2. 江苏省中药药效与安全性评价重点实验室;
3. 江苏省中药炮制重点实验室，江苏 南京 210023
2. Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica;
3. Engineering Center of State Ministry of Education for Standardization of Chinese Medicine Processing, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China
肿瘤微环境(tumour microenvironment，TME)是一个由肿瘤细胞、基质细胞(成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、间充质干细胞等)和非细胞成分(细胞外基质、基质金属蛋白酶、细胞因子和趋化因子等)构成的复杂体系，它们通过不同机制相互影响，共同决定了肿瘤的发生、发展和转归。其中，免疫与血管异常是导致疾病恶性进展的两大重要因素。一方面，肿瘤局部常处于以CD8+T细胞耗竭、调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)浸润、自然杀伤细胞(natural killer cells，NK)抑制、M2型巨噬细胞分化等为特征的免疫抑制状态，机体无法有效识别突变的肿瘤细胞，导致肿瘤细胞免疫逃逸；另一方面，病理性血管的生成，在为肿瘤细胞快速增殖提供补给的同时，也为肿瘤转移提供了必要条件[1]。是什么因素导致上述TME向有利于疾病进一步恶化的方向发展？近年来，肿瘤细胞对免疫与血管的影响逐渐受到关注。其中，肿瘤代谢异常导致的TME变化已成为该领域的研究热点。
以有氧糖酵解(Warburg effect)为代表的异常代谢是肿瘤细胞的重要特征，这种代谢方式可以快速为肿瘤细胞各项生命活动提供腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine-triphosphate，ATP)，伴随的中间代谢产物用于合成蛋白质、脂类等大分子物质，以满足其快速增殖的需要。同时，分泌到细胞外的代谢物直接导致了低氧、酸性、营养负荷不足，代谢副产物、抗炎性细胞因子及趋化因子高度聚集的肿瘤微环境[2]，为肿瘤免疫逃逸、病理性血管生成及肿瘤浸润转移等生物学行为提供便利条件。近年来发现，肿瘤组织中葡萄糖、乳酸、脂肪酸、谷氨酰胺(glutamine，Gln)、色氨酸(tryptophan，Trp)、精氨酸(arginine，Arg)、腺苷等小分子物质的变化能通过多种途径影响肿瘤的发展[3]。本文系统综述了上述分子影响肿瘤免疫、血管生成的研究进展。
1 对肿瘤免疫的影响肿瘤组织中不同亚群的免疫细胞常表现出不同的代谢特征[4]。如同为CD4+ T细胞，Th1、Th2、Th17等辅助性T细胞高表达葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter 1，GLUT1)，主要依赖糖酵解和谷氨酰胺分解产能来满足其快速增殖的需求。而Tregs细胞表面的GLUT1表达则较少，葡萄糖摄取与糖酵解水平较低，以脂肪酸氧化和氧化磷酸化为主要方式供能[5]。此外，即使是同一种细胞在不同的功能或极化状态下，也存在代谢表型的差异。如CD8+T细胞在静息状态下以氧化磷酸化为主要代谢表型，而激活为细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes，CTLs)后，有氧糖酵解和线粒体代谢均显著增强。肿瘤细胞的异常代谢如何通过细胞间通讯干预免疫细胞的代谢与功能？深入挖掘其分子机制，可为肿瘤的治疗提供新的研究视角。
