2. 昆明医科大学基础医学院病原生物学与免疫学系，云南 昆明 650500
2. Dept of Pathogenic Biology and Immunology, School of Basic Medicine, Kunming Medical University, Kunming 650500, China
甲基苯丙胺(methamphetamine，METH)是当今世界最流行的新型毒品，其具有中枢兴奋性、精神依赖性、神经毒性等危害[1]。研究发现，METH诱导的神经细胞自噬在其神经毒性中起重要作用[2-4]。人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)是引发获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)的“罪魁祸首”，病毒可感染中枢神经系统，导致艾滋病相关神经认知障碍(HIV-associated neurocognitive disorders，HANDs)，此过程涉及HIV-1Tat蛋白参与[5]。HIV-1Tat蛋白是反式转录激活因子，由HIV-1基因编码，其能激活HIV转录，促进HIV复制。感染了HIV-1的T细胞及单核细胞、巨噬细胞可分泌大量HIV-1Tat蛋白，参与调节神经细胞自噬，引起神经毒性[6-8]。
METH滥用极大地增加了HIV感染风险，同时加重HIV诱导的神经毒性。HIV感染者滥用METH时，罹患HANDs的机率明显增高[5, 9-10]。HIV-1Tat蛋白同样可加重METH诱导的神经毒性[9]。METH与HIV-1Tat蛋白不仅具有相互作用，两者还具有明显的协同神经毒性作用[5, 9, 11-12]，且自噬在其中“扮演”着重要角色。因此，本文将综述近年来两者诱导神经细胞自噬的研究进展，探讨两者与自噬的关系，为研发新的治疗药物提供参考。
1 细胞自噬自噬是内质网衍生的囊泡包裹异常蛋白及细胞器，形成自噬小体，并转运至溶酶体降解的过程，其分为分子伴侣介导自噬、微自噬、巨自噬三类。不同自噬的生物学功能不同，激活自噬溶酶体降解途径的方式也不尽相同。巨自噬即为通常意义的自噬，受自噬相关基因(autophagy relative gene，ATG)调控。其中，Atg8是LC3同源体，LC3-Ⅱ能与荧光蛋白融合，并在细胞膜上定位，因此，LC3-Ⅱ可作为自噬的标记蛋白。此外，自噬泡(autophagic vacuoles，AVs)的形成也标志着自噬的出现。细胞正常的生长发育、新陈代谢需要自噬参与，但在损伤、应激或营养匮乏等压力情况下，自噬同样存在。其可非选择性地降解蛋白质、回收氨基酸，以维持细胞在营养缺乏时生存，也可选择性消除异常蛋白及受损细胞器，利于细胞适应损伤[13]。然而，自噬过度激活将导致细胞死亡[11]。
2 METH诱导神经细胞自噬的机制使用不同浓度METH(0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mmol·L-1)处理SH-SY5Y细胞，随着METH浓度的增加，细胞LC3-Ⅱ表达水平逐渐升高[4]。树鼩原代中脑神经元经0.5 mmol·L-1 METH处理24 h后，LC3-Ⅱ表达水平明显升高[5]。PC12细胞经1.5 mmol·L-1 METH处理后，LC3-I/II表达水平升高，同时出现大量AVs[3]。Xu等[2]使用METH处理SH-SY5Y细胞及原代纹状体神经元后，同样观察到自噬相关蛋白Beclin-1和LC3-Ⅰ/Ⅱ表达水平升高。在METH诱导神经细胞自噬中，活性氧(reactive oxygen species, ROS)、mTOR、Beclin-1、Atg5、Atg7、miRNA等起关键作用。
2.1 ROS与METH诱导神经细胞自噬ROS是有氧代谢副产物，包括超氧阴离子(O2-·)、羟自由基(·OH)、过氧化氢(H2O2)等。在机体氧化系统与抗氧化系统相互作用下，多余ROS会被及时清除。但当机体抗氧化系统功能减弱或ROS大量增加时，就会出现氧化应激损伤。METH可诱导产生大量ROS[3, 10, 12, 14]，同时抑制谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性[10]。ROS可调节神经细胞自噬，使用抗氧化剂“对抗”ROS后，METH诱导的SH-SY5Y细胞及大鼠纹状体自噬明显减弱[10]。ROS诱导自噬是通过介导自噬过程中多个信号通路实现的。METH诱导ROS产生，继而通过凋亡和自噬诱导神经细胞死亡[10, 14]。
