世界范围内其患病率也在逐年增加[2]。Estes等[3]采用马尔可夫模型预计，2016-2030年，中国患病率的相对增幅可达22.2%，因此，根据NAFLD的发病机制找到其有效诊断及药物治疗的靶点对提升人们健康水平至关重要。
NAFLD的发病机制十分复杂，其机制尚未完全明确，目前已经提出的几种中最为经典的是“二次打击”理论。该理论认为单纯性脂肪肝的主要发病机制包括肝脏中脂质蓄积和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)[4]。此外，NAFLD的进展与肝脏纤维化程度有关，肝脏星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)的活化可促进细胞外基质中胶原沉积，造成NASH的持续恶化，逐渐进展为肝硬化，甚至肝癌[5]。因此，在进行NAFLD的药物治疗中，以减少肝脏脂质蓄积、改善胰岛素敏感性以及减少肝脏星状细胞激活为主要目的，本文总结相关资料，主要从这几方面进行综述。
2 CircRNA的形成及生物学功能CircRNA是一种通过反向剪接过程形成的具有共价闭环结构的非编码RNA，没有5’端、3’端和多聚腺苷酸尾，已发现circRNA在哺乳动物细胞中表达丰富，具有高度保守、稳定、组织特异性等特点，并具有一定的生物学功能，逐渐成为非编码RNA领域的重要研究方向[6]。CircRNA根据基因组位置可分为3大类：(1)外显子circRNA(circular exonic RNA，ecircRNA)；(2)内含子circRNA(circular intronic RNA，ciRNA)；(3)外显子-内含子circRNA(exon-intron circular RNA，EIciRNA)[7]。不同的circRNA形成方式导致其在细胞中发挥作用的方式也不同。ciRNA和EIciRNA更加稳定，可正向调控核中RNA聚合酶Ⅱ的转录，EcircRNA可通过一些其他方式参与功能调控，例如与蛋白质结合，少数ecircRNA也具有翻译潜力[7]。此外，EcircRNA可作为竞争性内源RNA(competitive endogenous RNA，ceRNA)结合微小RNA(microRNA，miRNA)，从而间接调控miRNA靶基因的表达，这种竞争性结合miRNA的作用也被叫做miRNA海绵作用(microRNA sponges)，该作用是目前发现最多的circRNA参与疾病进程的作用[8]。
迄今为止，circRNA已被证明与衰老、癌症以及多种慢性疾病的发生发展密切相关，在多种疾病中可作为生物标记物进行疾病的诊断。已有研究发现circRNA在外泌体中含量丰富，对RNA核酸外切酶具有抗性，可通过血液、尿液等体液收集，在结肠癌、乳腺癌等多种癌症中被发现可作为新型的非入侵型分子标记物。如Liu等[9]研究发现hsa_circ_0005397在肝细胞癌患者血液中过表达，且敏感性高于常用的血清筛查指标甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)和AFP-L3，其高水平表达还与患者肿瘤大小和TNM分期密切相关，提示将其与传统指标结合可能有助于临床诊断并预测恶性程度。CircRNA较线性RNA更保守稳定，并参与调节糖脂代谢稳态，如Stoll等[10]发现ciRS-7可促进胰岛素的分泌且在人胰岛中表达较高，因此CircRNA在代谢相关疾病中同样拥有作为分子标记物的潜力，其生物学功能也提示可作为药物治疗的潜在靶点。
目前越来越多的研究也发现circRNA在肝脏疾病中表达失调，其对NAFLD、病毒性肝炎、肝癌等肝脏疾病的调节作用已受到了一定的关注[7]。如Guo等[11]对NAFLD小鼠模型进行了肝脏组织的芯片测序，构建了差异性表达的circRNA及与其相互作用的miRNA网络，发现有一些miRNA可以与两个circRNA相互作用从而桥接这两个circRNA，这些miRNA中miR-27a，miR-27b，miR-29b和let-7d与NAFLD相关，表明差异表达的circRNA可以通过与这些miRNA竞争性相互作用来调节疾病相关途径。Jin等[12]利用NASH小鼠模型也构建了circRNA-miRNA-mRNA网络，揭示了circRNA及该网络可作为NASH中的调控途径，实现circRNA-miRNA和miRNA-mRNA的级联扩增作用，为NASH的发病机理和通过circRNA靶向药物的诊断治疗提供了新的线索。
3 CircRNA与NAFLD的发病机制 3.1 CircRNA对肝脏脂质蓄积的影响以甘油三酯为储存形式的肝内脂质蓄积是NAFLD的主要特征，肝脏中脂肪酸β氧化和脂质合成的脂代谢调节影响着肝脏中脂质蓄积[13]。对NAFLD动物模型进行circRNA的基因表达谱分析表明，有许多circRNA参与了该过程。
3.1.1 CircRNA调节肝脏脂肪酸β氧化脂肪酸β氧化是肝脏脂代谢中的重要内容，可改善肝脂肪变性。Guo等[14]的研究发现，154个circRNA在脂肪变性的HepG2细胞中的表达是正常细胞的2倍以上，203个水平显著降低，其中circRNA_021412在游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)诱导的高脂刺激下明显表达下调，其下调抑制了脂肪酸β氧化。circRNA_021412发挥作用的机制为首先通过减弱对miR-1972的竞争抑制作用使该miRNA表达水平增高，miR-1972进而抑制脂蛋白1(lipin 1，LPIN1)的转录翻译，LPIN1的靶基因中长链酰基辅酶A合成酶占主导地位，使LPIN1能够选择性地激活脂肪酸氧化和线粒体氧化磷酸化，当LPIN1下调时脂肪酸β氧化受到抑制。
