美国心脏协会(American Heart Association, AHA)2017年更新的心血管疾病统计报告指出，每发生3例死亡就有1例是因为心血管疾病所导致，而冠心病、脑卒中、心衰依然是心血管死亡的主要原因^[1]。随着人口老龄化和生活习惯的改变，心血管疾病的患病率以及发病率均呈逐年增长，因此，心血管疾病的预防和治疗成为现阶段各国科研和临床研究的重点^[2]。随着一些预防措施的颁布和公民健康意识的提高，心血管疾病的预防工作初见成效，但是在治疗上仍存在可用药物较少、靶点不突出、效果不明显等特点，究其原因，笔者认为仍然是对部分心血管疾病的发生机制尚不明确所致，而对因治疗才是疾病治疗的根本。在不同心血管疾病的发生发展过程中，涉及机制众多，有与疾病谱相关的特异性机制，也有贯穿疾病发展始末的共有性机制。线粒体ATP敏感钾通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channels, mitoK_ATP)是位于线粒体内膜上的内向整流钾通道，与改善能量代谢、维持线粒体膜电位、抑制凋亡、减轻Ca²⁺超载密切相关，从而保持内环境的稳态^[3]。近年来的研究发现，mitoK_ATP与心力衰竭、心律失常、糖尿病心肌病、肺动脉高压等心血管疾病密切相关，有望成为未来相关心血管疾病早期干预和治疗的靶点。因此，本文综述了其与心血管疾病的关系以及目前研究的现状。

ATP敏感钾通道(ATP-sensitive potassium channels, K_ATP)是由4个通道亚基Kir6.x(Kir6.1、Kir6.2)与4个磺酰脲受体调节亚基(sulfonylurea receptor, SUR)组成的异源8聚体^[4]。不同的组织具有不同的构成组合，血管平滑肌细胞膜上主要由Kir6.1和SUR2B组成^[5]，心肌细胞膜上主要由Kir6.2和SUR2A组成^[6]，而线粒体膜上K_ATP的构成情况目前尚存在争议，但多数学者认为主要由Kir6.1和SUR1组成^[7]，是机体内为数不多的同时与电生理和能量代谢相关的内向整流钾通道。

mitoK_ATP通道的开放和关闭与细胞膜上的K_ATP通道相似，主要受细胞内ATP和ADP浓度变化所调节^[8]。当机体ATP含量充足，在Mg²⁺的协同下，与通道亚基Kir6.1结合，抑制通道的开放，减少钾离子的内向流动，降低对质子外流的电荷补充，从而对线粒体膜内外质子梯度的维持产生负向调节作用，最终通过抑制质子的跨膜转运，减少ATP的合成。当机体大量消耗ATP，或者ATP供需失衡时，ADP浓度会相应增高，ADP与调节亚基SUR1结合，促进Kir6.1的开放，增加钾离子的内向流动，补充质子外流的电荷流失，维持一定的线粒体膜电位，促进线粒体膜内外质子梯度的形成，从而增加ATP的合成。另外，mitoK_ATP的开放也会通过提高线粒体的内部容积，维持线粒体膜间隙结构，以及促进相关能量合酶的合成而改善能量代谢。

心力衰竭是多种心血管疾病发展到一定程度所表现的以心脏收缩、舒张功能障碍为主的临床综合征。目前，临床上主要以治疗原发病、扭转心肌重构、抗心衰对症治疗为原则进行干预，具有心血管获益的药物主要包括血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂，以及新上市的脑啡肽酶抑制剂，而其他诸如洋地黄类、噻嗪类、硝酸酯类等药物均未表现出心衰治疗的临床获益^[9]。近年的研究发现，mitoK_ATP作为线粒体上重要的离子通道，在抗心肌重构、抑制凋亡、改善心功能上发挥着重要作用。Gao等^[10]发现，在腹主动脉缩窄心衰模型动物中，经过长期的给予埃他卡林可以提高内皮细胞功能，增加一氧化氮释放，抑制内皮素系统，从而对抗压力负荷过重所引起的心肌肥厚以及心力衰竭的发生，而此作用与mitoK_ATP的开放密切相关。Zhou等^[11]发现，左西孟旦可以减轻离体大鼠心脏由于低温储存所引起的心脏收缩功能的抑制，而此作用也是通过选择性激活mitoK_ATP发挥的。Niwano等^[12]发现，在自身免疫性心肌病大鼠模型中，通过长期活化mitoK_ATP可以提高模型鼠的左室射血分数、短轴缩短率，降低左室舒张末期压力，从而改善心脏功能。因此，上述研究提示我们，选择性开放mitoK_ATP对不同诱因所导致的心力衰竭均发挥着改善心脏功能的作用，是较为理想的抗心衰靶点。