1.1 糖代谢产物对肿瘤免疫的影响肿瘤细胞生成的大量乳酸，借助单羧酸转运蛋白1(monocarboxylate transporters 1，MCT1)输出，分泌到细胞外基质，通过多种途径影响免疫细胞分化、代谢和功能。
1.1.1 对CD8+T细胞的影响CD8+ Teff细胞(如CTLs)需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)再生来维持甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)活性以支持糖酵解及抗肿瘤功能，但胞外高浓度乳酸常导致CTLs中乳酸的氧化反应被逆转，造成细胞内乳酸堆积，进而抑制GAPDH活性及NAD+的再生能力，糖酵解代谢通路被显著抑制。同时，乳酸干扰T细胞受体触发的p38和JNK/c-Jun信号通路激活，导致干扰素- γ(interferon- γ，IFN- γ)生成受阻，CTLs效应器功能受损，丧失其杀伤肿瘤细胞的细胞毒效应。此外，在细胞外乳酸过多的条件下，CTLs的增殖被抑制，白细胞介素- 2(interleukin-2，IL- 2)、IFN- γ等细胞因子生成减少，抗肿瘤免疫调节作用受到抑制。细胞外酸中毒使CTLs内穿孔素和颗粒酶B的含量降低，CTLs的细胞毒活性受到抑制，无法有效杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤产生免疫逃逸[6]。
1.1.2 对Tregs细胞功能的影响与CTLs不同，Tregs细胞发挥免疫抑制功能更依赖于脂肪酸代谢及氧化磷酸化水平。而富含乳酸的环境能够增强Tregs细胞的活力及其在肿瘤部位的免疫抑制功能，这种适应性使其在低糖、高乳酸环境中具有选择性代谢优势。目前研究认为其原因主要为：Tregs细胞从肿瘤微环境中摄取的乳酸在促进NF-κB介导的转录因子Foxp3活化的同时，激活乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)，有利于乳酸氧化为丙酮酸，增加NADH的产量及氧化磷酸化；此外，Tregs细胞中的乳酸与Myc在启动子处结合，下调糖酵解的Myc靶基因，通过进一步抑制糖酵解代谢而减少NAD+的消耗[7]。
1.1.3 对Th1/Th2细胞平衡的影响GATA结合蛋白3(GATA-3)是Th1和Th2分化的关键调控因子，可调节Th2细胞因子位点IL-4、IL-5、IL-13基因。乳酸可显著增强GATA-3的乙酰化，介导Th2抗炎细胞因子IL-4和IL-13表达的上调，抑制免疫应答。
此外，乳酸还能作用于细胞膜上的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors)GPR81，通过GPR81/β-arrestin2/NF-κB或GPR81/β-arrestin2/NLRP3信号通路，抑制肿瘤组织中巨噬细胞炎症反应；募集全身的免疫抑制细胞[如髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)]以抑制肿瘤组织中NK细胞功能；阻止树突状细胞(dendritic cells，DCs)分化并使其耐受，诱导IL-10的产生，抑制IFN-γ、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、IL-1β和IL-6等免疫激活性细胞因子的产生，加重肿瘤微环境的免疫抑制状态[8]；在肿瘤相关巨噬细胞(tumour-associated macrophages，TAMs)中，乳酸上调还能驱动编码血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和精氨酸酶1(arginase 1，ARG1)的缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)依赖性转录，促使其向M2表型分化，产生IL-10和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等抗炎细胞因子，影响肿瘤免疫[9]。
