众所周知，中风是导致我国居民死亡和致残的首位病因，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是医疗消耗最高的病种之一，抑郁症在2030年将成为威胁人类健康的第二大疾病，而帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、脊髓侧索硬化综合征等神经系统疾病均可导致严重的经济负担和社会负担。但现有的治疗药物均不能有效延缓病情恶化，因此，防治神经系统疾病药物成为新药研发所面临的方向和任务。

临床证据不足的治疗靶点是导致神经系统药物研发失败的重要原因。在以Aβ假说为引导的抗AD药物研发中，近百项小分子药物、生物药物等相继进入临床试验，但均以失败告终。在以谷氨酸毒性假说、自由基损伤假说等为导向的抗脑卒中药物研发中，亦是全军覆没。大量的失败案例一方面造成了巨大的医疗资源损失，另一方面也提示现有的治疗靶点存在缺陷，如Aβ沉积在AD发病前十多年就已出现，Aβ清除后AD患者的认知功能改善亦不显著。多巴胺能神经元丢失率高达70%以上才会出现运动功能障碍，显著早于PD症状的出现。上述证据表明，现有的治疗靶点缺乏与神经病理学变化的直接关联性，临床病理学证据严重不足。

CC趋化因子受体5(CC chemokine receptor 5，CCR5)是CC家族配体CCL3、CCL4和CCL5的受体^[1]，由352个氨基酸构成，分子量为40.6 ku，为G蛋白偶联受体，包括7个跨膜结构域，3个胞外环和3个胞内环^[2]。CCR5基因位于染色体3p21.31上，包含4个外显子、2个内含子和2个启动子^[3]，具有很好的多态性。生理条件下，CCR5在多种细胞上表达，包括T淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞、小胶质细胞、成纤维细胞等^[4]。自上世纪90年代开始，CCR5便被证明是HIV-1附着和进入T淋巴细胞的共受体，而其突变体CCR5△32则被认为可抗感染和延缓疾病进展^[5]。2019年，Cell发表文献首次证明，CCR5是唯一具有临床证据的促进神经修复的治疗靶点^[6]。通过文献检索，我们发现CCR5对多种神经系统疾病均有显著影响，且已有数项临床试验正在开展中。本文将对CCR5在神经系统疾患中的生物学功能以及新药研发进展进行综述，以期为CCR5抑制剂在神经系统的应用提供理论依据。

1 CCR5与多发性硬化

多发性硬化是最常见的中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病之一，炎症反应在该病的发生和发展过程中起到了重要作用^[7]。Trebst等^[8]发现，CCR5⁺的单核巨噬细胞在多发性硬化患者中枢神经系统中高度富集。单核巨噬细胞会在CNS分泌大量的炎性细胞因子，导致并加重炎症反应。此外，已有研究发现在原发进展型多发性硬化病人细胞内CCR5 RNA显著增加^[9]，基于此，考虑敲除CCR5基因作为方案进行研究是合理的。实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是多发性硬化的动物模型, 广泛应用于多发性硬化的治疗研究中^[10]。利用C57BL/6小鼠，Gu等^[11]将CCR5基因敲除之后发现，CCR5敲除(CCR5^-/-)小鼠的临床评分和EAE神经病理学评分较野生型(CCR5^+/+)小鼠低，具体表现为：CCR5^-/-小鼠免疫细胞(CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、B细胞、NK细胞、巨噬细胞)浸润及星形胶质细胞/小胶质细胞活化减弱；此外，CCR5^-/-小鼠脊髓中IL-1α、TNF -α、IFN -γ和MCP-1细胞因子水平下降；髓鞘碱性蛋白(MBP)和CNPase升高，NG2和O4降低，说明CCR5基因缺失通过抑制炎症反应抑制了脱髓鞘的发生。这些发现表明，CCR5可能参与脊髓脱髓鞘的多发性硬化发展，可以作为多发性硬化的治疗靶点。

CCR5△32作为CCR5的突变体，不再保留CCR5功能，这一点引起了科研工作者的研究兴趣。目前，针对多发性硬化患者与健康人体内CCR5△32基因表型的研究较多。如Troncoso等^[12]以巴西261例多发性硬化患者为实验组，435名健康人为对照组，结果显示对照组和实验组中携带CCR5△32突变基因的欧洲裔巴西人数量具有显著差异，而且对照组的数量明显多于实验组。这一结果说明，CCR5△32突变基因是欧洲裔巴西人多发性硬化发生发展的保护因子。然而，并非所有研究结果都与此结果相似。Kantor等^[13]进行了临床数据统计发现，CCR5△32并不能预防多发性硬化。但其存在却能延缓疾病进程，与野生型CCR5携带者相比，携带CCR5△32的多发性硬化患者从得病到完全瘫痪的时间被延长5-10年。也有研究显示，CCR5△32与MS的发生和发展没有直接联系。Arababadi等^[14]的研究结果表明，在抽取的100名伊朗多发性硬化患者和300名健康人中，没有1名患者是CCR5△32突变基因的携带者，且仅有两名健康人携带有CCR5△32杂合基因。尽管以上研究结果看似矛盾，但CCR5△32对于多发性硬化的作用是客观存在的，并不会随着地域和人群的不同而发生变化。之所以会出现不同结果，我们可以理解为当最初携带有CCR5△32的种族群体发生了迁徙之后，受环境因素影响，该基因被修饰或者发生了变异，再加上机体自身的代偿作用，这些综合因素导致了不同地域的不同研究结果。

