在世界范围内, 由于医疗和科学变的进步, 医疗服务的增加, 以及公共卫生政策的改变, 人们的寿命更长。因此, 人们将越来越多的注意力集中在控制慢性病和与年龄有关的疾病上, 以确保健康的衰老。衰老是生活中不可避免的部分, 由于年龄增加导致的慢性病占全球发病率、住院率、医疗费用和死亡率的大部分。衰老是一个复杂的生物过程, 其特征是组织和器官的功能下降、结构退化、适应性和抵抗力降低[1]。这些疾病包括阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病、心血管疾病, 以及大多数癌症。多年以来, 老龄化已成为影响大多数慢性疾病的主要危险因素, 因此, 现在人们越来越重视衰老对人们带来的影响。
1.2 细胞衰老在老龄化疾病中地位随着社会和医疗科技的发展以及我国人口平均寿命的延长, 我国已进入老龄化社会。大多数与年龄相关的疾病, 包括动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、类风湿性关节炎、癌症和衰老本身等都与细胞衰老密切相关。人们对衰老知之甚少, 很大程度上是由于组织和器官中衰老细胞鉴定技术的限制。累积的证据表明, 随着年龄的增长, 不同组织和器官中的衰老细胞有所积累。尽管细胞衰老不可解释所有衰老的表型, 但细胞衰老与老龄化疾病密切相关。细胞衰老是一种响应各种应激因素而在细胞上施加永久性增殖停滞的过程[2]。细胞衰老的特征是细胞状态的改变, 该细胞状态的改变是由于各种刺激(例如端粒缩短、激活的癌基因、氧化应激和细胞-细胞融合)触发的持续性DNA损伤其他潜在致癌或慢性病毒感染; 代谢应激, 如高糖或活性氧; 反复的细胞分裂; 组织损伤信号, 如细胞外DNA或蛋白质聚集体的存在[3]。中年之后, 衰老细胞在多个组织中积累, 主要集中在慢性病发病机制的中心组织中。
1.2.1 衰老细胞与动脉粥样硬化动脉粥样硬化发生发展过程中导致致死性心血管疾病的重要危险因素之一就是衰老。随着年龄的增长, 内皮细胞周转率高的区域可能会越来越多的被衰老细胞簇所覆盖。此外, 血管系统长期暴露在各种氧化负荷下, 包括激活的吞噬细胞释放的氧化代谢产物、修饰的脂蛋白和各种类型的活性氧(Reactive oxygen speces, ROS), 所有这些都可能加速衰老过程, 而这种现象在发生动脉粥样硬化的血管区域普遍存在[4]。
Lai等[5]利用H2O2在以人脐静脉内皮细胞上建立衰老模型, 以白藜芦醇为阳性对照药研究三七皂苷R1对心血管疾病的作用及作用机制。研究结果表明, 三七皂苷R1延缓血管内皮细胞衰老的效果明显, 并可能是通过调控miRNA34a/ SIRT1 / p53通路延缓血管内皮细胞衰老, 从而治疗动脉粥样硬化。
1.2.2 衰老细胞与类风湿关节炎类风湿性关节炎是一种针对关节的慢性自发性炎症障碍。虽然类风湿关节炎可以发生在任何年龄的个体中, 但它的发病率随着年龄的增长而持续增长。与同龄健康人相比, 类风湿关节炎患者表现出明显的免疫系统老化特征。
Chalan等[6]的研究表明, 虽然衰老影响免疫系统的所有细胞, 但T细胞似乎最为敏感。T细胞老化的一个明显特征是CD4+, CD8+T细胞的增殖和CD28的表达缺乏。过多的DNA损伤(包括端粒侵蚀)会引起持续的损伤反应, 从而诱导衰老或程序性细胞死亡。而类风湿关节炎患者表现出了T细胞DNA损伤累积, 和CD4+、CD8+T细胞的数量增加。
1.2.3 衰老细胞与阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种进行性神经退行性疾病, 是老年痴呆最常见的形式。神经性斑块是AD大脑的病理标志, 由淀粉样β蛋白(Aβ)多肽的细胞外聚集体和积累自溶酶体的退行性轴突组成。
Zhang等[7]发现, 在AD患者和AD小鼠模型大脑中, 少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cells, OPC)呈现衰老样表型, 其特征是p21/CDKN1A、p16/INK4/CDKN2A蛋白表达上调和衰老相关的β半乳糖苷酶活性增加。当从AD小鼠斑块环境中去除衰老细胞就能够减少神经炎症, 减轻Aβ负荷, 并改善认知缺陷。研究结果表明, Aβ诱导的OPC衰老在AD的神经炎症和认知障碍中起作用, 并且衰老治疗具有潜在的治疗意义。
