2. 河北以岭医药研究院, 河北 石家庄 050035;
3. 河北医科大学附属以岭医院心血管病科, 河北 石家庄 050091
2. Yiling Pharmaceutical Research Institute of Hebei, Shijiazhuang 050035, China;
3. Dept of Cardiology, Affiliated Yiling Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050091, China
慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)作为心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的终点站，被世界心脏病学家Braunwald教授喻为“心脏病最后的大战场”。心肌纤维化(myocardiac fibrosis, MF)作为多种CVD终末期的共同病理表现，随着人类对器官纤维化细胞和分子机制的深入探索，已明确肌成纤维细胞是参与纤维化的主要效应细胞，但对其来源仍存在争议。近来研究表明，内皮-间质转分化(endothelial mesenchymal transition, EndMT)在组织纤维化、损伤后修复及肿瘤病程中发挥重要作用[1]，明确EndMT在MF中的作用机制将为CVD的防治提供新的干预靶点和理论依据。
1 MF在CHF病程进展发挥至关重要的作用CHF是各种致病因素导致心肌结构改变、舒缩功能障碍，心排血量不足以维持组织代谢需要的病理状态，是一个多因素相互作用的复杂病理过程。现代医学对于CHF的认识经历了从器官到细胞，再到基因的过程，从20世纪40年代的体液潴留机制，到20世纪60年代的泵功能障碍机制，直至20世纪80年代开始重视神经内分泌细胞因子系统的过度激活。近期研究表明，心脏病理性重构、神经内分泌系统过度激活是慢性心衰病程进展的关键因素，其治疗思路和模式已取得长足进展。心脏重构由包括心肌细胞、心脏成纤维细胞和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)参与，通过一系列复杂的细胞和分子途径激活所诱导，是多种心血管系统疾病终末期的共同病理表现。而MF与心脏重构有着本质的联系，其主要病理过程是促进和激活心肌成纤维细胞，促进ECM的过度积累[2]，Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的沉积以及ECM的交联，共同增加室壁硬化、降低心功能，是各种心脏疾病的最常见必经途径，包括心肌梗死、缺血/再灌注损伤[3]、肥大型心肌病、糖尿病性心肌病和心力衰竭[4]，因此预防和逆转MF具有重要意义。虽然MF的病理生理机制已经被广泛揭示，但由于其复杂的病因学，许多介入靶点的作用有限，所以仍无有效的干预方法。因此，明确MF的作用机制和干预靶点，可为CHF的防治提供理论依据。
2 EndMT是防治MF的关键病理环节MF的物质基础是ECM，主要源于心脏成纤维细胞，它可以迅速感知ECM硬度，并诱导ECM调节基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)表达，增加胶原沉积，从而导致MF。Kassem等[5]认为，心脏纤维化的主要介导细胞是(肌)成纤维细胞，心肌成纤维细胞来源于成纤维细胞、骨髓源性纤维细胞，以及上皮细胞的间质转分化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和EndMT[6]。
EMT即上皮细胞失去黏附连接和极化，向间质细胞转化，是参与组织纤维化形成、损伤后修复和恶性肿瘤发生发展的重要过程[7]。EndMT则被认为是EMT的一种亚型，在生理状态下，心脏胚胎发育期间，来自心内膜的内皮细胞(endothelial cells, ECs)可以通过EndMT来增加心脏瓣膜和心脏的隔膜[8]。在病理状况下，EndMT参与许多心血管系统及组织纤维化疾病，如急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)[9]、心力衰竭、高血压、肺动脉高压[10]、系统性硬化症、单侧输尿管梗阻等。Zeisberg等[6]研究发现，EndMT在压力负荷和异体移植小鼠模型中参与CF的病变进程，EndMT是纤维化组织肌成纤维细胞的重要来源之一[11]。ECs通过EndMT过程转变为成纤维细胞，并分泌ECM蛋白，其病理性积累可造成心脏纤维化，导致心室功能失调，心脏微循环受阻，甚至破坏正常心肌结构，造成心室重构，心脏纤维化组织中大约27%~35%成纤维细胞是来源于EndMT。外源性和内源性转化生长因子β(transforming growth factor β, TGF-β)的升高是EndMT的有效诱导剂，当拮抗TGF-β时，其EndMT以及心脏纤维化程度均能明显降低，缓解心室重构程度。Martinez等[12]研究发现，由于EndMT微血管内皮细胞减少，使毛细血管密度变小，导致慢性缺氧，从而促进间质成纤维细胞的TGF-β表达，促进炎症细胞聚集，加剧纤维化过程，致使慢性心衰进一步恶化。提示EndMT可能是防治CHF、阻抑MF的重要靶点，但EndMT明确的分子机制尚未完全阐明。
