2. 中国医学科学院药物研究所与神经科学中心，北京 100050
2. Institute of Materia Medicine & Neuroscience Center, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medicine College, Beijing 100050, China
抑郁症是一种常见的神经情感类疾病，其特征包括持续的情绪低落、快感缺失和植物神经系统症状[1]。抑郁症通常与经典自身免疫性或炎症性疾病(如多发性硬化症或类风湿性关节炎)并发，同时，炎症引起的功能紊乱也与抑郁症密切相关。抑郁涉及的神经生物学机制有很多，包括单胺类神经递质障碍、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴和神经发生。作为最常见的精神疾病，无论是根据抑郁症诊断和统计手册(DSM)标准，还是抑郁症状量表定义的抑郁症，许多都涉及趋化因子相关的研究。抑郁症的炎症假说[2]提出：①炎症反应产生的氧化应激、NO应激，可诱发细胞凋亡，脑组织萎缩；②细胞因子、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导2, 3-吲哚胺二氧合酶(2, 3-indoleamine dioxygenase, 2, 3-IDO)生成，降低血浆中色氨酸水平，进而导致5-羟色胺(5-hydroxytryptamin, 5-HT)合成减少；③前炎症因子可升高糖皮质激素水平，减少神经元再生，也可直接损伤神经元，减少神经营养因子的释放，从而导致前额皮质、海马及杏仁核等脑区损伤，最终导致抑郁症的产生。
趋化因子也被称为趋化激素或趋化素，因其有定向细胞趋化作用而得名，是可以吸引流动白细胞到炎症或损伤位点的细胞因子[3]。趋化因子的共同结构特征包括：分子质量小(8~14 ku)，有4个位置保守的半胱氨酸残基以保证其三级结构。依据其开始两个半胱氨酸之间的氨基酸数量，分为4个家族：CXC(α)、CC(β)、CX3C(δ)和C(γ)。在4个家族之中，CC家族是最大的一个。趋化因子通过结合到趋化因子受体上而起作用，目前已知的所有趋化因子受体都是G蛋白偶联受体，选择性地表达在靶细胞表面。有的趋化因子被认为促进炎症反应，而有些趋化因子被认为在正常的修复过程或发育中控制细胞的迁徙(Fig 1)。近年来的研究显示，抑郁症与趋化因子的联系越来越紧密，本文就趋化因子与抑郁症的关系展开综述。
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| Fig 1 Function of chemokines There are three ways to describe the effect of chemokines on cells. Chemokines can promote messenger RNA transcription by activating the JAK-STAT pathway. Through activating the ERK1/2 pathway, chemokines promote the cell migration and proliferation. Chemokines enhance the synthesis of prostaglandins to induce leukocyte chemotaxis. |
一项对Wistar大鼠的研究发现，CXCL1可剂量依赖性地减少大鼠在旷场实验中的自发性探索活动，减少筑巢行为[4]。LPS诱导的抑郁模型中，大鼠前额皮质的CXCL1和CCL2水平明显升高[5]。最新的研究也表明，在LPS诱导的动物模型中，Col1a1或Rgs5亚型的β型血小板源性生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor β, PDGFRβ)细胞能够在外周急性炎症的早期，介导中枢神经系统(central nerve system, CNS)CCL2迅速高表达，进而导致CNS炎症反应[6]，从而引起模型动物产生抑郁样行为。
另一种诱发抑郁样行为的模型，利用慢性不可预知应激，这类应激被认为与人类抑郁症发展相关的应激经历类似。在小鼠的慢性社交挫败应激中，模型组和空白组小鼠CCL5和CCL11的血浆水平差异无显著性。在慢性不可预知应激模型中，虽然在强迫游泳实验(force swimming test, FST)中，动物表现出明显的抑郁样行为，但其海马的CCL2差异并无显著性。与野生型比较，脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)功能缺陷小鼠(即TrkB.T1过表达小鼠)的趋化因子水平差异无显著性，但这些动物的社交性较低。虽然趋化因子在慢性不可预知应激模型中差异并无显著性，但趋化因子在调控BDNF信号通路及在神经系统生理活动中发挥重要作用，如小胶质细胞激活、神经细胞迁移、突触可塑性调控等，都表明趋化因子可能间接参与了慢性应激抑郁症模型的发病机制。
