2. 南昌大学 基础医学院生理学教研室，江西 南昌 330006;
3. 南昌大学 基础医学院解剖学教研室，江西 南昌 330006
2. Dept of Physiology, Basic Medical College, Nanchang University, Nanchang 330006, China;
3. Dept of Anatomy, Basic Medical College, Nanchang University, Nanchang 330006, China
人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起全身免疫系统严重损害, 使疾病逐渐发展为获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)[1]。在疾病发展过程中，HIV病毒蛋白损害HIV阳性个体的神经系统，使其中枢神经系统(central nervous system，CNS)感染HIV，导致感染者出现HIV相关的神经认知功能障碍综合征(HIV-1 associated neurocognitive disorders，HAND)、外周神经病变等并发症。HIV动物模型在HIV相关神经病变的发病机制研究中具有重要作用。本文主要综述HIV-1动物模型在相关神经病变病理机制的研究应用。
1 HIV动物模型的简述 1.1 HIV-1神经病理痛动物模型外周神经病变最常见的形式是HIV相关的感觉神经病变(HIV-related sensory neuropathy，HSN)，其中由HIV感染引起的称为远端感觉多发性神经病变(distal sensory polyneuropathy，DSP)；而由抗逆转录病毒治疗引起的感觉神经病变称为抗逆转录病毒毒性神经病变。HIV相关的感觉神经病变常见病症是慢性神经病理痛。
1.1.1 HIV-1病毒蛋白诱发神经病理痛模型HIV-1共编码9种病毒蛋白，包括3种结构蛋白(Env、Pol、Gag)，2种必需的调控蛋白(Tat和Rev)和4种辅助蛋白(Vif、Vpr、Vpu、Nef)。Env和Vpr对外周感觉神经元(疼痛感觉神经元)发挥神经毒性作用，鞘内注射Env引起大鼠明显的疼痛行为。Vpr增强背根神经节(dorsal root ganglia, DRG)神经元的兴奋性，HIV-1 gp120(Env的表面结构蛋白)和HIV-1 Tat蛋白可通过直接作用于感觉神经元产生疼痛信号。
将氧化纤维素海绵浸浴病毒蛋白(如gp120等)，轻轻包绕坐骨神经三支分叉近端，再缝合肌肉与皮肤，病毒蛋白即可持续作用于坐骨神经而造成手术侧后爪的机械痛敏与热痛敏升高，即可建造HIV-1病毒蛋白诱发的周围神经病理痛模型[2-3]。
1.1.2 抗逆转录病毒药物治疗引发神经病理痛模型抗逆转录病毒药物核苷类似物逆转录抑制剂(NRTIs)地丹诺辛(didanosine)、扎西他滨(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine d4T)等可引起DSP。将ddC、ddI、d4T等药物静脉或腹腔注射可引起动物神经病理痛模型[4]。
研究发现，ddC和d4T联合注射后1 d即发生机械痛敏与冷痛敏，可能是通过脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)介导的JNK信号通路完成的，阻断BDNF可抑制早期机械痛敏的发展[4]。同时发现给予ddC后，部分神经丝蛋白(NF)的表达升高，包括NF-M和NF-H，其中NF-H的表达上调可能是通过参与神经生长与分化的RNA结合蛋白(HuD)介导的[4]。
1.1.3 HIV-1病毒蛋白与抗逆转录药物协同作用的神经病理痛模型HIV病毒产物与NRTIs联合使用可增加DSP的发病风险。应用gp120转基因小鼠进行地丹诺辛治疗，则其热痛敏、无髓鞘轴突的缺失和BDNF的减少，比单纯的gp120转基因小鼠或单纯使用地丹诺辛的小鼠模型更严重[5-6]。采用司他夫定治疗的HIV病人，其DSP的患病率高于其他HIV患者。Gp120与ddC联合使用可损伤DRG神经元轴突[5]。用浸浴了gp120的氧化纤维素海绵包绕在坐骨神经上，并在术中及术后腹腔注射ddC，可构建此类大鼠模型[6]。