2.1 EndMT概述及转录因子ECs构成血管和淋巴管的内膜，在解剖学上类似于鳞状上皮，有基底极性并呈紧密连接。EndMT的特征在于ECs逐步丧失内皮特异性标记物表达，如VE-钙黏蛋白(VE-cadherin)、血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)、血小板内皮细胞黏附分子1 PECAM1/CD-31，并获得间质细胞或肌成纤维细胞表型表达，如α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)、波形蛋白(vimentin, Vim)、成纤维细胞特异性蛋白1(fibroblast specific protein-1, FSP-1)、N-钙黏蛋白(N-cadherin)和ECM蛋白如纤维连接蛋白、Ⅰ型、Ⅲ型胶原。这些基因和蛋白质表达的改变会导致ECs失去其黏附性，并刺激细胞骨架重塑，改变内皮细胞极性，产生“梭形”的成纤维细胞样的形态，具有高度的侵袭性和迁移性。
EndMT涉及的细胞黏附丧失由多种转录因子介导，如锌指结合蛋白家族转录因子Snail1和Snail2(也称为Slug)，锌指E盒结合同源异型盒ZEB1、ZEB2、Twist，淋巴增强子结合因子-1(lymphoid enhancer-binding factor-1, LEF-1)等[13]，这些转录因子在EndMT中由TGF-β2或BMP4调控，进而抑制基因编码蛋白的转录。Xu等[14]研究发现，Snail是低氧诱导人冠状动脉EndMT的直接靶点。VE-cadherin在维持ECs细胞间紧密连接的稳定性中起关键作用，Snail家族结合CDH1启动子，编码VE-cadherin以抑制其转录，促进细胞发生表型转化。ZEB家族能够增加MMPs基因的表达，提示ZEB家族参与EndMT相关的各种基质重塑。LEF-1通过抑制VE-cadherin，直接诱导EndMT。反之，抑制LEF-1活性或靶向干扰小RNA，阻抑EndMT进程。转录因子结合到与细胞黏附相关的基因启动子区域，并抑制其转录，是EndMT的关键起始步骤。
2.2 调控EndMT的信号通路EndMT涉及的信号转导通路主要有TGF-β/BMP信号通路、Wnt信号通路、Notch信号通路、Hypoxia信号通路及micro RNAs等。
2.2.1 TGF-β信号通路TGF-β信号通路是诱导EndMT的关键因子，通过影响细胞增殖、分化、凋亡，维护内环境稳态及修复组织损伤，同时也参与肿瘤、血管系统病变及多器官纤维化的病程进展。哺乳动物中，TGF-β超家族的配体包括TGF-β的3种亚型(TGF-β1、2、3)和6种BMP种亚型(BMP2-7)。已证实，TGF-β1和TGF-β2培养ECs刺激EndMT发生[15]。TGF-β信号与其细胞表面Ⅰ型(TGF-βRⅠ)和Ⅱ型TGF-β受体(TGF-βRⅡ)组成异四聚体受体复合物，ECs中内皮素siRNA基因沉默诱发TGF-β1通过β-聚糖、ALK5和磷化的Smad2/3发生级联信号转导反应，在调控EndMT中发挥至关重要的作用。抑制小鼠ECs中ALK5、TβRⅡ、β-聚糖或内皮素，可阻抑胚胎EndMT。TGF-β在体内以无活性的前体蛋白分泌，其组成物LTBP和LAP被纤维蛋白溶酶、MMP或整合素β6等裂解而激活，活化的TGF-β通过Smad依赖信号通路和Smad非依赖性信号通路，调控细胞内复杂的信号反应。
2.2.1.1 Smads依赖性信号通路TGF-β配体与内皮细胞膜表面TGF-βRⅡ结合后，激活Ser/Thr激酶，使TGF-βRI磷酸化，在TGF-βRⅠ的Gly/Ser(GS)富集区域产生对接位点，招募转录因子Smad蛋白家族中的受体激活型Smad2和Smad3，Smads C末端结构域的Ser残基被磷酸化，Smad2/3与通用型Smad4形成复合物，随后转入细胞核，与调控因子相结合，诱导EndMT相关的关键基因转录[16]。Smads还能够直接与Snail1启动子结合形成复合物以诱导转录、抑制VE-cadherin和occludin蛋白编码基因的表达；同时间接影响其他因素包括ZEB转录因子和高迁移率组因子HGMA2，调节Snail1、Snail2和TWIST表达。TGF-β信号也能激活抑制型Smad蛋白(Smad6/7)竞争性结合到TGF-βRⅠ上，以阻断Smads招募。