2.2 mTOR与METH诱导神经细胞自噬mTOR是一种自噬的负性调节蛋白，是调控自噬的关键分子[14]。杨根梦等[4]在研究METH诱导SH-SY5Y细胞自噬中，发现METH抑制了p-mTOR和p-Akt表达; 而使用天麻素处理后，LC3-Ⅱ和Beclin-1表达水平降低，mTOR、p-mTOR、Akt、p-Akt表达水平升高。可见METH通过抑制p-Akt/p-mTOR信号通路，诱导神经细胞自噬[2, 4]。Li等[3]使用METH诱导PC12细胞自噬，发现p-mTOR表达水平降低，LC3-Ⅱ则升高，其具有METH剂量依赖性。此外，mTOR还参与METH诱导的人脑微血管内皮细胞自噬[13]。
2.3 Beclin-1与METH诱导神经细胞自噬Beclin-1与酵母Atg6同源，在AVs形成时，Beclin-1结合PI3K可利于自噬小体的形成[13]。而Beclin-1结合抗凋亡蛋白Bcl-2时，Beclin-1与PI3K的结合力减弱，起抗自噬作用[14]。研究表明，METH可通过Bcl-2/Beclin-1及JNK1通路，调控SK-N-SH多巴胺能细胞自噬[14]。2 mmol·L-1 METH处理SH-SY5Y细胞8 h后，Beclin-1表达水平达到峰值[2]。Beclin-1位于自噬信号通路的下游，抑制mTOR可活化Beclin-1，进而促进自噬。Ma等[13]发现，METH通过抑制Akt/mTOR/p70S6K通路及活化ERK1/2通路，诱导Beclin-1、LC3表达水平增加。可见Beclin-1在自噬中起正性调节作用，它的积累可作为自噬诱导的指示器[13]。
2.4 Atg5、Atg7与METH诱导神经细胞自噬Atg5、Atg7是调控细胞自噬的两个重要基因，两者编码的蛋白质Atg5、Atg7可直接参与自噬过程。Atg5不仅可与Atg12、Atg16L1形成复合体，并结合于AVs外膜，促进AVs的延伸，还能调节溶酶体再生及Atg8招募。Atg7是一种泛素样激酶E1连接酶，其能识别Atg3和Atg10，并将它们分别转运到LC3-Ⅱ和Atg12上，使之连接。SVGA细胞经1 mmol·L-1 METH处理24 h后，Atg5、Atg7表达水平均升高; 提前使用siRNA技术进行细胞转染后，LC3-Ⅱ表达水平明显下降[15]，提示Atg5、Atg7参与调控METH诱导的星形胶质细胞自噬。Li等[5]发现，0.5 mmol·L-1 METH可诱导树鼩原代中脑神经元自噬，伴随Atg5、Atg7表达水平明显升高。此外，吗啡可引起Atg5、Atg7依赖性的多巴胺能神经元自噬，导致神经元树突棘减少和成瘾行为的发生[16]。可卡因介导的星形胶质细胞自噬涉及Atg5、Atg7参与，并诱导Ⅱ型细胞程序性死亡[17]。
2.5 miRNA与METH诱导神经细胞自噬miRNA是真核生物体内一种小非编码RNA，其可抑制基因转录或与靶mRNA结合促进其降解，起调控基因表达作用。已有文献报道，miRNA可参与调控METH成瘾及神经毒性[1]。近年来研究表明，miRNA还可对细胞自噬进行调控。Zhang等[18]使用慢病毒(含抗Mir143)转染经METH处理的原代小鼠小胶质细胞，发现LC3-Ⅱ表达水平明显升高。显微注射慢病毒(含抗miR143)到C57BL/6J小鼠的海马区后，实验结果相同[18]。miR143可参与METH诱导的小胶质细胞自噬，且通过细胞凋亡和自噬的相互作用，调节METH的神经毒性[18]。
3 HIV-1Tat蛋白诱导神经细胞自噬的机制HIV感染可改变中枢神经系统的自噬功能，其中Tat蛋白起关键作用。使用不同浓度Tat蛋白(10、50、100 nmol·L-1)处理C57BL/6J小鼠，Beclin-1表达水平呈剂量依赖性升高[8]。Bruno等[19]使用不同浓度的pDC515质粒(表达完整的Tat蛋白)转染U87MG、A-172胶质母细胞瘤细胞及正常的人类星形胶质细胞后，细胞均出现自噬现象。此外，Tat蛋白可促进自噬小体与溶酶体融合[6]。