该团队的研究还发现circRNA_0046366表达与HepG2细胞中TG水平呈负相关。circRNA_0046366通过与miR-34a靶向互补结合拮抗其表达，miR-34a可通过其高亲和靶标过氧化物酶体增殖剂激活受体α(peroxisome proliferators-activated receptor α，PPAR α)转录调控多个脂质代谢基因，尤其是脂质氧化相关如肉毒碱棕榈酰基转移酶1等，因此circRNA_0046366的缺失通过影响脂肪酸β氧化导致了肝细胞脂代谢失衡[15]。此外，circRNA_0046367也同样靶向miR-34a，在脂肪变性的HepG2细胞中恢复circRNA_0046367的表达可消除miR-34a对PPAR α的抑制作用[16]。可见circRNA_0046366和circRNA_0046367可通过miR-34a/PPAR α这一调节系统改善脂肪酸β氧化。
3.1.2 CircRNA调节肝脏脂质合成Yuan等[17]采用高脂饮食(high fat diet，HFD)诱导的NAFLD小鼠模型进行circRNA的测序，发现有93个circRNA失调，其中57个上调，36个下调，GO分析差异性表达最为显著的生物学过程为脂肪酸代谢过程，KEGG途径分析则表明基因参与的信号传导途径主要有环磷酸腺苷(cyclic AMP，cAMP)信号通路，cAMP在NAFLD的脂肪变性的减轻中起积极作用，其中circRNA chr3_145845704_145853276_ +和chr3_109562742_109578364_ +的靶miRNA可能被抑制以调节二甲基精氨酸二甲胺水解酶1(dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1，DDAH1)的表达，DDAH1是一种降解不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)的酶，ADMA-DDAH1途径对HFD诱导的小鼠肝脏脂质合成有显著影响，DDAH1可能通过减少ADMA积累来改善NAFLD。此外，该研究中还发现circRNA_0049392的靶miRNA miR-7037-5p和miR-6919-5p，已被证实是低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的受体，LDL受体(LDL receptor，LDLR)介导LDL被细胞内吞降解，HFD喂养的LDLR敲除小鼠甘油三酯积累减少[17]。在Guo等[14]关于脂肪变性细胞实验中发现的circRNA_021412/miR-1972/LPIN1的级联反应涉及的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1/胆固醇调节元件结合蛋白1信号通路与脂质合成密切相关，而circRNA_0046366、circRNA_0046367/miR-34a/PPAR α涉及脂质合成相关基因硬脂酰辅酶A去饱和酶1[15-16]，这些circRNA的上调均通过调节脂质合成相关信号改善肝脂质蓄积。
3.1.3 CircRNA通过其他途径调节肝脏脂质蓄积生长激素信号传导、氧化应激也能对肝脂质蓄积造成影响。Li等[18]采用circRNA基因芯片鉴定出与NAFLD相关的差异表达的circRNA之一circScd1，其表达水平的降低会加重NAFLD的脂质蓄积，在小鼠肝细胞AML-12中敲低circScd1表达时非受体型酪氨酸蛋白激酶2(janus kinase 2，JAK2)和转录激活因子5(signal transducer and activators of transcription 5，STAT5)的表达下降，肝细胞中STAT5的失活可使生长激素信号传导被阻断，诱发脂肪肝[19]，因此，circScd1对细胞TG水平的降低作用可能是通过JAK2/STAT5影响生长激素传导途径实现的，但circScd1是通过miRNA海绵作用还是直接与相应蛋白结合的方式调控该途径的还不清楚。
Yang等[20]发现在油酸/棕榈酸酯处理的HepG2细胞中circ_0048179的表达水平降低，其通过作为miR-188-3p海绵上调了抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4的水平，减少活性氧的产生，并减轻线粒体损伤，脂质过氧化的改善也有益于减轻NAFLD中的脂质蓄积。
上述研究表明，circRNA有望作为减少NAFLD肝脏脂质蓄积的新药物靶点，对相应circRNA的调节可从促进肝脏脂肪酸β氧化，抑制脂质合成，改善氧化应激等多个角度对NAFLD起到改善和治疗的效果。