2.2.1.2 Smads非依赖性信号通路除了TGF-β/Smad经典通路之外，多条Smad非依赖性通路亦参与EndMT的调控。TGF-β能够通过激活丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)，包括ERK、JNK、p38 MAPK，以及小G蛋白(Ras、RhoA、Rac1、CDC42、mTOR)和NF-κB通路等，参与EndMT。
TGF-β能够通过激活自身受体或反式激活EGF和PDGF受体，从而激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/Akt信号通路，诱导EndMT。Wylie-Sears等[17]进行绵羊心脏瓣膜ECs实验研究发现，TGF-β1也可以通过促进ERK磷酸化诱导EndMT，而应用ERK磷酸化抑制剂后，EndMT效应也受到抑制。Montorfano等[18]证明，H2O2通过激活TGF-β/p38 MAPK信号通路，诱导ECs发生EndMT。
2.2.2 Wnt信号通路经典Wnt信号通路通过核内β-连环蛋白(β-catenin)的累积，激活Wnt相关靶基因。β-catenin是Wnt信号通路中最重要的效应分子，糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)是一种降解细胞质内β-catenin的激酶。在无Wnt信号时，β-catenin与GSK-3β、结直肠腺瘤息肉蛋白(adenomatous polyposis coli，APC)以及轴蛋白(Axin)结合形成“降解复合物”，使胞质内游离的β-catenin维持低水平。当稳态打破后，Wnt蛋白与细胞膜受体Frizzled和LRP5/LRP6结合形成复合物，通过作用于胞质内蓬乱蛋白(Dishevelled, Dvl)，导致胞质中“降解复合物”失去活性，从而减少β-catenin的磷酸化及降解，游离的β-catenin在胞质内蓄积并发生核转移，与转录因子T细胞因子(T-cell factor, TCF)/淋巴增强因子(lymphoid enhancingfactor, LEF)结合，启动TCF转录活性，调节靶基因的表达[19]，诱导EndMT发生。在冠脉结扎术心肌梗死小鼠模型中发现[20]，经典Wnt信号通路的启动可诱导心内膜下ECs发生EndMT，这与其他报道中细胞核内β-catenin蓄积引起VE-cadherin表达下降、纤维连接蛋白表达增加是一致的。在脊椎动物心室管形成研究中发现，Wnt/β-catenin信号激活后，通过诱导房室管心肌细胞中BMP信号激活，房室管内膜细胞发生EndMT。
2.2.3 Notch信号通路Notch信号通路调控细胞分化、增殖和凋亡等过程中，由Notch配体、Notch受体、细胞内效应分子CSL DNA结合蛋白及靶基因组成。Notch受体作为异二聚体构成的单次跨膜受体，包括4个受体(Notch1-4)，已证实的5个Notch配体为单次跨膜蛋白(Dll1、Dll3、Dll4、Jagged1、Jagged2)。Notch配体与跨膜受体结合后，在γ-分泌酶作用下裂解，释放可溶性的Notch1胞内结构域(notch intracellular domain, NICD)进入细胞核内，NICD是Notch受体的活化形式，通过与DNα结合的CSL转录抑制复合物结合，调控核内靶基因表达[21]。
Notch信号通过调节转录因子Snail、Snail2、ZEB1表达，参与调控EndMT。Notch与Snail2的相互作用，对于Notch介导抑制VE-cadherin和β-catenin激活是至关重要的，Notch过表达会导致ECs血管内皮VE-cadherin减少，并随之发生EndMT。在脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)研究中发现，Notch信号在TGF-β诱导的EndMT发生过程中发挥重要作用[22]。同样地，在人肾小球内皮细胞研究中也发现类似现象，且给予Notch通路拮抗剂γ分泌酶阻断后，这种转化效应受到抑制[20]。此外，在肺腺癌细胞中，抑制Notch1能够降低其侵入性表型，并部分逆转EMT[23]。