3.1 ROS与HIV-1Tat蛋白诱导神经细胞自噬Tat蛋白可通过氧化应激损伤产生大量ROS，继而通过mTOR活性诱导细胞自噬[10]。Youn等[20]使用重组Tat处理CRT-MG人类星形胶质细胞，发现NADPH氧化酶活化，并聚集了大量ROS。Mediouni等[9]认为，Tat蛋白产生ROS可导致神经细胞活性丧失。Mastrantonio等[21]使用Tat蛋白处理人SH-SY5Y细胞，检测到精胺氧化酶(spermine oxidase，SMO)活性升高，并导致ROS生成增多。此外，Tat蛋白能自由穿透神经细胞膜，增加大脑、脑脊液中蛋白和脂质过氧化水平，导致氧化应激损伤，产生大量ROS[10]。推测Tat蛋白诱导ROS产生，进而介导神经细胞自噬。
3.2 mTOR与HIV-1Tat蛋白诱导神经细胞自噬mTOR可调控HIV在细胞内的潜伏期，从而调节HIV复制，而HIV也可增强mTOR活性。在HIV-1携带者及阳性感染者细胞中，沉默mTOR复合物的亚基或药物抑制mTOR活性时，均可缩减HIV病毒的潜伏期、抑制HIV复制[22]，这些过程涉及Tat蛋白参与。提示在Tat蛋白激活HIV转录、促进HIV复制、诱导神经细胞自噬及引起神经毒性中，mTOR发挥重要作用。树鼩原代中脑神经元经100 nmol·L-1 Tat蛋白处理24 h后，与对照组相比，p-mTOR与非磷酸化形式的mTOR蛋白的比值明显下降[5]。提示mTOR可调控Tat蛋白诱导神经细胞自噬。
3.3 Beclin-1、Atg5、Atg7、BAG3与HIV-1Tat蛋白诱导神经细胞自噬研究表明，Tat蛋白诱导神经细胞自噬涉及Beclin-1的参与，沉默Beclin-1可阻断自噬的发生[8]。Atg5、Atg7与Tat蛋白诱导的神经细胞自噬关系密切。Hui等[7]研究了Tat蛋白诱导原代海马神经元产生自噬的程度，经100 nmol·L-1 Tat蛋白处理后，Atg5表达水平下降。而合用Tat蛋白与吗啡处理人类原代神经细胞后，Beclin-1、Atg5及Atg7的表达水平均升高，神经细胞的自噬现象增强，且均具有Tat蛋白浓度依赖性的特点[23]。由此可见，Tat蛋白可通过Beclin-1、Atg5及Atg7信号途径，诱导神经细胞自噬。BAG3是一种抗凋亡、促自噬蛋白[19]。BAG3抑制神经细胞凋亡的同时，可促进其自噬。在HANDs病理改变中，Tat蛋白可通过NF-κB信号途径增加BAG3表达，从而促进神经细胞自噬[24]。Bruno等[19]发现，Tat蛋白作用于神经胶质细胞，导致BAG3蛋白表达水平升高，且其与神经细胞自噬有关，沉默BAG3后，Tat蛋白诱导的细胞自噬水平下降。提示Tat蛋白通过BAG3诱导神经细胞自噬。
3.4 溶酶体与HIV-1Tat蛋白诱导神经细胞自噬Tat蛋白能作用于溶酶体，调节神经细胞自噬[6-7]。使用重组Tat处理B103大鼠神经母细胞瘤细胞及原代大鼠神经细胞后，通过共聚焦显微镜观察发现，在细胞质中，Tat蛋白与LC3或组织蛋白酶D在同一位置同时表达[6]。提示Tat蛋白可与自噬小体结合，且能参与溶酶体代谢。使用GFAP-Tat转基因小鼠进一步研究Tat蛋白与溶酶体的关系，发现Tat蛋白也可与溶酶体相关膜蛋白2A(lysosomethl associated membrane protein，LAMP2A)结合[6]。因此，Tat蛋白可作为“连接点”，一方面结合自噬小体，另一方面通过LAMP2A结合溶酶体，最终诱导自噬小体与溶酶体融合[6]。此外，Tat蛋白处理大鼠海马原代神经细胞后，溶酶体形态结构改变(体积增大、膜完整性变化)及功能受损(相关酶活性下降，伴有pH升高)，提示Tat蛋白通过溶酶体调节神经细胞自噬[7]。
4 METH与HIV-1Tat蛋白协同诱导神经细胞自噬的机制目前，关于单独使用METH或HIV-1Tat蛋白诱导神经细胞自噬的研究颇为丰富，但少见两者合用协同诱导神经细胞自噬的报道。