心律失常的发生伴随着心肌传导性、自律性、兴奋性的改变，是众多心血管疾病的常见表现，主要由折返、触发、异位激动所引起。在各种心律失常中，最紧急、最危险、死亡风险最大的是恶性室性心律失常，如尖端扭转性室速、室颤，是心脏性猝死的主要原因，多见于难治性心衰、急性冠脉综合症、爆发性心肌炎以及长QT、短QT、Brugada综合征等。目前，对于此类恶性心律失常的治疗尚缺乏特异性的药物，导致各种心血管事件的发生。在最近的研究中发现，通过特异性开放mitoK_ATP可以减少恶性室性心律失常的发生，降低猝死发生率。Gonca等^[13]发现，在长时程缺血缺氧过程中会产生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)，而ROS可以抑制细胞膜钾离子的外流，延长动作电位时程，导致复极不均一性的增加，促使室速等恶性心律失常的发生，而在缺血事件发生前，预先给予mitoK_ATP开放剂，可以抑制缺血缺氧过程中ROS的产生，从而抑制室速的发生。Brown等^[14]发现，线粒体功能异常时，心肌细胞内Ca²⁺回收以及泵出障碍，导致晚期后除极的发生明显增多，而通过开放mitoK_ATP可以改善线粒体能量代谢，提高肌浆网Ca²⁺的回收，减少Ca²⁺/Na⁺交换引起的除极活动，从而发挥抗心律失常的作用。Haissaguerre等^[15]在1例14岁女性室颤患者的基因检测中发现，KCNJ8突变与室性心律失常的发生相关，而KCNJ8是Kir6.1的编码基因，也是目前公认的线粒体mitoK_ATP通道的组成部分。因此，mitoK_ATP既是部分心律失常发生的原因，同时又是部分心律失常治疗的靶点。

肺动脉高压是引起右心衰竭、肺换气功能障碍的严重心血管疾病，是慢性阻塞性肺疾病、先天性心脏病、瓣膜病发展到一定程度而引起的心肺疾病，其发生与长期缺氧、高动力肺循环、左心功能不全密切相关。在长期的缺氧、高动力状态下，会引起肺动脉的收缩，以及肺血管内皮细胞的凋亡，降低血管对扩血管药物的反应，两者的协同变化最终导致肺动脉高压的发生^[16]。目前，在治疗上仍然局限在以下三类药物：磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类、内皮素受体拮抗剂，而此三类药物的作用机制均是通过不同的途径扩张肺动脉，并没有明显的减轻肺动脉内皮细胞凋亡的作用。近来的研究发现，mitoK_ATP与缺氧状态下肺血管重塑密切相关。Yu等^[17]发现，特异性开放mitoK_ATP可以通过抑制丝裂原激活的蛋白激酶的活性，从而减轻肺动脉内皮细胞的凋亡。Wang等^[18]发现，特异性开放mitoK_ATP可以通过提高内皮细胞一氧化氮合酶的合成，抑制核因子-κB的表达，减轻肺动脉内皮细胞的凋亡，提高肺血管对扩血管药物的敏感性，抑制肺血管的重塑，从机制上降低肺动脉高压。