2 老龄化疾病中的衰老相关分泌表型细胞衰老有两面性。一方面, 细胞衰老可能与程序性细胞死亡为一种抗癌机制; 另一方面, 由于祖细胞的细胞周期停滞, 衰老导致组织修复能力的丧失和衰老细胞产生促炎症和基质降解分子, 即衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)。人们发现衰老细胞向周围环境释放SASP。SASP包括各种生长因子、转录因子、促炎细胞因子如IL-1, IL-6, IL-8, 蛋白酶和基质金属蛋白酶[8]。
随着年龄的增长, 机体出现一种促炎症反应升高状态, 而这一现象被命名为炎性衰老。因此, 全身性炎症对于与衰老及衰老相关的疾病至关重要。多项研究表明, 老年人这种无明显感染的慢性全身性炎症通常被称为“发炎”表型, 其主要特征是循环促炎细胞因子水平升高[9]。流行病学研究发现, 发炎的表型与几种衰老相关的病理状态之间存在很强的相关性。许多年龄相关疾病均表现出炎症相关病理表现, 如动脉粥样硬化, 糖尿病, 癌症, 骨关节炎等。尽管炎症是正常修复反应的一部分, 并且对于使我们免受细菌和病毒感染以及有害的环境因素影响是必不可少的, 但当炎症延长并持续存在时, 它会变得具有破坏性, 而SASP就是一种伴随哺乳动物衰老的促炎表型。
Cavaco等[10]研究发现, 随着年龄的增长, 骨关节炎变得更加普遍, 促炎和分解代谢介质, 例如一氧化氮、细胞因子、前列腺素和基质金属蛋白酶从软骨释放到滑膜间隙, 并且钙晶体的存在会放大这种介体的产生, 导致关节发炎和软骨降解。Furman等[11]研究表明, 衰老本身就会伴随着血清IL-6, TNF-α和CRP水平的升高。促炎症状态可能是衰老的生物标志物, 老年人体内高水平的促炎症标志物与大多数典型老年疾病以及多种慢性疾病的发病风险相关。这可能是由于衰老时, 衰老细胞分泌的趋化因子作为SASP产生的炎症反应。Song等[12]通过研究自然衰老大鼠脑组织中MAPK /NF-κB信号通路影响及其抗炎作用, 发现随着年龄的增长, 中枢的炎症稳态会逐步失调而产生中枢炎症反应, 且中枢促炎因子会增加脑衰老相关退行性疾病的易感性。而淫羊藿总黄酮通过抑制炎症反应从而延缓大鼠脑衰老。
3 老龄化疾病中cGAS-STING通路的激活 3.1 cGAS-STING信号通路环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)是一种可以结合dsDNA的胞质核酸传感器。不同来源的DNA结合激活cGAS产生第二信使环状环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cyclic GMP-AMP, cGAMP), 它与内质网定位的接头蛋白结合。除了cGAMP以外, 包括内质网应激、病毒脂质体和环状二核苷酸也可以激活STING[13]。一旦激活, STING从内质网转移到高尔基体, 并招募一些激酶, 如Tank结合激酶1(TANK-binding kinase 1, TBK1)和IκB激酶, 它们分别磷酸化干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3, IRF3)和核因子κB蛋白(NF-κB)。磷酸化的IRF3二聚体移位到细胞核, 激活编码I型干扰素的基因的转录, 如干扰素-β。而IκBα磷酸化又导致NF-κB转位到细胞核, 在那里它激活了编码促炎细胞因子的基因的转录, 如IL-6和TNF-α[14]。第一个将cGAS与细胞衰老联系起来的是偶然观察到cGAS缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞在连续传代培养后很容易永生化, 而野生型成纤维细胞在相同的条件下会衰老。
3.2 cGAS-STING与哈钦森·吉尔福德早衰综合症哈钦森·吉尔福德早衰综合症(Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS)是一种由截短的层蛋白A蛋白引起的过早衰老的疾病, 这种蛋白导致细胞和器官的衰退。HGPS患者来源的成纤维细胞积累了基因组的不稳定性, 但其潜在的机制和对疾病的贡献仍然知之甚少[15]。
Ray等[16]提出在这个疾病中DNA损伤是由模式识别受体(包括细胞质DNA传感器, cGAS/STING)感知的, 导致NF-κB和STAT1通路的激活, 这两个通路协同促进细胞衰老。Graziano等[17]对来自4名HGPS患者的人皮肤成纤维细胞和正常成纤维细胞进行全基因组RNAseq分析, 发现培养的早期和晚期传代HGPS成纤维细胞与正常成纤维细胞相比干扰素/抗病毒/天然免疫类别中有近50个基因表达上调。其中孕激素的表达迅速导致cGAS和STING、STAT1和磷酸化形式、IRF3和干扰素刺激因子15的蛋白水平的增加。