4.1 METH与HIV-1Tat蛋白协同神经毒性作用研究表明，较单纯HIV-1感染者，METH滥用后，基底神经节功能障碍的发病率明显增高[11]。METH与Tat蛋白可协同诱导SD大鼠血脑屏障损伤，进而诱导神经毒性[12]。体外实验也证实，METH与Tat蛋白对树鼩原代中脑神经元的毒性作用具有明显的协同效应[5]。此外，METH与Tat蛋白的协同神经毒性作用可加速滥用METH的HIV-1感染者神经系统疾病的发生、发展[9]。METH与Tat蛋白均可诱导神经细胞自噬，在两者协同神经毒性作用中，自噬“扮演”着重要角色。
4.2 METH与HIV-1Tat蛋白协同诱导神经细胞自噬Qi等[11]使用50 μg·L-1 Tat蛋白、500 μmol·L-1 METH及两者合用处理SH-SY5Y细胞，通过透射电镜观察到M组中出现自噬小体; M+T组形成了巨大的自噬小体，证实两者可协同诱导神经细胞自噬。与单用1 mmol·L-1 METH组相比，合用1 mmol·L-1 METH+50 nmol·L-1 Tat蛋白或2 mmol·L-1 METH+100 nmol·L-1 Tat蛋白处理SH-SY5Y细胞24 h后，LC3-Ⅱ及Beclin-1表达水平明显升高，伴随典型的自噬小体出现[10]。50 nmol·L-1或100 nmol·L-1 Tat蛋白作用树鼩原代中脑神经元时，自噬现象并不明显，但在合用0.5 mmol·L-1 METH后，自噬现象明显增强[5]。HIV感染者滥用METH极易诱发HANDs，此过程可能涉及METH与Tat蛋白协同诱导神经细胞自噬及凋亡机制[9]。此外，EL-Hage等[25]合用吗啡与Tat蛋白处理小胶质细胞，Beclin-1表达水平升高，并出现自噬小体。Cao等[15]合用1 mmol·L-1 METH与400 pmol·L-1 gp120蛋白处理SVGA细胞及人原代星形胶质细胞后，LC3-Ⅱ表达水平较两者单用组明显升高。
4.3 METH与HIV-1Tat蛋白协同诱导神经细胞自噬的机制目前，关于METH与Tat蛋白协同诱导神经细胞自噬的研究较少，两者协同作用的机制并未阐明。研究表明[10]，METH与Tat蛋白可致神经细胞线粒体功能异常及氧化应激损伤，提前使用抗氧化剂则可减轻上述损伤程度。本课题组系统研究了METH与Tat蛋白协同诱导多巴胺能神经细胞发生凋亡和自噬[11]，协同大鼠相关脑区及SH-SY5Y细胞中ROS、GSH-Px和SOD的变化[10]，协同神经毒性作用[5]，推测氧化应激是METH与Tat蛋白协同诱导神经细胞自噬的基础，ROS是两者协同神经细胞自噬的主要原因。此外，Li等[5]在证实METH与Tat蛋白可协同诱导树鼩原代中脑神经元自噬后，进一步研究发现此过程可由mTOR、Atg5、Atg7等参与调控。Zeng等[10]则证实，METH与Tat蛋白协同神经细胞自噬涉及mTOR信号通路。除了Tat蛋白，合用1 mmol·L-1 METH与400 pmol·L-1 gp120蛋白24 h，也可诱导SVGA细胞自噬，p-mTOR表达水平明显下降; 而Beclin-1、Atg5、Atg7表达水平均升高，如提前使用化学抑制剂或siRNA干预后，各项指标均翻转，表明Beclin-1、mTOR、Atg5及Atg7可参与调控METH与gp120蛋白协同诱导的神经细胞自噬[15]。
5 小结与展望对于神经系统而言，METH诱导神经细胞自噬既可起保护作用，又可起加重神经毒性作用。METH与HIV-1Tat蛋白具有复杂的相互作用，两者往往可相互促进，协同诱导神经毒性，但其作用机制并不明确。近期研究表明，METH与HIV-1Tat蛋白合用可协同诱导神经细胞自噬，然而，目前对于两者协同诱导神经细胞自噬的认识并未成熟，其协同神经细胞的自噬作用是否参与神经毒性的调节、其协同损伤机制及信号通路等方面尚未明晰。因此，深入研究METH与HIV-1Tat蛋白协同诱导神经细胞自噬的作用机制、阐明其信号通路，并探讨两者协同自噬对于神经毒性的作用，为毒品滥用的HIV感染者寻找有效的药物干预靶点势在必行。
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