中药材高质量发展是中医药产业振兴必经之路，高质量药材离不开其核心功效评价，即基于主要成分的最主要药理作用评价。灵芝是多孔菌科真菌赤芝Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst.或紫芝Ganoderma sinense Zhao，Xu et Zhang的干燥子实体，是我国最知名的药用真菌物种之一，是极具代表性的中药材大品种。灵芝在上古时期称为“仙草”、“瑞草”；在《神农本草经》中称为“神芝”；秦时称为“还阳草”；东汉称为“灵草”。现代对灵芝的利用除了子实体以外，其生殖细胞即灵芝孢子粉也被大量使用。灵芝的药理活性早就在公元前100年被《神农本草经》所证实，此后东晋《抱朴子》、唐朝《新修本草》、梁代《神农本草经集注》等，均认为灵芝是最具促进健康、增加活力和延长寿命的中药^[1]。灵芝具有多种药理活性，例如具有防治心血管疾病、保肝、抗肿瘤、免疫调节、抗衰老、抗菌等作用^[2]。灵芝三萜作为灵芝中主要的化学成分，也显现出很好的药理活性。本文就针对灵芝三萜抗肿瘤、抗炎、保肝、保肾、调节免疫、降血脂、降血糖、抗菌的内容进行综述。

灵芝三萜类化合物是灵芝的重要活性成分，具有一定的抗肿瘤活性。相较于灵芝多糖间接作用于肿瘤细胞，灵芝三萜对肿瘤细胞有直接的细胞毒性作用^[2]。不同种的灵芝三萜类化合物的抗肿瘤活性不同，实验得出低极性三萜的体外抗肿瘤活性明显强于中等极性三萜^[3]。灵芝三萜可通过以下机制发挥抗肿瘤作用：①通过破坏膜结构的完整性来诱导肿瘤细胞凋亡。徐宾等^[4]研究发现，灵芝酸A能降低前列腺癌细胞中转录激活因子的表达，并通过引发细胞线粒体功能障碍释放过量活性氧引起细胞生物膜损伤，最终诱发细胞凋亡。Shao等^[5]的研究中，灵芝酸D可下调食管鳞癌细胞mTOR信号通路中的PI3K、AKT和mTOR磷酸化蛋白表达，从而诱导了该细胞的凋亡与细胞自噬；②抑制肿瘤细胞的生长和转移。不同浓度乙醇提取的灵芝三萜均具有良好的抑制前列腺癌细胞的增殖能力和阻滞癌细胞迁移能力^[6]。蔡蕤^[7]研究发现，灵芝三萜通过Wnt/β-catenin信号通路调节下游靶标表达，从而调节细胞周期，引起细胞凋亡。Xia等^[8]通过实验证明灵芝酸DM通过抑制Akt/mTOR活性诱导自噬性细胞死亡，进而抑制非小细胞肺癌的形成。

炎症是机体对刺激的一种自动防御反应，可由多种因素引起，与人体的免疫反应息息相关。研究表明，灵芝三萜类化合物具有抗炎的药理活性。灵芝三萜可以通过以下方式抗炎：①调节细胞炎性因子的表达。灵芝酸A能够通过调节法尼酯X受体(farnesoid-X-receptor，FXR)信号通路提高抗炎因子白介素4(interleukin 4, IL-4)，抑制促炎因子IL-1β和IL-6的表达，改善多发性硬化症^[9]。②通过影响炎性信号通路。边子尧^[10]在鹿角灵芝、赤芝、紫芝的三种甲醇提取物中进一步提取9种三萜类化合物并进行体外抗炎效果检测，筛选出20-OH lucidericN、ganodermanontriol、Ganoderiol A和Ergosterol peroxide 4种高抗炎化合物，通过Real-time PCR检测TLR4、Myd88基因的表达以及通过Western blot检测核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)通路的关键蛋白表达水平，证明了4种代表化合物均能抑制Myd88基因表达，且抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱发的NF-κB的激活，特别表现在抑制IκB-α降解以及抑制IκB-α和p65磷酸化，可知提取出的9种三萜类化合物均有抗炎效果，且4种高抗炎化合物效果更明显。王超群^[11]利用腹腔注射LPS构建的小鼠急性肺损伤模型，通过计数肺泡灌洗液中细胞总数，测定肺组织、血清、肺泡灌洗液中的肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor α，TNF-α)、IL-1β含量和肺组织中MPO含量，以及Western blot分析炎性信号通路的表达情况，发现灵芝三萜可以减少肺组织中炎性细胞的浸润及阳性巨噬细胞的聚集，抑制MAPK和NF-κB炎性信号通路中特征性蛋白p-p38、p-ERK1/2、p-JNK和IκB的表达，降低LPS致小鼠肺损伤中的NF-κB和AP-1中的DNA结合活性，表现出一定的抗炎性^[11]。Wu等^[12]的研究中，灵芝三萜类提取物对小鼠单核巨噬细胞中脂多糖诱导的一氧化氮产生有效抑制作用。灵芝三萜类对脂多糖诱导巨噬细胞中IL-6和IL-1β的产生以及iNOS, COX-2和NF-κB的表达呈现剂量依赖性降低，IκB-α和IKK-β的磷酸化被阻断。