缺血/再灌注损伤是指在长时间的缺血损伤情况下，由于短时间的供血、供氧改善而导致的二次损伤，主要与ROS的大量生成，线粒体内Ca²⁺超载，白细胞浸润等机制相关^[19]。目前的研究认为，通过缺血预适应或者缺血后适应可以减轻心肌细胞对于缺血以及再灌注损伤的反应，而机制与mitoK_ATP的调节作用密切相关。当细胞处于能量匮乏状态时，大量的ATP被消耗，细胞会通过无氧酵解以及脂肪动员弥补能量供给的不足，而此时大量酸性物质的产生，会引起细胞内pH值的下降，酸性环境以及ATP抑制作用的解除，会促使mitoK_ATP的开放，钾离子的内向流动一方面可以形成电荷屏障抑制线粒体内Ca²⁺蓄积，减轻Ca²⁺超载引起的线粒体肿胀、膜电位下降以及细胞色素C释放启动凋亡^[20]；另一方面，钾离子的内向流动可以减少再灌注过程中ROS的大量生成，降低氧化应激反应，同时改善线粒体内电子传递，促进能量合成，从而减轻缺血以及再灌注所引起的心肌损伤^[21]。

糖尿病是一种糖代谢异常所引起的全身性疾病，而心脏是糖尿病所引起的众多靶器官损害中较为严重的一个。在糖尿病心肌病的发展过程中，线粒体功能异常贯穿于疾病的始末，逐渐成为心脏收缩、舒张功能异常以及心衰加重的重要原因。作为线粒体上重要的离子通道，mitoK_ATP的表达和功能变化也会影响线粒体正常作用的发挥，从而引起一系列病理生理学改变。Fancher等^[22]在1型糖尿病小鼠模型中发现，心肌细胞线粒体上Kir6.1和SUR1的表达明显下降。Yang等^[23]发现，糖尿病代谢异常会引起羰基化合物甲基乙二醛(methylglyoxal, MGO)产物增多，MGO通过修饰Kir6.1 3'非编码区抑制Kir6.1 mRNA转录，可能是Kir6.1表达下降的重要原因。Kawabata等^[24]发现在糖尿病状态下，NO合成障碍与心肌细胞mitoK_ATP的数量以及活性下降相关，引起线粒体ATP合成障碍以及缺血损伤的加重。高凌根等^[25]认为，mitoK_ATP的Kir6.1和SUR亚基均含有硫化物基团，而在糖尿病状态下会产生大量的ROS，可以与硫化物基团进行氧化还原反应，从而引起mitoK_ATP的功能下降。进一步说明糖尿病心肌病时mitoK_ATP不仅会出现蛋白表达的下调，而且在功能学角度也会出现异常表现，最终导致线粒体功能障碍，抗缺血、抗氧化应激、抗凋亡能力下降，进而引起一系列病理生理学改变，成为糖尿病心肌病发展过程中的一个重要原因。我们课题组在前期的动物实验中发现，通过选择性的开放mitoK_ATP可以改善20周龄糖尿病小鼠的心脏功能，并且降低心衰标记物的表达，可能与开放mitoK_ATP，调节AKT-Foxo1信号通路，提高AKT-Foxo1磷酸化水平，抑制凋亡，改善线粒体能量代谢相关。

mitoK_ATP作为线粒体上重要的离子通道，在促进能量合成、减轻Ca²⁺超载、抑制氧化应激反应上发挥着重要的作用，同时，mitoK_ATP又通过不同途径与多种心血管疾病的发生和发展密切相关。目前，临床上使用的尼可地尔是一种非选择性的K_ATP开放剂，其在改善微循环、抗缺血和减轻经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)术后无复流、慢血流中的作用已经获得认可，应用较为广泛，但特异性针对mitoK_ATP的药物目前尚未进行研发，相关的研究也主要是集中在动物实验水平，并没有类似的药物应用于临床的经验或是指导可供遵循。因此，在逐渐完善相关机制研究的同时，有必要开发特异性针对mitoK_ATP的药物，避免非特异性药物由于靶点众多导致多种副作用，积累相关药物在临床上使用的经验，从而进一步优化治疗方案，真正做到目前所提倡的精准医疗。