1.2 HIV相关的神经认知功能障碍综合征动物模型HIV转基因动物模型其中包括HIV-1病毒蛋白gp120转基因鼠模型、tat转基因鼠(将tat基因包括LTR基因转入小鼠)、LTR转基因鼠(主要用于LTR研究的模型)、nef转基因鼠(将HIV-1Bru的nef基因接在鼠T细胞受体VB8.3的B链增强子/启动子控制之下，得到3个不同的转基因动物鼠系)、全病毒基因转基因鼠等[5]。
1.2.1 HIV-1全病毒基因转基因动物模型将HIV-1病毒基因组直接转入大鼠类动物的疾病模型，使全病毒基因在很多组织器官中表达。此模型动物不具有传染性，且不需要高水平生物安全实验室进行实验。这种模型可用于阐明HIV病毒基因产物累积所引起的相关疾病进展的潜在机制[5]。HIV-1转基因(HIV-1Tg)模型是从一个完整的前病毒质粒(pNLS-3)非传染性克隆体发展而来。HIV-1转基因动物均为半合子，将转基因并入其2个等位基因中的1个复本中。因此，当与野生型生育的F344大鼠交配后，其子代是HIV-1Tg大鼠或野生型(Tg-wild type)。
HIV-1转基因大鼠模型已广泛应用于HIV相关神经认知功能及行为研究中。此外，还有由非传染性的HIV-1前病毒建立的全病毒转基因小鼠模型。
1.2.2 HIV病毒蛋白转基因小鼠模型将HIV-1病毒蛋白转入小鼠，建立gp120、tat与nef转基因鼠模型[5, 7]。其方法主要是构建受胶质纤维酸性蛋白(GFAP)启动子调控的gp120、tat转基因载体，制备gp120、tat转基因鼠。Gp120转基因鼠也可以神经原纤维素(neurofila-mentlight, NFL)为启动子，由神经细胞特异性分泌gp160，gp160在鼠体内分解出gp120而制备。也可将HIV-1 B亚型的nef基因接在鼠T细胞受体VB8.3的B链增强子/启动子控制之下，得到3个不同的转基因动物鼠系。
1.3 HIV免疫缺陷病毒感染灵长类动物模型有40多种非洲猕猴和猿是类人猿免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV)的自然宿主，长期的病毒宿主共进化使SIV宿主一般都不会因感染而发展为AIDS病。相反，非逆转录病毒自然宿主的亚洲猕猴感染某些SIV病毒株可能发展为AIDS疾病。
1.3.1 猴免疫缺陷病毒(SIV)/猕猴模型猕猴模型又称猴艾滋病病毒模型，即SIV感染猕猴模型。与非洲猴的感染不同，亚洲猕猴可感染某些与人类HIV-1极相似的SIV病毒株，或利用嵌合的SHIV病毒，由此成为研究HIV/AIDS最常用的非自然发生的SIV动物感染模型。常用的模型主要有恒河猴、猪尾猴和食蟹猴SIV感染模型[7]。
1.3.2 人猴免疫缺陷嵌合病毒(simian/human immunodeficiency virus，SHIV)/猕猴模型(含有HIV-1和SIV基因的SHIV)利用CCR5作为共受体，SIV致病毒株感染CD4+ T细胞池，并表达Env包膜蛋白以中和抗体，造成AIDS病症状。用HIV-1的rev、tat、vpu和env基因代替SIV mac239的rev、tat和env基因，可产生SHIVs嵌合体。这种病毒在猕猴体内很少复制，但通过长期研究已经使它们获得有效复制并产生致病能力[7]。
2 HIV动物模型在神经病变中的应用研究 2.1 HIV病毒蛋白诱发神经损伤基因芯片检测分析表明，大鼠使用gp120后，促炎因子和抗炎因子的基因表达都将发生变化。gp120处理后，神经元MCP1/CCR2信号通路发生改变，可上调TNF-α的表达。HIV gp120在人类成神经细胞瘤细胞内刺激CXCR4和激活促凋亡途径，gp120也通过与CCR5受体相互作用而诱导凋亡[5]。病毒蛋白gp120结合趋化因子受体CXCR4，也是通过与CCR5受体相互作用而诱导的凋亡[5]。p38 MAPK信号通路的激活可介导gp120在神经元导致的神经毒性效应。gp120刺激N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)可引起神经元损伤和凋亡。过度刺激NMDAR可造成大量Ca2+内流，从而在神经凋亡和坏死的过程中，产生自由基(如NO)和活性氧成分[8]。gp120处理培养的人星形胶质细胞引起参与抗氧化反应的基因表达，证明gp120在诱导氧化应激中发挥作用[9]。