Peng等^[13]研究表明，灵芝三萜类中的部分提取物对TGF-β1诱导的大鼠肝星形细胞的增殖具有抑制作用，表现出抗肝纤维化活性。我们的发现不仅丰富了灵芝三萜类化合物的结构多样性，而且表明灵芝三萜类化合物在肝脏保护中也起着重要作用。Chiu等^[14]的研究中，经临床给药组和安慰剂组对比，接受治疗者，肝损伤形态正常化，灵芝三萜类和多糖类可通过减弱自由基的过度产生，从而实现抗氧化、抗衰老、保肝的功效^[14]。此外，灵芝三萜还可修复因鹅膏毒肽中毒引起的小鼠肝细胞超微结构的破坏从而对肝细胞损伤起到保护作用。金属镉会对肝脏等组织器官造成损害，而灵芝三萜类化合物可明显减少鸡肝中镉的积累同时降低了炎症细胞因子和热激蛋白的表达水平^[15]。

镉在人体内大量积蓄会对肾脏造成严重的损伤以至于肾功能出现障碍，肾脏的脏器系数也会增加，灵芝三萜能减少镉在肾脏中的积蓄并提高肾脏组织的抗氧化能力、抑制相关炎症因子的表达、降低了热休克蛋白的表达量^[10]。常染色体显性多囊肾病是一种常见的遗传性疾病，特征表现为肾囊肿，研究表明灵芝三萜可明显减少囊肿的形成并能促进犬肾细胞细胞中的上皮小管的形成，其机制是通过下调Ras/MAPK信号通路来实现的^[16]。

灵芝三萜化合物可以明显抑制肥大细胞释放组胺，在不影响Th1型细胞因子分泌IL-2和IFNγ的同时抑制T细胞分泌Th2型细胞因子IL-4和IL-5，并抑制NF-κB活化，灵芝三萜化合物也可激活巨噬细胞NF-κB途径，从而促进T细胞分泌IL-2，但对于T细胞分泌IL-4只有在灵芝三萜高剂量时才会有所影响^[17]。Radwan等^[18]证实灵芝酸A不仅能够诱导淋巴瘤细胞凋亡，但也可以通过减少髓源性抑制细胞，并提高抗原呈递和T细胞识别，从而减缓淋巴瘤的形成。

灵芝酸是从灵芝子实体中分离出的一种羊毛烷型三萜，其特有的结构能够明显地抑制醛糖还原酶的活性，而醛糖还原酶可将葡萄糖转化为山梨糖醇，山梨糖醇的积累可引发糖尿病的并发症。灵芝酸能够通过抑制α葡糖苷酶和α淀粉酶，进而调节肠道菌群、炎症反应改善链脲佐菌素诱导的1型糖尿病^[19]。灵芝醇类是由三氯甲烷所萃取到的中性产物，其中包括麦角甾醇和灵芝甾醇B；α-葡萄糖苷酶具有将二糖和低糖转化为位于小肠上皮的葡萄糖的功能，而α-葡萄糖苷酶抑制剂是治疗II型糖尿病的药物，研究结果表明灵芝醇B具有抑制α-葡萄糖苷酶活性，且作用高于抑制餐后血糖水平的α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖^[21]。因此，灵芝酸和灵芝醇都具有调节血糖的作用。

Liu等^[20]从灵芝子实体中化学分离鉴定出1种新的三萜化合物对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌具有显著的抑菌活性。Pu等^[21]从灵芝子实体中分离得到21个高氧羊毛烷型三萜化合物并对它们进行耐药研究，这些化合物能提高白色念珠菌对氟康唑这种常用的抗真菌药物的敏感性，其中7个化合物表现为较强的抗真菌活性，其mic50值为3.8-8.8 mg·L^-1。灵芝中可以分离出树舌环氧酸和甾醇类化合物，经乙酰化和乙基化可以得到三萜化合物的衍生物，经微稀释法研究其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、毛藓菌的抗菌、真菌活性，结果显示三萜化合物的衍生物具有与天然化合物一样的抗菌效果^[22]。

灵芝在我国达到了三千多年的药用历史，也是我国民间常用的传统名贵中药材，对维护人体健康发挥着重要作用。2020年12月，市场监督管理总局将破壁灵芝孢子粉等保健食品纳入原料目录，表明灵芝在我国保健食品市场占有重要地位^[23]。同时，灵芝已被《美国药典》和《欧洲药典》收录，表明灵芝在国际上也得到了广泛的使用^[24-25]。灵芝三萜是灵芝众多化学成分中最主要的活性成分，近年来关于灵芝三萜在抗肿瘤、抗炎、保肝护肝、保肾、调节免疫系统、降血脂降血糖、抗菌等方面具有优异的药用潜力，是良好的药食同源物质，具有广阔的开发前景。尽管国内外学者对灵芝三萜的药理作用的研究已经深入到分子水平，但其中多靶点的复杂分子调控机制仍不明确，还需要更多的科研工作者进一步探究。通过本文总结来看，虽然灵芝三萜类成分药理活性研究涉及多个方面，但研究报道最多的是三萜的抗肿瘤作用，表明抗肿瘤可能是其核心功效。另外，研究灵芝三萜药理作用主要集中于单一成分如灵芝酸A，灵芝酸D，灵芝醇F等，或者提取物的药理活性研究；而忽视了三萜中各类成分比例(如灵芝酸和灵芝醇的比例)药理作用研究，即在什么比例下，灵芝三萜的抗肿瘤活性最强。只有通过核心功效评价才能定位什么样的灵芝才是高品质的，才能进一步实现中药材高质量发展的目标。