2.2.4 缺氧信号通路缺血缺氧的诱因存在于各种EndMT相关的系统性疾病，如纤维化和癌症的发生过程中。低氧张力能够改变细胞表型，与其他信号通路协同诱导EndMT发生。在常氧条件下，脯氨酰羟化酶(如PHD2、PHD3)可以催化和降解缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)，而缺氧环境抑制脯氨酰羟化酶激活。HIF-1α作为一种转录因子，能够直接与TWIST1启动子的缺氧反应元件相结合，调控EndMT相关基因的表达，如TGF-β、TWIST、LOX。此外，HIF-1α可诱导间质标记物表达，如波形蛋白、N-cadherin，N-cadherin是HDAC3介导的组蛋白甲基转移酶复合物形成的必要条件。在HIF-1α诱导EndMT过程中，HDAC3表达增加，并结合CDH1和JUP启动子(编码g-catenin)，与Snail1协同抑制其转录。有趣的是，缺氧能够逆转Smad7的抑制功能，并将其转换成细胞侵袭启动子，表明效应蛋白的模块化特性及其应对环境因素反应的灵活性。
2.2.5 micro RNAs调控EndMTmicro RNAs(miRNAs)是一类长度约为21~25个核苷酸的非编码调控RNA，通过与靶mRNA互补序列的碱基配对，触发降解或阻止靶mRNA的翻译，调节蛋白质编码基因的表达。miRNAs参与细胞增殖、死亡、分化等过程。近年来发现，miRNAs还参与调节MF、心肌肥厚、心力衰竭、肺动脉高压等心血管系统疾病的发生发展，并调控其中的EndMT过程。
Kumarswamy等[24]发现，miR-21通过调控PTEN/Akt通路，促进TGF-β诱导的HUVECs发生EndMT，敲除大鼠体内ECs的miR-2基因，能够通过减少胶原蛋白及纤维连接蛋白的表达，进而延缓心肌纤维化的进程。类似地，miR-20可以通过下调ALK5、TGF-βRII，抑制TGF-β诱导的HUVECs发生EndMT。进一步探索发现，EndMT发生过程中，miR-195、miRLet-7c、miRLet-7g的表达水平均明显升高，而miR-122a、miR-127、miR-196、miR-375的水平明显下降，表明micro RNAs在参与调控EndMT过程中发挥重要作用，其具体的调控机制尚有待深入研究。
2.2.6 EndMT信号通路之间的交互反应EndMT参与各种病理变化过程涉及多条信号通路，不同的信号通路及转录因子相互之间可能存在交叉对话，形成错综复杂的信号网络。
TGF-β信号通过激活不同效应蛋白，与各种途径进行交互作用。Notch和TGF-β信号在心内膜垫形成中协同发挥作用。TGF-β作用下，促进细胞连接分解，β-catenin在细胞核中积累，通过与LEF-1形成复合物，增强信号通路。Smad蛋白经常连接TGF-β和其他信号级联，如Smad蛋白与LEF-1亦可形成复合物以抑制CDH1的转录。TGF-β能够通过其自身受体直接激活，或通过EGF和PDGF受体反式激活PI3K信号通路，抑制PI3K活性可以消除EndMT，并减少Smad2的磷酸化。ATF-2(p38 MAPK通路底物)和c-Jun(JNK通路底物)能够与Smad相互作用。此外，ERK通路涉及与TGF-β和其他生长因子之间串扰，以诱导EndMT。
信号串扰的最明显的例子之一是通过自分泌信号和基质重塑，产生正反馈循环。Snail1与MAPK下游的转录因子ETS1配合，激活MMP表达。MMP3的结合会增加活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)和Snail1的表达，从而激活EndMT，并产生MMP-2和MMP-9，MMPs降解基底膜，释放潜伏性TGF-β，且能够优先结合Ⅰ型胶原和纤连蛋白，这些ECM蛋白激活了它们自身的细胞内EndMT信号级联反应。纤连蛋白的合成与Wnt活化和核β-catenin的积累也相关。
缺氧和Notch信号之间的串扰在EndMT过程中已得到证实，HIF-1α增加了LOX的表达，LOX是FAK活性和细胞间与细胞-基质黏附所需的酶，通过使CDH1启动子中的三甲基化组蛋白H3 Lys4脱氨基，稳定Snail1的活性[25]。在肿瘤病程中，缺氧引起Notch信号传导异常，并稳定核内NICD表达，参与诱导EndMT。
在复杂的信号通路串扰过程中，需要有效的机制整合信号来抑制EndMT的异常激活。因此，明确ECs获得侵入性表型的过程是通过各个信号串扰的级联过程，特别是在细胞与其动态环境之间的相互作用，对于寻找EndMT的有效干预靶点至关重要。
3 结语近年来，有关EndMT参与各种病理变化中的作用机制研究逐渐成为热点，参与EndMT的多种信号机制相互之间存在交叉对话，形成错综复杂的信号网络。调控EndMT有利于抑制MF的发生，从而改善心功能，并延缓CHF的病程进展。深入研究EndMT在心血管系统发育，及CVD发生、发展中的作用机制，明确各信号通路及转录分子之间的交互作用，发现调控EndMT信号通路的共同靶点，可为防治CVD提供新的预防和诊疗策略。
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