3.2 CircRNA调节胰岛素抵抗在脂肪组织中胰岛素可降低激素敏感脂肪酶的活性，随着脂肪细胞中IR的发展，高胰岛素血症激活了脂肪细胞表面的脂蛋白脂肪酶，可水解脂蛋白甘油三酯，释放出FFA，较高水平的FFA即离开脂肪细胞进入循环系统并被肝脏等其他器官吸收，因此IR可导致肝脏中脂质沉积，在NAFLD的发病机制和疾病进程中起着至关重要的作用[21-22]。
Stoll等[10]发现，circHIPK3在胰腺胰岛中表达丰富，其沉默可导致葡萄糖刺激下胰岛素分泌能力降低，微阵列数据分析和miRNA靶标富集分析发现，circHIPK3沉默时观察到的基因表达变化至少可以部分地通过包括miR-124-3p和miR-338-3p在内的miRNA来介导。而Cai等[23]针对circHIPK3的研究则进一步发现，circHIPK3显著降低了HepG2细胞miR-192-5p miRNA水平，叉头转录因子O1(forkhead box transcription factor O1，FOXO1)是miR-192-5p的下游调节子，抗miR-192-5p显著增加了血糖含量，而采用FOXO1shRNA干扰FOXO1基因表达则抑制了血糖含量，因此circHIPK3通过充当miR-192-5p海绵并上调FOXO1导致高血糖和IR，抑制其表达可能起到改善作用。
已有研究提示部分circRNA的表达上调有助于改善IR。例如Ou等[24]采用MCD诱导NASH小鼠模型，发现circRNA_29981作为miR-181b海绵可靶向沉默调节蛋白1抗原(sirtuin 1，SIRT1)，肝细胞中SIRT1的激活有助于减轻HFD引起的葡萄糖不耐受。这些研究表明，以抑制或过表达相应circRNA发挥对IR的改善作用的药物靶点可能有助于缓解NAFLD，为延缓疾病的进展提供了新的方向。
3.3 CircRNA调节肝脏星状细胞活化肝脏纤维化是NASH向肝硬化乃至肝癌进展过程中常见的病理过程，HSC是参与肝脏纤维化的主要细胞类型，其活化是肝脏纤维化进程中的关键事件，circRNA对HSC活化的调节作用可能与NASH的进展有关。
一些circRNA被发现可刺激HSC活化促进肝纤维化发生。Zhou等[25]发现在肝纤维化小鼠模型中，肝脏组织circRNA的表达谱发生了改变，生物信息学分析预测其中circ_34116/miR-22-3p/骨形态发生蛋白7信号轴可能与HSC的激活有关。circPWWP2A在小鼠纤维化肝组织中以及转化生长因子β和脂多糖激活的HSC中均上调，可通过竞争性结合miR-203和miR-223并随后分别增加卵泡抑素样蛋白1和Toll样受体4的表达来促进HSC活化和增殖，下调circ-PWWP2A可以减轻体内肝纤维化[26]。circRNA-0067835在CCl4诱导的肝纤维化小鼠中表达也明显增加，生信分析预测其可作为miR-155海绵调节基因表达，在人肝星状细胞LX2中敲除circRNA-0067835可促进miR-155的表达和双荧光素酶报告基因检测也说明了这一作用，miR-155可抑制蛋白激酶B/FOXO3a信号传导调节肝纤维化，可见circRNA-0067835对肝纤维化的促进作用与miR-155/FOXO3a有关[27]。在肝脏中靶向抑制这些circRNA的表达可能对治疗肝纤维化有益。
此外，也发现有circRNA可通过抑制星状细胞的活化来改善肝纤维化。CircFBXW4被发现在小鼠肝纤维化中被下调，其抑制LX2细胞的活化和增殖，通过作为miR-18b-3p海绵上调含F-框WD重复域蛋白7的表达，发挥抗纤维化的作用[28]。circ_0070963在肝纤维化过程中被下调，可通过与miR-223-3p竞争性结合的方式调节下游含LEM域3 mRNA表达[29]，因此这些circRNA可考虑作为肝纤维化的潜在药物抑制剂的靶点。
4 CircRNA在NAFLD患者肝脏中的异常表达目前circRNA调控与NAFLD发展之间的研究，大多数基于动物和细胞模型，它们与人circRNA的序列具有一定的同源性，但对人NAFLD表达谱的分析仍然相对欠缺。Li等[18]的研究发现，具有肝脂肪变性的NAFLD患者较无脂肪变性的对照组相比，肝circRNA_0046367水平显著下调，与前文所述细胞实验结果一致。Zhao等[30]针对NASH肝硬化患者和非NAFLD患者肝脏样本分离出的原代成纤维细胞的circRNA表达谱的研究发现，NAFLD患者的肝circRNA SCAR表达较非NAFLD患者显著降低，并与胞质活性氧水平和纤维化程度呈负相关。上述研究提示在人体内差异性表达的功能性circRNA可考虑作为NAFLD的药物靶点，然而其存在样本来源单一，数量较少的问题，且未探讨相应circRNA在血液等体液中的表达变化，能否作为可靠的分子标记物或有效的治疗靶标仍需要来自更多不同地区的病例对照研究及临床验证。
5 小结目前许多对NAFLD的动物或细胞模型及NAFLD患者肝组织的高通量测序分析均发现有多个circRNA表达异常，生信分析和RT-PCR等实验验证也发现，circRNA主要通过miRNA海绵作用调节相应靶基因，影响肝脏脂肪酸β氧化、脂质合成、IR及HSC活化，以上研究表明circRNAs参与了NAFLD的发生和发展，并有望成为诊断和治疗中新的分子标记物和潜在药物靶点，相关研究归纳见Tab 1，为开发新的诊断治疗方式提供了思路。目前circRNA在肝脏疾病上的研究仍处在起步阶段，主要集中在病毒性肝炎和肝癌方面，针对NAFLD的研究十分有限，建立更多的circRNA-miRNA-mRNA网络可能有助于对调节相似功能的信号通路的circRNA进行归类；且在体内外实验中得到证实的轴较少，尚缺乏流行病学研究。此外，circRNA发挥的miRNA海绵作用是否对NAFLD具有有效的功能性作用，是否可通过其他方式发挥在NAFLD中的作用尚不清楚，仍需要更深入的研究。