病毒蛋白tat则通过过度刺激NMDA受体，并与神经元和星形胶质细胞中表达的低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)受体基因家族相互作用，诱导凋亡[8]。转基因表达tat和外源性tat [5]均会损伤学习和记忆功能[10-11]。
其它病毒蛋白如Vpr和Vpu，也有神经毒性效应，产生炎性细胞因子[5]，并影响CNS功能和行为，包括标准学习任务中的记忆能力[12]。
2.2 HIV-1动物模型的神经炎症反应HIV病毒蛋白产生的毒性效果可造成神经炎症和神经机能障碍。HIV-1病毒蛋白如gp120和tat可进入脑部，并对神经产生毒性，在外周和中枢神经系统诱导生成细胞因子而产生炎症[13]，表现为适应性的急性炎症反应或独立发生的慢性炎症，慢性炎症可导致神经退行性病变[14]。gp120在大鼠和人类还可诱导激活炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和CCL5 [5]。研究发现，HIV-1Tg大鼠炎性细胞因子TNF-α和IL-1β的mRNA和蛋白水平明显高于对照组，而对神经具有保护作用的BDNF却减少[5, 8]，促炎性因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β上调，部分是因为HIV-1感染者的神经退行性变所致[14]。促炎性细胞因子和其它免疫细胞产物(如含氮氧化物和花生四烯酸)的增加，均可造成神经元损伤，最终导致神经病变并发展成HAND[5, 8]。P2X1、P2X7、P2Y1受体参与HIV在巨噬细胞内的病毒复制，其中P2X1受体在HIV进入巨噬细胞中具有重要作用。
2.3 HIV动物模型与神经病理痛HIV-1感染可引起某些神经病变，造成AIDS相关感觉功能紊乱，其主要表现为慢性神经病理痛[3, 6, 15-16]。慢性神经病理痛是HIV-1感染病人最常见的神经病变，严重影响患者的生活质量。病变发生时，DRG的中枢和周围传入神经纤维均受损，神经末梢的伤害性刺激信号可传递到中枢神经系统。动物模型实验表明，HIV-1病毒蛋白可引发痛行为，用gp120处理的大鼠出现热痛敏和机械痛敏行为。gp120引起的相关神经病变以DSP为主，病理特征包括DRG神经元损伤及包围在神经元周围的卫星胶质细胞损伤，其症状主要有周围神经病理痛，如触诱发痛、痛觉过敏等[2, 15, 17]。
上世纪90年代开始，临床应用高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy, HAART)HIV取得突破性进展。HAART可有效抑制HIV复制，重建患者免疫功能，明显降低HIV相关疾病的病死率。但HAART不能彻底清除体内的病毒，患者需要终身用药，由此给患者带来药物不良反应、病毒耐药性等问题[3]。在抗逆转录病毒治疗的药物不良反应中神经病理性疼痛的发生率非常高[3, 18]。流行病学研究表明，抗逆转录病毒治疗药物引起的神经病理痛患者占HIV并发感觉神经病理性变化患者总数的比例已从20%增加到50%[3]。
研究发现，脂肪酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)参与gp120诱发的周围神经病理痛。HSV载体介导的GAD67可通过ROS和Wnt5a途径，减轻gp120诱发的周围神经病理痛，并抑制线粒体分裂蛋白，从而减轻gp120引起的机械痛敏和线粒体的过氧化[19]。我们实验室的研究观察到嘌呤信号受体参与介导HIV蛋白及抗逆转录病毒治疗引起的神经病理痛[2, 15]，应用gp120蛋白诱导神经病理痛动物模型，动物DRG中P2X3、P2X7、P2Y12受体表达升高，这些嘌呤受体可介导炎性因子释放增加，使用相应的特异性拮抗剂和某些中药单体，可降低炎性因子表达和减轻模型鼠痛行为[2, 15, 17]。
2.4 HIV动物模型与药物成瘾性的研究进展HAART治疗的患者持续存在相关神经损伤，尤其是在海马和颞皮层等与记忆、空间认知、动机和运动有关的脑区。因此，HIV诱导的CNS炎症可能是使用成瘾性药物隐含的关键机制。药物滥用在HIV的感染扩散中具有重要作用。有慢性反复药物滥用与无药物滥用的慢性HIV感染病人比较，其神经退行性病变与神经认知症状更严重。药物滥用与HIV感染之间相互作用的发生是因为药物与HIV病毒蛋白的靶标均为神经系统，如多巴胺能通路。HIV-1感染可能改变个体对精神药物的响应率并增加药物滥用的易感性[20]。