小胶质细胞是一种免疫细胞，在维持大脑稳态方面起着至关重要的作用。在小胶质细胞和神经元之间的通讯机制中，CX3CL1/CX3CR1轴发挥了中枢调节作用。缺乏CX3CR1小胶质细胞受体的动物(CX3CR1-/-小鼠)不仅小胶质细胞产生明显的改变，而且位于大脑不同区域的神经元中也有明显改变。CX3CR1-/-小胶质细胞的消耗，导致在传入和传出水平上，成年小鼠的齿状回(dentate gyrus, DG)新生颗粒细胞突触产生减少。CX3CR1敲除小鼠表现为焦虑样和抑郁样抗性表型[7]。在趋化因子受体CX3CR1敲除的小鼠模型中，悬尾实验的不动时间明显增加[8]。这种抑郁样行为与持续的小胶质细胞激活和2, 3-IDO活化有关，可通过竞争性抑制2, 3-IDO而得到改善[9]。抗抑郁药文拉法辛的长期治疗可以改善小鼠抑郁样行为，恢复小胶质细胞的形态。相比之下，CX3CR1缺陷小鼠对应激诱导的抑郁样行为、小胶质细胞形态的改变和抗抑郁药治疗，均表现出明显的抵抗性。有研究数据表明，高分化的小胶质细胞在抑郁症中起着重要作用。CX3CR1敲除的小鼠实验表明，小胶质细胞分化是通过CX3C轴的神经元-小胶质细胞信号控制的[10]。
上述研究显示，小胶质细胞调控海马神经发生，可能与情绪障碍高度相关，通过对CX3CL1/CX3CR1的研究，可以判断趋化因子及其受体不仅在神经炎症反应中具有重要作用，对于抑郁症等神经系统疾病也同样具有潜在的影响。然而，高分化的小胶质细胞如何对抑郁样行为产生影响还有待进一步阐明。
2 抑郁症与趋化因子 2.1 CXCL8趋化因子CXCL8，又称白细胞介素8(interleukin-8, IL-8)，具有吸引和激活中性粒细胞的活性，从而引起机体局部产生炎症反应。最初发现CXCL8 mRNA在大鼠室旁核(paraventricular nuclei, PVN)中表达，并伴有促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin-releasing hormone, CRH)的产生。此外，在海马体中也发现CXCL8的表达，对HPA轴产生负反馈调节。
Baune等[11]针对血清CXCL8与抑郁症状之间的相关性，在老年人群中展开为期两年的研究。研究表明，血清CXCL8(IL-8)水平与老年抑郁量表(geriatric depression scale, GDS)的抑郁症状呈正相关。因此，提示CXCL8参与了与应激相关的神经内分泌系统。趋化因子在神经内分泌功能中的作用主要与其在应激反应中的作用有关，表明CXCL8可能在抑郁症的发病机制中起重要作用。
血清中趋化因子CXCL8水平在不同年龄人群的横向研究，得出了不一致的结果。根据DSM-Ⅳ标准定义抑郁的几个研究发现，血清CXCL8水平升高与抑郁有关[12]，然而，即使在大量相似的样本中进行重复实验，这一结果也并不具有广泛的重复性。
根据症状量表来定义抑郁的研究结果也不一致。在使用贝克抑郁量表(Beck depression inventory, BDI)的研究中，BDI评分与血清和体外LPS刺激CXCL8呈正相关。然而，另一篇使用Zung自评抑郁量表(Zung self depression scale, ZSDS)的研究显示，抑郁症状与CXCL8之间没有明显关系。将DSM-Ⅲ所定义的抑郁症与脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)CXCL8相关联的实验，也未能在中年(平均年龄38岁)样本中显示出任何明显的相关性[13]。值得注意的是，所有关于抗抑郁药物治疗与CXCL8之间关系的研究，到目前为止都没有发现有明显的关系。因此，横向研究的数据显示抑郁症和CXCL8之间的关系仍然是不明确的，需要进一步的纵向研究，才能将CXCL8在老年抑郁症相关的发现延伸到其他年龄阶段的抑郁症人群。不过神经炎症与抑郁症之间存在正相关性，大脑中的CXCL8在大脑区域可能会引起炎症，从而导致相关脑区神经细胞的凋亡或坏死，因而可能导致抑郁症的出现或加重。
