胃癌是临床上常见恶性肿瘤。据国家癌症中心研究数据显示，2015年我国新发胃癌病例67.9万，死亡49.8万，居我国常见恶性肿瘤发病率和死亡率的第2位，严重威胁我国人民的生命健康。目前，病因学研究提示，诸如胃癌等消化系统恶性肿瘤发生的地域差异通常认为是环境因素所致，而非遗传因素[1]，而环境因素中以饮食习惯与消化系统恶性肿瘤的关系最为密切。本文就酒精消耗这一饮食因素影响胃癌发生的分子机制作一综述。
1 酒精是胃癌发生的危险因素根据世界卫生组织有关酒精和健康状况的统计报告显示，全球5.1%的疾病发生与酒精消耗相关。长期频繁的饮用酒精饮料被认为是各种癌症病因中的一个重要危险因素，而胃癌发生与酒精的关系则更为密切。近期，多项关于胃癌饮食危险因素的meta分析说明，饮酒可增加胃癌的发病风险。在剂量依赖方面，一项meta分析总结了从小于1 g·d-1至85 g·d-1的摄入量，发现在这范围内的酒精摄入均可增加患癌的风险，而摄入量越大则增加的风险越高[2]。更有研究指出每天饮酒精每增加10克，胃癌的患病风险增加5%-7%[3-4]。而一项Pooled分析则总结了20项研究中的9 669例胃癌病例，对照25 336例普通人群，结果发现，饮酒不超过4次/天时胃癌的发生风险未见增加，而饮酒大于6次/天的不良习惯与胃癌的发生密切相关[5]。以上研究充分说明酒精是胃癌发生的危险因素。
2 酒精在人体内的代谢机制许多因素影响酒精在人体内的吸收、分布和代谢，这些因素包括性别、年龄、种族和体重等。酒精在人体内的代谢主要是在肝脏、胃肠道内进行，其代谢途径主要包括如下体系：乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenases，ADH)乙醇氧化体系、微粒体乙醇氧化体系、还原型辅酶Ⅱ(p-nicotinamide adenine dinucleotide 2′-phosphate reduced tetrasodium，NADPH)氧化酶-过氧化氢酶体系和黄嘌呤氧化酶-过氧化氢酶体系。这些体系是通过一些关键酶，包括ADH、过氧化氢酶和细胞色素P450 2E1(cytochrome P450 2E1，CYP2E1)等作用将酒精转化为乙醛，然后进一步通过乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)的催化，将乙醛脱氢生成乙酸。乙酸参与柠檬酸循环，产生热量并释放出水和二氧化碳，完成酒精代谢。ADH和ALDH的同工酶包括ADH1B、ADH1C、ALDH2等均参与了体内酒精的代谢[6]。
CYP2E1和还原型辅酶Ⅰ(beta-nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)的再氧化是通过线粒体内的电子传递链引发活性氧(reactive oxygen species，ROS)的形成来实现。ROS形成的氧化应激被认为是酒精导致的毒性反应的病理生理机制。酒精诱导CYP2E1的表达涉及到一些胃癌致癌物的代谢活化，包括亚硝胺等。同样，酒精亦能抑制抗氧化酶和其它细胞保护蛋白的表达，包括超氧化物歧化酶1和过氧化物酶，从而加速ROS的过程[7]。ROS与亲电荷物质的聚集，例如在酒精代谢过程中的乙醛和脂质过氧化物的相互作用，可以导致DNA的损伤和相关蛋白的修饰，从而导致初始的癌变转化[8]。此外，酒精可以通过减少致癌物的消除，以及刺激其代谢活化，从而增强遗传毒性效应。同时，酒精也能通过抑制叶酸影响一碳代谢，导致抑癌基因的甲基化。
3 酒精导致胃癌发生的机制酒精消耗通过多种机制参与癌症的转化和发展，这种致癌效应不仅表现在遗传学上，还体现在表观遗传学方面。长期酒精消耗可启动并促进癌变，值得注意的是，酒精本身不是致癌物，而其代谢产物乙醛和ROS却有着遗传毒性和致癌作用。其中，乙醛被国际癌症研究署归类于1类人类致癌物。乙醛可以导致消化腺细胞的DNA损伤，进而引起致癌作用[9]。乙醛在体内的上、下游代谢酶包括ADH和ALDH，由于基因多态性等多种原因导致这些酶的活性改变，从而减少对乙醛的代谢是酒精致癌发生的机制，从中可看出，乙醛在酒精致癌过程中的重要作用。此外，其他的致癌机制包括营养的缺陷、DNA甲基化、免疫监视的缺失、RNA聚合酶相关基因表达的改变、酒精代谢酶基因多态性等。而酒精介导的不同恶性肿瘤发生机制不尽相同，以下就酒精导致胃癌的机制进行阐述。