3.3 cGAS-STING与二型糖尿病二型糖尿病(type Ⅱ diabetes mellitus, T2DM)是一种与肝脏并发症相关的代谢性疾病。作为一种代谢性慢性疾病, 在老年人中很常见。高血糖引起的内皮功能障碍是T2DM患者糖尿病血管并发症的先兆和起因。在高葡萄糖条件下, 体外培养的内皮细胞具有延迟的繁殖和过度的细胞凋亡。动物研究表明, T2DM可以损害内皮细胞和血管内皮[18]。并且高血糖引起的代谢应激和升高的游离脂肪酸已被证明抑制血管内皮细胞的生成。然而, 其潜在的机制仍然知之甚少。
Yuan等[19]利用棕榈酸(palmitic acid, PA)抑制内皮细胞增殖、迁移和管状形成, 通过研究发现过表达YAP或敲除MST1可阻止PA诱导的血管生成抑制。在上游信号的研究中发现PA通过诱导线粒体损伤抑制YAP通路。PA处理诱导线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)释放到胞质, 并激活胞质DNA传感器cGAS-STING-IRF3信号。激活后的IRF3与MST1基因启动子结合, 诱导MST1表达, 导致MST1表达上调, YAP失活, 抑制血管生成。研究结果表明, 线粒体损伤和胞质DNA传感器cGAS-STING-IRF3信号在PA诱导的YAP失调和血管生成抑制中起重要作用。这一机制可能在糖尿病血管生成障碍和创面愈合中有一定意义。
4 cGAS-STING通过调控SASP加重衰老及老龄化疾病DNA能够与人类干扰素诱导蛋白16和cGAS结合, 而与cGAS结合会导致STING的激活和随后的炎症反应。这两种DNA受体都能够在感染期间感知微生物DNA, 也能够感知内源性DNA, 这些DNA可能在衰老过程中细胞死亡时释放, 因此导致炎症老化。在某些情况下, 衰老细胞诱导的SASP被认为是许多衰老相关疾病的基础[20]。我们综述发现老年性疾病患者细胞表现出核外DNA聚集, 如细胞质染色质片段(cytoplasmic chromatin fragments, CCF)以及mtDNA等, 通过对DNA敏感的cGAS-STING途径触发先天免疫反应。此外, 最近发现, cGAS的先天免疫信号也通过分泌炎性细胞因子和趋化因子, 以及涉及自身和旁分泌信号来促进衰老。
4.1 衰老衰老是指组织和器官功能随着时间的推移而逐渐恶化。越来越多的证据表明, 随着年龄的增加, 高度受损的周期阻滞细胞的积累是某些衰老相关疾病发展的主要原因。最近的研究表明, 染色体不稳定发生在衰老细胞中, 在有丝分裂过程中错误的染色体分离导致细胞质DNA的积累, 有助于衰老及其SASP的建立。
Dou等[21]在多种衰老原代细胞中发现了CCF, 并在各种手段触发的衰老细胞中检测到cGAS和STING蛋白的激活。而衰老细胞的一个重要特征就是SASP。SASP能够招募免疫细胞, 调节它们的活动, 并改变组织微环境。cGAS-STING的激活导致两条下游通路: IRF3和NF-κB。研究发现, 衰老主要通过NF-κB而不是IRF3诱导SASP。Lan等[22]研究表明, 老年性疾病共济失调和早衰症的患者细胞表现出核外DNA聚集, 通过DNA敏感的cGAS-STING途径触发先天免疫反应。在衰老过程中, NF-κB是通过cGAS刺激性胞质DNA传感途径被激活的, 它是通过从受损的细胞核中释放的染色质片段的积累来响应遗传毒性的应激反应。
4.2 骨关节炎骨关节炎(osteoarthritis, OA)是一种在老年人中流行的关节疾病, 是由异常的机械应力和与衰老相关的生化因素改变引起的。OA患者表现为关节疼痛、僵硬和残疾, 并伴有关节软骨丢失和滑膜炎症[23]。软骨细胞是唯一嵌入软骨组织的细胞, 调节分解代谢因子的合成, 如促炎细胞因子和基质降解酶, 以及导致细胞外基质分形成的合成代谢因子。
氨基端纤维连接蛋白片段(fibronectin fragment, Fn-f)主要存在于骨关节炎(OA)患者的滑液中。Hwang等[24]发现骨关节炎患者的软骨细胞上cGAS-STING蛋白含量升高。同时在人原代软骨细胞中加入Fn-f也能激活这一通路。cGAS和STING的敲除可抑制Fn-f诱导的GM-CSF, G-CSF和IFN的表达, 同时降低TBK1, 干扰素调节因子3和抑制蛋白B的活性。此外, NOD2或TLR2基因敲除可抑制软骨细胞GMCSF、GCSF和IFN的表达, 并降低cGAS/STING通路的激活。研究结果表明, cGAS/STING/TBK1/IRF3通路在Fn-f诱导的促炎细胞因子表达中起关键作用。