2.2 CCL2CCL2是一种促炎趋化因子，又称单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)，在中枢系统中的神经元、星形胶质细胞及小胶质细胞表达，能够将单核细胞、记忆T细胞或树突细胞募集到损伤或炎症部位而发挥作用。一项研究发现，创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder, PTSD)和CCL2之间存在关联[14]。这项研究发现，体外有丝分裂原或LPS刺激外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)产生的CCL2，与抑郁症状呈正相关。然而，CCL2的产生并不能预测应激后抑郁症状的加重。CCL2和抑郁的横向研究，包括根据DSM标准抑郁症状量表定义的抑郁症。大多数根据DSM-Ⅳ标准对抑郁进行的研究表明，与对照相比，抑郁患者血清CCL2增加，然而，有一项研究发现CCL2减少。鉴于临床和人口统计变量与先前研究中样本的相似性，后者发生的原因尚不清楚。
目前，评估CCL2与抑郁分量表关系的横向研究仅限于BDI，但这些研究不能直接进行比较。有一项研究检测健康男性血清中的CCL2，发现CCL2与BDI评分呈正相关。另一项研究检测了来自健康女性的全血CCL2蛋白的含量，发现与BDI评分差异无显著性。其他研究集中于多态性在CCL2基因启动子中的作用。一项研究发现，与对照组相比，韩国住院抑郁症患者的CCL2 A2518G SNP(rs1024611)与抑郁风险之间存在关联。然而，在意大利门诊人群中进行重复性实验，并没有发现明显相关性。最后，关于CCL2与抗抑郁药物治疗之间关系的研究发现，在使用文拉法辛(未与舍曲林联合用药)治疗抑郁症后，CCL2的水平降低。
CCL2也与经典的神经递质共定位，比如与基底神经核和动眼神经核的乙酰胆碱共定位，以及在黑质与多巴胺共定位[15]。CCL2作用的潜在机制可能是基于通过抑制γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)对这些细胞的作用，而调高脊髓神经兴奋性。另一方面，膜片钳记录结果表明，CCL2增加α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid, AMPA)受体和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体在脊髓神经元的表达，以及神经元突触前膜的谷氨酸分泌效应。
以上研究显示，CCL2等趋化因子与单胺类神经递质及谷氨酸有着密切的关系，通过引起脑内谷氨酸分泌过多及单胺类递质的缺失，可能是导致抑郁症加重或产生的原因之一。
2.3 CCL3CCL3也称巨噬细胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α, MIP-1α)，通过与受体CCR1、CCR4及CCR5结合，参与炎症中粒细胞的募集和活化。很少有研究评估CCL3与抑郁之间的关系。几项依据DSM-Ⅳ标准的横向研究发现，抑郁患者血清CCL3比对照组升高[11]。然而，使用BDI量表对健康女性进行同样规模的研究发现，BDI评分与体外LPS刺激全血CCL3的生成有关。这些研究提供了早期证据，表明抑郁和CCL3之间可能存在关联，值得进一步研究。
2.4 其他趋化因子其他趋化因子在抑郁症中的研究现在仍然较少，特别是有关趋化因子C家族蛋白与抑郁症之间关系的研究。大部分报告指出，抑郁与血清CCL11、CXCL4、CXCL10和CX3CL1呈正相关，而血清CCL4与抑郁呈负相关，有关CCL5的发现处于不明确的状态[14]。但也有数据显示，CCL5可以通过强化基底核、皮层和脊髓中谷氨酸的释放，同时抑制兴奋性氨基酸的释放。目前，对于其他趋化因子及其受体与抑郁症关系的研究仍然较少，但也不乏一些有趣的发现。Oglodek等[16]发现，抑郁程度不同的女性和男性的基质细胞衍生因子1(stromal cell-derived factor 1, SDF-1/CXCL12)和CCL-5水平都有升高的现象。此外，在所有类型的抑郁症患者中，都观察到IL-6、CXCR4和CCR-5受体的表达水平升高。有趣的是，女性的SDF-1和CCL-5趋化因子，以及CCR-5和CXCR4趋化因子受体水平高于男性。
2.4.1 趋化因子与神经内分泌趋化因子与神经内分泌功能的联系，也日渐受到抑郁症领域研究者的关注。一些数据显示，趋化因子(如CXCL12)在促性腺激素释放激素(gonadotrophin-releasing hormone, GnRH)神经元迁移中发挥重要作用。GnRH神经元迁移到下丘脑时，可以调节成人的细胞增殖。迁移的GnRH神经元为CXCR4阳性，在缺乏CXCR4的小鼠中，GnRH神经元迁移减少。
研究发现，中性粒细胞趋化因子(cytokine-induced neutrophil chemoattactant, CINC/CXCL1)在下丘脑和垂体中表达。另外，LPS诱导免疫应激后，CXCL1和干扰素γ诱导蛋白10(interferon-γ- inducible protein 10, IP-10/CXCL10)在PVN中表达增强[17]。因此，CXCL1和CXCL10可以通过神经炎症反应，引起大脑神经元的损伤及凋亡，可能对海马神经元产生不良影响，从而对抑郁症有加重效应。同时，在PVN的单核细胞和单核细胞亚分裂过程中，外界应激可上调CXCL1 mRNA的表达。福尔马林等有害刺激引起的疼痛应激，增强了垂体后叶和中位隆起的外部层的CINC免疫反应活性。一些趋化因子-趋化因子受体系统在调节应激反应中的重要作用，与这些蛋白对糖皮质激素的作用有关。在活化的小胶质细胞中，地塞米松也抑制CCL2的分泌。糖皮质激素可通过糖皮质激素受体，介导CCL2 mRNA的代谢紊乱[18]。