以上研究结果表明，CCR5具有极大的研究价值，可以作为多发性硬化的治疗靶点。临床可利用CCR5抑制剂作为多发性硬化的治疗药物。尽管CCR5△32对多发性硬化的保护作用研究结果不尽相同，但可将与其相关的治疗方案作为备选和未来研究方向。鉴于目前对于CCR5在多发性硬化中的作用研究主要集中在基础研究阶段，向临床治疗转化时仍面临很多挑战。

2 CCR5与中风

最新研究显示，脑缺血发生后，CCR5促进中性粒细胞向缺血部位聚集，加重缺血损伤^[15]。Joy等^[6]研究也证明，中风后，CCR5在神经元中有不同程度的上调。降低CCR5水平可以促进中风后运动功能的恢复，提高外伤损伤后的认知功能，还可以上调神经元CREB并且通过DLK信号介导运动恢复。数据显示，运动皮层脑卒中后的第一和第二周内，在前运动皮层降低CCR5表达可以使皮质内树突中棘突的保留，这意味着CCR5敲除可保留脑卒中邻近脑区的环路连接。更重要的是，研究者开展的一项大型临床试验显示，携带天然突变体CCR5△32的中风患者比未携带患者的神经损伤和认知功能恢复力强。这些发现表明，CCR5的升高会对中风产生不利影响，是中风神经修复的靶点，并使CCR5成为第一个报道的与人类中风恢复增强相关的基因，也从另一方面说明CCR5拮抗剂可改善缺血性脑损伤。免疫调节机制在CCR5拮抗剂改善缺血性脑损伤中发挥重要作用，该机制在中风治疗中具有广泛应用^[16]。TAK-779即为一种利用免疫调节机制的CCR5的非肽拮抗剂，可选择性地与CCR5结合。一项研究表明，短暂局灶性脑缺血后给予TAK-779可减轻脑梗死^[17]，这是第一个证明非肽趋化因子受体拮抗剂对缺血性脑有保护作用的证据。非肽趋化因子受体拮抗剂已被证明是治疗中风的潜在候选药物。Maraviroc是已上市的用于治疗艾滋病感染的CCR5抑制剂，其作为治疗中风药物已进入Ⅱ期临床试验，但由于Maraviroc的血脑穿透能力较差，增强该通路其他下游成分(如CREB和DLK)的信号传递效果的疗法可能是潜在的候选方案^[18]。

但另外一些研究结果却表明，CCR5升高也会对脑卒中产生保护作用。Li等^[19]研究发现，脑缺血发生后，CCR5的激活对于调节性T细胞(Tregs)与血脑屏障的结合至关重要。在脑缺血刺激下，内皮细胞分泌CCL5，Tregs表面CCR5与其配体CCL5结合后被激活，继而上调PD-L1的表达，抑制中性粒细胞分泌MMP-9。因此，CCR5是Tregs介导的血脑屏障保护的关键分子，可能是缺血性脑卒中细胞治疗的新靶点。另有文献报道，脑源性CCR5可促进实验性中风后的神经保护和神经功能的修复，这些有益作用的细胞基础与减少神经元变性、增加Iba1⁺巨噬细胞、增加少突胶质细胞和促进梗死周围皮层的髓鞘再生有关^[20]。

3 CCR5与阿尔茨海默病

与CCR5对中风的双重作用相似，CCR5对AD的作用也存在争议。一方面，Lee等^[21]实验发现CCR5敲除的小鼠的空间记忆功能受损，和野生型小鼠相比，CCR5敲除的小鼠的GFAP含量高，星型胶质细胞增多，Aβ沉积比较严重。由此我们推测，CCR5可能是AD病理发生和发展的关键抑制因子。然而，与此结果不一致的是，Reale等^[22]对外周血单核细胞中CCR5检测则发现，与对照组相比，阿尔茨海默病患者外周血单核细胞中CCR5和CCR2表达均增加，提示CCR5对AD的有害作用。通过总结目前对AD和CCR5关系的研究发现，大部分研究表明，CCR5可加重AD进程，仅有小部分研究表明CCR5对AD有改善作用^[23]。出现冲突结果的可能原因：获取AD样本的方法多种多样；基因敲除操作可能会对细胞通路造成影响；CCR5既可以改善又可以加重阿尔茨海默病，具体作用取决于发病阶段。在今后的研究中，应将以上因素考虑在内。