3.1 酒精通过微生物代谢增加乙醛的生成胃内乙醛水平不仅受胃黏膜细胞ADH和ALDH2酶活性的影响，而且受胃液和唾液内的微生物的影响[10]。幽门螺杆菌感染被认为是引起胃癌的重要病因之一。经流行病学调查研究发现，个体感染幽门螺杆菌后罹患胃癌的风险增加1%-2%。同时，体外实验证实，幽门螺杆菌胞内ADH的活性较强，且能分解酒精产生大量的乙醛。另一项人体试验证实，大量酒精摄入后，胃内乙醛水平在ALDH2表达缺失且幽门螺杆菌阳性人群里明显增加[10]。值得注意的是，吸烟和饮酒习惯在胃癌的发生过程中有协同作用[11]。这种作用也是由于吸烟能促进口腔细菌将酒精转化为乙醛[9]，且在长期吸烟的人群中这种趋势更为明显。乙醛在体内能与DNA和蛋白质相结合，破坏叶酸，干扰DNA合成、修复，并导致肿瘤的发生。
3.2 酒精导致的炎症酒精可以使中性粒细胞浸润胃黏膜，并释放髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、氧自由基、ROS代谢产物如超氧化阴离子、蛋白酶等，促使大血管闭塞，进而导致胃黏膜的炎症和损伤。其中，MPO是中性粒细胞嗜天青颗粒产生的一种关键过氧化物酶，它可以催化氯和过氧化氢的反应，产生次氯酸这种活性氧化剂，从而在人体固有免疫防御机制中发挥重要作用。多项研究证实，在小鼠动物模型中，给实验小鼠口服一定量的酒精后可导致胃组织炎症和损伤，而此时胃组织MPO的活性明显增强。预防性应用四氢黄连碱、沙利度胺等保护性药物可抑制小鼠口服酒精后导致的MPO活性增强、胃炎症反应[12-13]。同时，在另一项研究中发现，MPO参与了由氧化剂或丙烯醛等内源性暴露介导的炎症导致消化道肿瘤的发病过程[14]。有关肺癌的研究发现，利用MPO的抑制剂抑制小鼠体内MPO的表达可以降低慢性炎症阶段的肿瘤恶变，减慢由MPO催化的早期肿瘤发展和晚期肿瘤进展，推测在胃癌中也有着类似的机制[15]。而在对萎缩性胃炎这种癌前病变的研究中则有着更直接的发现，萎缩性胃炎可以导致幽门螺杆菌定植于胃，同时幽门螺杆菌可以增强酒精向乙醛的转化能力; 在萎缩性胃炎患者的胃液中加入酒精进行孵育培养，结果发现，较正常人群胃液乙醛的生成量增加了7.6倍，这些大量增加的乙醛导致致癌性明显增强。一项多因素分析显示，幽门螺杆菌导致的慢性萎缩性胃炎是酒精导致胃癌的独立风险因素[16]。此外，Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)在胃黏膜炎症与胃癌风险中的作用受到关注。TLRs介导多种免疫过程，调控适应性免疫应答，能够保护胃黏膜避免有害的损伤。既往的研究主要涉及TLRs基因多态性方面，而近期有研究显示，TLR-人髓样分化因子初次应答基因88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)信号通路可抑制胃黏膜细胞炎症微环境，保持干细胞的活性，从而在有效预防和治疗胃癌中发挥作用[17]。
3.3 酒精对RNA聚合酶Ⅲ(RNA polymerase Ⅲ，RNA Pol Ⅲ)相关基因的影响肿瘤细胞进行RNA Pol Ⅲ基因转录均在细胞核中，值得注意的是，诸如胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌等肿瘤细胞的细胞核仁具有一致的细胞学特征，这种特性提供了阐明RNA Pol Ⅲ基因影响人类癌症普遍机制的可能。而大量文献报道，酒精参与RNA Pol Ⅲ基因的转录过程，进而在肿瘤发生发展中发挥作用。通过研究发现，诸如乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene，BRCA1)、pRb、p53和PTEN等基因表达蛋白均能调控Pol Ⅲ相关基因转录，其中BRCA1基因在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞株MCF-7中过表达可减少酒精介导的亮氨酸tRNA和5S rRNA的生成，通过siRNA沉默BRCA1基因可增加这类转录[18]。同时，对于Pol Ⅲ基因的调控主要通过调节TFⅢB复合体来实现。TFⅢB复合体由TATA盒黏附蛋白(TATA box-binding protein，TBP)和其相关因子Brf1(TFIIB-related factor1)和Bdp1组成。增强Brf1的表达和Pol Ⅲ基因的转录与肿瘤的形成息息相关，而抑制Brf1可以抑制细胞癌变，酒精可以促进Brf1和Pol Ⅲ相关基因的表达[19-20]。其机制为酒精可增加细胞内c-Jun表达水平，c-Jun可占据Brf1的启动子，从而促进Brf1的表达和Pol Ⅲ相关基因的转录[19]。