| circRNA(Expression content in NAFLD) | Biological functions | Downsteam mRNA | Regulating effects | References |
| circRNA_021412 ↓ | sponge of miR-1972 | LPIN1 | promotes oxidation of fatty acids | [14] |
| circRNA_0046366 ↓ | sponge of miR-34a | PPARα | promotes oxidation of fatty | [15] |
| circRNA_0046367 ↓ | sponge of miR-34a | PPARα | acids、inhibits lipid synthesis | [16] |
| circRNA chr3_145845704_145853276_ +↓ | sponge of miRNA | DDAH1 | inhibits lipid synthesis | [17] |
| circRNA chr3_109562742_109578364_ +↓ | sponge of miRNA | DDAH1 | ||
| circRNA_0049392 ↓ | sponge of miR-7037-5p and miR-6919-5p | LDLR | reduces lipid accumulation | [17] |
| circScd1 ↓ | unknown | JAK2/STAT5 | growth hormone pathway | [18] |
| circ_0048179 ↓ | sponge of miR-188-3p | GPX4 | reduces lipid peroxidation | [20] |
| circHIPK3 ↑ | sponge of miR-192-5p | FOXO1 | promotes insulin resistance | [23] |
| circRNA_29981 ↓ | sponge of miR-181b | sIRT1 | improves insulin resistance | [24] |
| circ_34116 ↑ | sponge of miR-22-3p | BMP7 | promotes the activation of HSC | [25] |
| circPWWP2A ↑ | sponge of miR-203 and miR-223 | FSTL1、TLR4 | promotes the activation and proliferation of HSC | [26] |
| circRNA-0067835 ↑ | sponge of miR-155 | FOXO3a | promotes liver fibrosis | [27] |
| circFBXW4 ↓ | sponge of miR-18b-3p | FBXW7 | inhibits the activation of HSC | [28] |
| circ_0070963 ↓ | sponge of miR-223-3p | LEMD3 | inhibits the activation of HSC | [29] |
| ↑：up-regulation；↓：down-regulation；LPIN1：lipin 1；PPAR α：peroxisome proliferators-activated receptor α；DDAH1：Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase 1；LDLR：LDL receptor；JAK2/STAT5：janus kinase 2/signal transducer and activators of transcription 5；GPX4：glutathione peroxidase 4；FOXO1：forkhead box transcription factor O1；SIRT1：sirtuin 1；BMP7：bone morphogenetic protein 7；FSTL1：follistatin-like protein 1；TLR4：Toll-like receptor 4；FOXO3a：forkhead box transcription factor O3a；FBXW7：F-box and WD repeat domain containing 7；LEMD3：LEM domain containing 3；HSC：hepatic stellate cell | ||||
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