一些流行病学家试图从基因多样性方面研究CCR5与AD之间的关系。Wojta等^[24]临床研究表明CCR5基因多样性分布在AD患者和健康人之间并无显著差异，但CCR5△32突变与包括AD在内的各种神经退行性疾病的早期发病相关。与此相反，当把AD与CCR5基因多样性研究和载脂蛋白E(APOE)状态相联系起来后发现，晚发性阿尔茨海默病与CCR5△32之间的相关性仅在携带APOE ε4等位基因的受试者中显著^[25]。显然，CCR5△32与AD的关系和AD发病期以及基因之间的相互作用有关。

4 CCR5与其他神经系统疾病

蜱传脑炎病毒(TBEV)是一种媒介传播的黄病毒，可导致潜在的致命神经感染。Michlmayr等^[26]使用自然减毒的蜱传黄病毒Langat病毒(LGTV)研究趋化因子受体CCR5在TBEV感染小鼠模型中的作用发现CCR5在引导T细胞进入LGTV感染的大脑，以及抑制中枢神经系统中性粒细胞介导的炎症反应中至关重要，显示出双重保护作用。Kindberg等^[27]针对CCR5△32突变基因对蜱传播脑炎进行了研究，发现含有CCR5△32突变基因可能倾向于患蜱传脑炎，然而，需要对更多的患者进行研究来证实这一观察结果。

HIV脑病是由HIV本身引起的中枢神经系统改变和巨细胞病毒引起的脑病，曾有许多名称，包括亚急性脑炎、AIDS痴呆综合征，近来称为HIV相关性神经认知异常(HIV-associated neurocognitive disorders，HAND)。CCR5和HIV的关系已经有较多的研究。研究显示，CCR5可介导HIV病毒进入T细胞，导致AIDS发生。尽管如此，人们对于CCR5怎样导致HIV相关的认知功能损伤这一问题仍然了解较少。据统计，约50% HIV感染者会发展成为HAND^[28]。CCR5△32突变基因或抑制CCR5的表达可有效防治AIDS，从而在一定程度上防治了HAND。

CCR5与帕金森病的关系研究较少。Huerta等^[29]针对CCR5△32突变基因进行研究，发现该基因不会增加患帕金森病的风险。

5 CCR5抑制剂的临床研究进展

临床研究中，与CCR5有关的药物有45个，CCR5抑制剂有35个(Tab 1)，用于治疗神经系统疾病的CCR5抑制剂有4个(Tab 2)。

由以上统计结果可知，在所有CCR5相关药物中，CCR5抑制剂占比接近80%，说明CCR5抑制剂在临床研究中具有广阔的前景。然而，Maraviroc是目前唯一上市的CCR5抑制剂，大部分药物在进入临床一期和二期后被终止或迄今没有进展，未来的研究还面临诸多挑战。尽管当前CCR5抑制剂的主要适应症是HIV感染，但已有数种用于治疗神经系统疾病的药物处于临床研究，而且CCR5抑制剂的非抗HIV药理作用如抗炎、抗肿瘤、抗排异的研究不断增多^[30]，提示我们CCR5抑制剂在神经系统疾病治疗研究中的巨大潜力。

6 总结与展望

CCR5是CC趋化因子家族重要的受体，除可作为艾滋病治疗靶点外，在多发性硬化、中风和阿尔茨海默病等神经系统疾病中也发挥着重要作用。

大量研究显示，CCR5主要通过加重炎症反应来发挥作用。CCR5存在于免疫细胞表面，在神经系统发生病变时，内皮细胞大量分泌其配体趋化因子，进而激活CCR5，配体与受体结合，免疫细胞透过血脑屏障，在损伤部位聚集，引发并加剧炎症反应。另一方面，以中风为例，CCR5表达增多又会抑制巨噬细胞分泌炎性因子，抑制炎症反应，对神经系统起到保护作用。由此看来，CCR5发挥作用具有双面性。需要注意的是，仅仅从抑制炎症方面入手，无法从根本上治疗神经系统疾病，因此在进一步的研究中，应该考虑更全面的研究方案。

CCR5△32作为CCR5的自然突变体，在神经系统疾病中的作用机制尚不清楚，不可否认的是，其未来作为治疗神经系统疾病靶点的潜力是巨大的。

综上所述，CCR5参与神经系统疾病的发生和发展是毋庸置疑的，虽然其作用的两面性还需要研究，但从目前临床研究进展来看，CCR5抑制剂无疑是目前最具有开发前景的治疗方法。