3.4 酒精促进致癌物的代谢活化及其DNA加合物的形成酒精可以改变胃内环境，同时加快促癌物质和致癌物质的吸收，如亚硝胺类物质、霉菌毒素、多环芳烃类等。亚硝胺是自然环境和食物中广泛存在的强致癌物，它主要通过亚硝酸盐和来源于食物蛋白质分解的氨基酸之间的相互作用，进而在胃中形成。近期的meta分析显示，人体摄入亚硝酸盐和二甲基亚硝胺(N-nitrosodimethylamine，NMDA)增加是胃癌发病的高风险因素[21]。酒精可以抑制肝脏对于亚硝胺的代谢和清除。从胃内由亚硝酸钠和二甲胺生成的NMDA可能是为人类胃癌的诱发剂，这种假设在猴子动物实验中予以证实，即NMDA灌注入胃内显示高水平的DNA损伤[22]。进一步研究发现，酒精可增强NMDA诱发的胃内DNA加合物的形成。酒精还能够通过刺激胃窦部上皮细胞的增殖来促进胃癌的发生。长期使用酒精刺激可增加N-甲基-N-硝基亚硝基胍处理过的大鼠胃腺癌的发生率。
3.5 酒精代谢过程中关键酶的基因多态性据报道，胃酒精代谢酶活性受多种因素的影响，包括性别、年龄、种族、H受体拮抗剂等。代谢酶活性的差异可归因于代谢酶基因的多态性及其表达的差异。主要的酒精代谢酶包括ADH和ALDH，其有多种亚型。不同亚型的多种组合会导致个体间酒精代谢能力的差别，从而影响其患癌易感性，故诸如ADH、ALDH等的基因多态性也能影响其活性，从而在胃癌的发生中发挥不同的作用。近期有研究显示，每周饮酒精超过150 g的ADH1C携带G等位基因者罹患胃癌的风险较不饮酒或每周酒精饮量小于150 g的ADH1C AA基因型者增加2.5倍，而酒精消耗与ADH1B(rs1229984)、ADH1C(rs698)、ALDH2(rs671)多态性导致的胃癌风险无关[23]。同时，也有动物实验的结果显示，酒精可导致小鼠胃内细胞的DNA损伤，这种损伤所致的DNA加合物的形成与ALDH2的基因型密切相关。DNA加合物形成的顺序是ALDH2-/-、ALDH2+/-、ALDH2+/+[24]。在人体内的研究同样显示，每周饮酒精超过150 g的ALDH2携带A等位基因者罹患胃癌的风险较不饮酒或每周酒精饮量小于150 g的ALDH2 GG基因型者明显增加[23]。这说明ALDH2缺失可促进胃癌的发生。CYP2E1能够被酒精诱导活化，参与某些胃癌致癌物的代谢活化。CYP2E1基因或酶活性发生改变，将影响它们对机体的致癌性。近期有多项研究提示，CYP2E1的多态性与胃癌的发生相关，其中一项苏北地区的研究发现，CYP2E1基因多态rs2031920是导致胃癌发生的独立影响因素[25]。另外两项实验发现，CYP2E1 C2/C2基因型较C1/C1基因型系胃癌发生的高风险因素[26-27]。
4 不同酒精类型和浓度对胃癌发生的影响不同的酒精饮料在胃癌发生中扮演的角色不一致。近期有研究显示，饮白酒和啤酒者胃癌发生风险较不饮酒者明显升高，而喜好饮红酒者则无此种趋势[3]。分析这种现象的原因，发现葡萄酒中含有一种白酒和啤酒中没有的白藜芦醇，可抑制肿瘤的生长，白芦藜醇还能杀灭幽门螺杆菌，从而发挥抑癌的作用[28]。此外，酒精的浓度不同对胃癌细胞的作用也有所不同，高浓度酒精可导致细胞直接变性坏死，而低浓度酒精可使胃癌细胞发生凋亡。酒精促进胃癌细胞凋亡的机制包括损伤胃癌组织血管内皮，引发组织缺血和坏死; 导致微血管内皮细胞损伤易感性增加，具有抗调亡作用的Survivin基因表达下降，促进凋亡的发生[29]。另针对凋亡抑制蛋白Survivin的反义核酸能有效抑制胃癌细胞增殖，并诱导细胞凋亡[30]。此外，低浓度的酒精可提高胃黏膜前列腺素水平，从而保护胃黏膜[17]。
5 结论根据以上大量的实验数据和研究结果显示，长期酒精消耗增加了胃癌发生的风险。酒精在体内氧化过程中形成的乙醛被认为是胃癌的致癌物，因此，在酒精代谢过程中重要酶的缺乏或失活将影响酒精相关的癌变进程。在酒精代谢中生成的ROS可以激活炎症因子，进而导致胃细胞DNA的损伤。酒精也能通过抑制叶酸，进一步影响抑癌基因的甲基化，从而影响胃癌相关基因的表达。酒精导致胃癌发生的主要机制包括酒精通过微生物代谢增加乙醛的生成、酒精继发的胃炎、酒精上调RNA Pol Ⅲ相关基因的表达、酒精促进致癌物的代谢活化及其DNA加合物的形成、酒精代谢过程中的关键酶基因多态性。此外，不同酒精类型和浓度对胃癌发生影响不同。总之，酒精与胃癌的发生密切相关，阐明其发生的分子机制有助于加深对胃癌发病机制的理解，为胃癌的三级预防提供便利。
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