除趋化因子参与应激相关的神经内分泌功能外，趋化因子还在调节摄食中发挥重要作用。CXCL4的侧脑室注射(intracerebroventricular injection, ICV)可产生剂量依赖性抑制作用，从而减少夜间和每日总食物摄入量。最近也有研究表明，CXCL12在表达黑色素聚集激酶素(melanin-concentrating hormone, MCH)的神经元中具有结构性表达，而这些神经元参与了食物的摄入。这些研究表明，趋化因子可以部分解释抑郁症患者的饮食量减少，对治疗及诊断抑郁症具有重要的生物学意义。
2.4.2 趋化因子与神经可塑性有证据表明，趋化因子在神经可塑性中也起重要作用。它们的作用虽在不同的大脑结构中略有不同，但在与抑郁症发病机制密切相关的海马和额叶皮质的神经细胞中必不可少。CCL5、CCL12、CX3CL1和CXCL12已经被证明可以保护海马神经元免受β-淀粉肽诱导的神经毒性，CXCL12也被证明具有保护大鼠小脑神经元免于凋亡的潜力。数据表明，趋化因子受体CXCR4和CXCL12控制齿状回(dentate gyrus, DG)增殖细胞的迁移，也能控制海马神经元轴突伸长和分支，以及皮层GABA能中间神经元和GnRH神经元从犁鼻骨迁移到下丘脑[19]。CXCL12存在于沿大脑皮层迁移的中间神经元，而CXCR4存在于迁移的中间神经元。在CXCR4敲除小鼠中，在迁移中断的情况下，中间神经元过早停止迁移，进入皮层，导致异常的中间神经元分布。越来越多的证据表明，海马神经发生失调是包括抑郁症在内的几种精神疾病的病理生理学的重要因素。Stuart等[20]发现，C-X-C家族趋化因子13(CXCL13)及其受体CXCR5可能参与了海马齿状回亚粒状带细胞的成熟。此外，另一种趋化因子CXCL14，尤其是在海马中表达，可能参与调节神经祖细胞(neuronal progenitor cells, NPCs)的突触输入以及哺乳动物的海马完整性。
对CX3CR1敲除动物的研究发现，CX3CL1-CX3CR1信号调控神经回路的发育和可塑性，对大脑连接、海马神经发生、记忆、学习和行为表现产生影响[21-24]。有趣的是，CX3CL1-CX3CR1系统也决定了突触修剪的过程[25]。突触修剪是一种依赖于外界刺激的发展过程，在这个过程中，早期形成的许多突触被消除，而剩下的则被维持和加强。与此相关，Paolicelli等[22]证明，缺乏CX3CR1的小鼠在出生后2~4周内海马的突触增多，小胶质细胞数量减少，从而证实了CX3CL1-CX3CR1信号在神经网络发育中的重要性。
研究表明，当趋化因子CXCL10(Th1相关的中介物)水平升高时，Th2相关的超敏CCL24水平降低。这些发现提示，Th1/Th2细胞因子失衡在抑郁症中并非简单的减少或增加，而是发生了有规律的变化。有研究显示，抗抑郁治疗能够潜在地纠正这些失衡。
综上所述，这些证据证实了趋化因子在正常的神经发生和神经可塑性中起着重要作用，同时，这些神经发生和神经可塑性对于大脑的正常功能是必不可少的。因此，趋化因子可通过调节神经可塑性来对应激产生反应，这些趋化因子的突变可被认为是导致抑郁症产生的潜在机制之一。
3 小结与展望许多趋化因子在主要的精神疾病中，均出现表达或水平的紊乱。在趋化因子恢复正常水平之前，可能会出现情绪症状缓解。目前，有关中枢神经系统趋化因子的生理作用，以及不同趋化因子在健康和疾病条件下的调控和平衡的具体机制的研究仍然不够深入，具体机制尚不明确。趋化因子在CNS中不仅具有趋化作用，还有多种功能。趋化因子可以调节的神经生物学过程包括：①促炎/抗炎作用；②神经递质效应；③神经调节；④干细胞/祖细胞的调节。多种趋化因子已被发现与精神障碍个体的病理生理学有关，但仍需要反复研究验证。这为趋化因子可能是这些疾病相关的生物标志物提供了早期和一致的证据。
确定抑郁症所产生的趋化因子组成改变，以及与抑郁症相关趋化因子、相关的下游信号通路及靶蛋白的变化，对抑郁症的早期诊断和治疗有重要意义。最近的研究进展表明，趋化因子参与精神疾病相关的神经生物学调控机制，未来的研究将着力克服在人类疾病和动物模型中，趋化因子研究方法上的局限性，确定趋化因子与对应的下游信号通路和靶蛋白的相互作用，以期为抑郁症的神经生物学研究提供新的见解。
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