综上，肿瘤细胞大量摄取葡萄糖同时增加乳酸分泌的糖代谢模式，对肿瘤免疫有广泛的影响，包括诱导Tregs、M2型巨噬细胞分化，抑制CTLs、DCs的增殖分化，NK细胞功能等，协助实现肿瘤免疫逃逸。
1.2 脂质代谢产物对肿瘤免疫的影响脂肪酸是近年来肿瘤代谢研究的活跃领域，多数情况下，肿瘤细胞中脂肪酸合成代谢的关键酶，如甾醇调节元件结合蛋白、脂肪酸合酶(fatty acid synthase, FAS)的表达增加，脂肪酸的合成代谢占主导地位。释放到TME中的脂肪酸代谢产物可通过多种途径，影响免疫细胞的代谢表型和功能。
1.2.1 对巨噬细胞的影响对于不同极化状态下的巨噬细胞[10]，肿瘤脂肪酸代谢产物对其影响存在显著差异。其中，M1型巨噬细胞在摄取过多的不饱和脂肪酸后，可刺激IL-1α的产生，导致炎症加剧，这会进一步刺激巨噬细胞中脂肪酸合成增加，有助于M1型巨噬细胞炎症功能的发挥。而M2型细胞则主要通过脂肪酸受体CD36摄取微环境中的甘油三酯，经溶酶体酸性脂肪酶分解后，通过细胞内高水平肉毒碱棕榈酰基转移酶1α(carnitine palmitoyl transferase 1α，CPT1α)，介导脂肪酸线粒体跨膜转运，协调线粒体呼吸和脂肪酸氧化的转换，在增加脂肪酸代谢的同时减少炎性细胞因子的产生。
1.2.2 对DCs的影响未成熟的DCs依赖氧化磷酸化来满足自身的能量需求，而经Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)刺激后的活化DCs可显著增加细胞糖酵解以及脂肪酸的合成代谢，降低氧化磷酸化途径的代谢水平。在肿瘤相关DCs中，脂质的积累通过减少抗原递呈而导致DCs功能障碍，对T细胞反应刺激应答失活，出现以抑制效应为主的肿瘤免疫微环境。
1.2.3 对T细胞的影响TME中氧和葡萄糖的缺乏使T细胞增加脂肪酸摄取和分解代谢，并伴随其生物学功能的改变。如前所述，Tregs细胞以脂肪酸氧化为主要供能方式，在富含脂肪酸的肿瘤微环境中其免疫抑制作用显著增强，有利于肿瘤免疫逃逸。与此同时，Tregs特征性转录调控因子Foxp3，能调控多种基因来调节Tregs的代谢与生物学功能，如进一步促进Tregs脂肪酸摄取，脂肪酸氧化和氧化磷酸化，增强Tregs对脂毒性环境的抵抗力，并增强其对CD8+T细胞的抑制作用[11]。
1.3 氨基酸代谢产物对肿瘤免疫的影响氨基酸也是肿瘤的主要能量来源之一，其代谢及产物对肿瘤免疫产生影响。
1.3.1 Gln代谢及影响除warburg效应外，肿瘤细胞还能依赖外源性Gln，为细胞的生物学活动提供能量。无论在体内还是体外，Gln代谢限制均可抑制肿瘤的生长。但同时，Gln是T细胞激活和生长过程中必不可少的底物，其经谷氨酰胺酶(glutaminase，GLS)代谢生成的谷氨酸(glutamate，Glu)，进一步转化为α-酮戊二酸，进入三羧酸循环，参与氨基酸，脂肪酸和核苷酸的生物合成，有利于促进CD4+T和CD8+T初始细胞的活化和增殖、维持CTLs、Th1细胞活性[12]。当Gln通过2型中性氨基酸转运蛋白被T细胞摄取，其遗传消融作用可以阻止Th1和Th17细胞的诱导；而在Gln剥夺条件下，α-酮戊二酸激活的mTORC1通路被抑制，可导致CD4+T细胞分泌的IL-4增加、IFN-γ减少，Th1细胞转录因子T-bet表达抑制[13]。因此，Gln被认为是一种限制性代谢物，在肿瘤诱导的免疫抑制中发挥重要作用[14]。
1.3.2 Trp代谢及影响在恶性肿瘤微环境中，Trp降解常导致抗肿瘤免疫反应的抑制。众所周知，肿瘤细胞常过度表达氨基酸分解代谢酶吲哚胺-2, 3-双加氧酶，将Trp降解为犬尿氨酸(kynurenine，Kyn)、犬尿酸、3-羟基犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸等产物，能激活β-连环蛋白信号，促进肿瘤细胞增殖；Kyn释放到周围环境中，与芳烃受体结合后，可通过激活调控阻遏蛋白激酶2，影响多种免疫细胞亚群的代谢与功能：如抑制NK细胞和抗原呈递细胞活性，阻止T细胞增殖，使Th17分化受损但促进Tregs增殖。