4.3 老年性黄斑变性老年性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)是一种复杂的眼部疾病, 是发达国家老年人不可逆性失明的主要原因。AMD是视网膜黄斑区的一种慢性退行性疾病, 它会导致从早期(中等大小的玻璃体和视网膜色素上皮异常)到晚期(新生血管性AMD和地理萎缩)的渐进性中心视力丧失[25]。
Wu等[26]使用了青年大鼠、衰老大鼠和早期AMD大鼠3种模型, 检测了细胞衰老标记物, 细胞质线粒体DNA含量, 并在体外模型中检测cGAS/STING及其下游依赖IRF3和NF-κB途径相关的关键蛋白, 细胞生长因子和分泌生长因子, 包括IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8和基质金属蛋白酶(MMP-1和MMP-3)。研究发现DNA损伤, 包括核损伤和线粒体DNA损伤, 在衰老过程中起着重要的作用。cGAS/STING通路作为促炎因子分泌相关的重要DNA感受器, 对于AMD的早期发展的一个重要的信号通路, 抑制STING蛋白可能是AMD病例的一种潜在的治疗策略。
4.4 亨廷顿病亨廷顿病(Huntington’s disease, HD)是一种神经退行性疾病, 而线粒体功能障碍是神经退行性变的共同特征。神经元mtDNA在神经变性过程中的损伤是ROS产生和DNA损伤的结果[27]。线粒体膜电位的降低和线粒体膜通透性的增加使mtDNA释放到胞质。褪黑激素是一种神经保护激素, 是一种有效的自由基清除剂, 可抵抗mHTT介导的神经毒性, 在神经元中, 褪黑素仅在线粒体基质中合成, 从而阻止了ROS的积累。但是随着年龄的增长和神经退行性疾病的发生褪黑色素不断减少。
Jauhari等[28]认为, 褪黑素水平不足会破坏线粒体的稳态, 导致线粒体DNA的释放和胞质DNA介导的炎症反应的激活, 故作者选用了褪黑素缺乏芳香胺N-乙酰基转移酶基因敲除小鼠并, 通过检测发现其大脑和原代大脑皮层神经元线粒体氧化应激增加, 线粒体膜电位降低, mtDNA释放增加, 而胞质mtDNA激活cGAS/STING/IRF3通路, 刺激炎性细胞因子的产生。
4.5 其他老龄化疾病Harding等[29]研究表明, 高度受损的细胞周期阻滞细胞的积累是肿瘤发展的主要原因。衰老细胞中染色质的不稳定能够通过cGAS-STING通路激活SASP。Luo等[20]报道了衰老细胞通过SASP参与肿瘤的发生和年龄相关的病理改变。癌症中的cGAS-STING信号通路可通过SASP进行调控。Takahashi等[30]发现, 在衰老细胞中, DNase2和TREX1的表达下调, 而通过阻断这种下调阻止了衰老的肝星状细胞中的SASP, 肥胖相关的小鼠肝细胞癌发展的下降。在衰老前期的细胞中, DNase2和TREX1的表达至少部分通过E2F来维持, 而与衰老相关的E2F转录活性的降低导致细胞核DNA的胞质积聚和胞质DNA传感通路的异常激活, 进而通过IFN-β途径在衰老细胞中引发SASP。
5 展望与讨论年龄是大多数慢性病的主要病因, 这些慢性病占全球发病率、住院率、医疗费用和死亡率的大部分, 包括阿尔茨海默病, 其他神经退行性疾病、心血管疾病, 以及大多数癌症。鉴于老龄化疾病的共同危险因素, 阐明衰老机制将为同时防治多种疾病带来希望。衰老细胞由于老化而在多个组织中积累, 特别是在中年之后, 在慢性病发病机制的中心组织中积累。细胞由以下诱因进入衰老: DNA损伤, 代谢应激, 反复的细胞分裂, 和组织损伤信号。而一些衰老细胞形成SASP, 需要释放蛋白质、生物活性脂质、核苷酸、胞外小泡等。通过SASP的自分泌和旁分泌效应, 衰老细胞一方面调节自身的细胞行为, 另一方面也影响其微环境。
最近研究表明, 由DNA片段驱动的cGAS-STING通路刺激促进的SASP表型主要存在于晚期衰老细胞, 如果允许衰老细胞持续存在, 就会促进有害的副作用, 如慢性炎症和癌症。因此, 制定调控SASP的策略, 可能会为今后年龄相关疾病的管理和健康老龄化的实施提供科学的方法。如今人们越来越认识到去除衰老细胞在预防与年龄相关的疾病方面的重要性。阐明SASP诱导的具体分子机制, 也将为减缓衰老相关的炎症性疾病和实现健康长寿提供重要依据。
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