1.3.3 Arg代谢及影响Arg也是影响T细胞功能的重要氨基酸。部分恶性肿瘤细胞缺乏精氨酸琥珀酸合成酶1(argininosuccinate 1，ASS1)，不能通过尿素循环来合成Arg，必须利用外源性Arg才能满足其生长、增殖的需求，由此造成缺乏Arg或ASS1的肿瘤微环境，在抑制T细胞有氧糖酵解的同时，影响细胞增殖，抑制Th1和Th17细胞的极化，减少细胞因子的产生以及CD25和CD28等活化标志物的表达。升高Arg水平可显著提高记忆T细胞的生存能力和抗肿瘤活性[15]。
1.4 能量代谢产物对肿瘤免疫的影响肿瘤细胞在缺氧应激或死亡后，释放大量ATP到肿瘤微环境中，在胞膜核酸酶CD39、CD73作用下，被代谢成ADP、AMP后增加腺苷的含量[16]。CD73利用多种机制介导抗肿瘤活性，包括：上调Tregs、Bregs和MDSCs的抑制功能，促进肿瘤生长、血管生成和转移扩散。代谢产物腺苷通过作用于不同的G蛋白偶联受体(A1、A2A、A2B、A3)，发挥不同的生物学功能，其中A2A受体的激活对免疫系统的影响最大，具体如下：
1.4.1 对CD4+T细胞的影响作用于初始T细胞上的A2A受体能增强其共抑制受体(PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3等)的表达，促进初始CD4+T细胞分化为Tregs细胞，并促进A2A和A2B信号的旁分泌和自分泌，进一步促进Tregs细胞的抑制功能。
1.4.2 对CD8+T细胞的影响在A2A及A3受体共同作用下，初始T细胞受体信号以及CD28共刺激和IL-2R信号被抑制，抑制CD8+T细胞的增殖、分化、成熟及IL-2、IFN-γ、颗粒酶B等因子的产生。
1.4.3 对NK细胞的影响A2A信号可通过减少Fas配体、穿孔素和IFN-γ的表达来抑制NK细胞的成熟和功能，同时促进抑制性细胞因子TGF-β和IL-10的分泌。
1.4.4 对巨噬细胞的影响巨噬细胞上的A2A和A2B在腺苷的作用下，更易向具有免疫抑制效应的M2型分化，诱导IL-10、VEGF和ARG1的生成，促进肿瘤转移。
1.4.5 对DCs的影响在DCs中，腺苷介导的A2A和A2B信号通路激活，在促进免疫抑制性细胞因子IL-10、TGF-β表达的同时，还能抑制促炎性细胞因子IL-12及共刺激分子CD80，CD86的表达，发挥肿瘤免疫抑制效应[17]。
2 小分子代谢产物对肿瘤血管生成的影响肿瘤的异常代谢不仅介导了上述以免疫抑制为主的肿瘤微环境，同时通过分泌HIF、VEGF等促血管生成因子，介导内皮细胞增殖、迁移，改变血管通透性，促进肿瘤转移，导致病情恶化。而众多肿瘤代谢产物能够对血管生成及其相关分子产生显著影响，共同促进疾病进展[18]。
2.1 糖代谢产物对肿瘤血管生成的影响众所周知，乳酸是HIF-1α/VEGF信号通路的重要刺激因子，能显著促进血管新生[19]，刺激包括胰腺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、肺癌和宫颈癌等多肿瘤细胞膜表面乳酸受体GPR81的表达，参与肿瘤细胞的增殖、生长和转移。这种乳酸介导的GPR81活化通过激活细胞内PI3K/AKT信号通路，增加双调蛋白等促血管形成因子的分泌，促进病理性血管的新生。此外，乳酸可影响包括免疫细胞在内的其他细胞的功能，干预肿瘤病理性血管的生成，其中研究较多的是TAMs。如乳酸通过上调其VEGF表达促进新生血管的形成[20]；通过上调应激相关蛋白(regulated in development and in DNA damage response 1，REDD1)，抑制mTOR信号诱导的糖酵解，造成血管结构异常。相反，REDD1缺陷型TAMs激活mTOR，增加糖酵解，与临近的内皮细胞竞争葡萄糖，从而促进血管结构正常化，抑制肿瘤转移[21]。这为肿瘤的治疗提供了新的思路。
2.2 脂质代谢产物对肿瘤血管生成的影响如前所述，肿瘤微环境中的脂质代谢产物除了通过CD36介导肿瘤免疫耐受外，还可以通过多种途径，影响肿瘤血管的生成。血小板反应蛋白-1(thrombospondin-1，TSP-1)是抑制病理性血管增生的重要分子，脂肪酸能与TSP-1竞争血管内皮细胞上的CD36受体，减弱下游Src同源性2域蛋白酪氨酸磷酸酶1的募集及VEGFR2信号的激活，解除CD36/TSP-1信号对VEGF信号的抑制作用，进而促进内皮细胞增殖，迁移及管状结构生成等[22]。此外，白细胞分化抗原47(cluster of differentiation，CD47)对于TSP-1介导的血管NO信号途径是至关重要的。CD47与TSP-1结合，参与激活血小板，抑制血管上皮细胞NO-cGMP信号传导，从而引起血管收缩和血管内皮细胞增生，促进细胞增殖。同时CD47能够调节CD36和VEGFR2，从而抑制血管生成。
2.3 氨基酸代谢产物对肿瘤血管生成的影响氨基酸代谢对肿瘤血管生成的影响与内皮细胞功能密切相关，研究较多的有Gln、Arg、瓜氨酸等。其中，Gln在内皮细胞增殖、迁移和发芽中有重要作用。内皮细胞通过细胞内Gln分解代谢影响血管生长，使FoxO蛋白1发生丢失，导致血管增生和血管扩张。干扰内皮细胞的GLS能降低尖端内皮细胞的分化能力，而抑制内皮细胞谷氨酰胺代谢会减弱尖端细胞的迁移能力和茎细胞的增殖，诱导内皮细胞产生衰老表型，对体内血管出芽产生抑制作用。
多数肿瘤细胞会产生过量的NO，这也是促进肿瘤新血管生成、增殖、转移以及抗肿瘤免疫的重要机制之一。瓜氨酸作为内源性合成Arg的前体，通过刺激可溶性鸟苷环化酶，引起细胞内环鸟苷单磷酸升高，最终导致血管舒张，从而增加促血管生成因子NO的合成。而谷氨酰胺能够抑制瓜氨酸转运，削弱瓜氨酸转化为精氨酸，进而抑制精氨酸在内皮细胞内转化为NO，调控血管压力和张力。
2.4 能量代谢产物对肿瘤血管生成的影响线粒体及其代谢产物腺苷在血管生成中也有重要作用。在肿瘤微环境中，腺苷与其受体结合后，可诱导肿瘤细胞或间质细胞通过上调VEGF、碱性成纤维细胞生长因子、IL- 8、TSP-1等促血管生成因子或下调抗血管生成因子，促进血管内皮细胞增殖、迁移和新毛细血管网络的形成[23]。有研究发现，腺苷介导的这一信号通路可为某些病理性组织提供多达50%-70%的新生血管[24]。
3 展望肿瘤的抑制性免疫微环境与肿瘤血管生成共同促进了肿瘤的发生发展。而小分子代谢物通过影响多种免疫细胞特别是T细胞的增殖、分化、功能等，对机体的免疫系统发挥作用，导致肿瘤免疫逃逸。同时，这些代谢物能够影响血管形成，这对肿瘤的侵袭与转移至关重要。近年来，肿瘤代谢领域引起了癌症研究人员的极大关注，对代谢产物的多方面深入研究可以加强我们对肿瘤内代谢异质性的理解，而代谢组学的发展，为肿瘤代谢的深层次研究提供了新兴手段。全面了解肿瘤代谢特征，为肿瘤治疗提供新的切入点。
就目前而言，恶性肿瘤的治疗已经进入到免疫治疗时代，从作用机制来看，抗血管生成药物联合免疫治疗具有较好的理论基础。从临床实践来看，免疫治疗联合抗血管生成药物确实给患者带来生存获益。从肿瘤自身代谢出发，紧密连接免疫与血管，是肿瘤治疗的又一关键突破口。遗憾的是，目前还没有药物能够成功地同时靶向免疫与血管，从而有效地阻止肿瘤进展，并无不良反应且不产生耐药性。我们希望，可以找到同时影响免疫与血管的关键性小分子代谢物，开发出特异性的靶向抑制剂，提高药物疗效，最终达到令人满意的抗肿瘤效果，减轻病人的痛苦，延长患者生存期。
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