反复暴露在甲基苯丙胺(METH脱氧麻黄碱)下将导致行为改变，如大鼠运动活力增加(抬肢)和出现刻板运动(重复头部运动)。这些变化是由行为敏化造成，提示神经元适应与药物成瘾和依赖有关[5]。给予相同剂量的METH时，HIV-1Tg大鼠行为敏化比F344大鼠更明显[21]。
METH、吗啡、酒精和尼古丁等成瘾性药物已证实可产生行为改变，HIV-1Tg大鼠表现出更复杂的药物诱导的行为可塑性。对药物滥用和成瘾的神经学机制的研究发现，慢性成瘾性药物的使用与神经递质依赖通路的神经元可塑性和异常有关，如中脑缘的多巴胺奖赏通路和内源性阿片样物质(endogenous opiate substance, EOS)。胶质细胞功能异常可导致神经病变[22]。HIV-1病毒产物打破存在于中枢免疫细胞(小神经胶质细胞、星形胶质细胞)、外周免疫细胞(T细胞、巨噬细胞)和神经元通路之间的精确平衡，促使发生药物诱导的行为和神经可塑性改变。与成瘾行为相关的神经炎症也可导致神经传递依赖通路改变。神经炎症可造成神经元损伤，从而导致多巴胺能系统失调，且炎性细胞因子能改变μ阿片受体(Mu opioid receptors, MOR)的表达，后者是EOS的一个重要成份。EOS显示出与其他奖赏系统[内源性大麻素系统(endogenous cannabinoid system, ECS)]具有相互作用。研究报道，吗啡与细胞和化学因子及其受体相互作用，使用吗啡可促进HIV-1感染发展为AIDS。
2.5 HIV动物模型与学习、记忆和认知损伤CNS是HIV-1早期的靶点。HIV-1Tg大鼠模型在研究HIV-1引起CNS病变方面已获得较多成果，包括对学习、记忆和认知损伤的研究。感染发生之后，病毒即通过被感染的单核巨噬细胞渗入到脑部，病毒很快导致细胞因子释放，后者从免疫系统募集更多的单核细胞，血管周围固有的巨噬细胞和小胶质细胞也相继被感染，加重神经炎症。HIV-1病毒蛋白，如gp120和tat会通过破坏血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的结构而促使脑部炎症的发生，对转基因小鼠的研究证实，可溶性的gp120和tat改变了BBB的完整性。研究发现，认知能力的减退部分是因为神经炎症。改良的HIV-1转基因小鼠模型在脑部结构方面表现出与HIV-1脑部损伤有关的神经功能改变(如大脑皮层、海马的损伤)[5]和与年龄相关的种属特征行为改变和认知表现。外源性gp120也可破坏鼠科动物的学习和记忆的能力。
HIV-1Tg大鼠具有良好的基本运动能力，但缺乏完成复杂任务包括运动规划的能力[23]，在更复杂的测试中，表现较对照组差，成为神经HIV的神经认知缺陷特征。习惯化的减弱与一些神经退行性病变有关，习惯化紊乱反映了认知功能障碍(例如注意和注意过程)，由此形成与神经退行性病变相关的神经认知症状。HIV-1Tg大鼠习惯化较对照组减弱，有不同程度的执行功能障碍。HIV-1Tg大鼠在T形迷宫中的本能交替较对照组明显减少，提示工作记忆有所破坏。海马神经元过度兴奋引发兴奋性神经毒性可导致神经损伤[24]，HIV-1Tg大鼠的这种损伤与HIV-1蛋白在海马的表达有关，也与神经HIV的基因表达一致。海马是HIV诱导的神经炎症在脑区的靶标，表明HIV-1Tg大鼠类似于前述的行为学改变、工作记忆损伤也可能与脑部炎症加重有关。
在信号侦查任务中，HIV-1Tg转基因大鼠在注意力、灵活性和抑制力等方面有受损表现，表现为有击打、躲避、正确拒绝的次数减少，而错误警报的次数与对照组无差异；辨别阅读中标准的获得和反应率有所下降；在反向学习中它们很难学习一个新的刺激反应事件。这些发现与认知降低的HIV阳性个体一致，提示在CNS中持续存在的HIV-1病毒蛋白导致各种认知损伤。在HAART治疗阶段，HIV-1阳性个体仍然经历着神经认知损伤，包括与皮层下和前额叶-纹状体脑部损伤有关的注意力、记忆力、精神运动功能和行为灵活性的缺乏。Morris水迷宫实验发现，HIV-1Tg大鼠在水迷宫实验中均表现为获得起始位置能力缺陷。旷场实验发现，HIV-1Tg大鼠会花费更多的时间去了解周围环境。T形迷宫实验发现，HIV-1Tg大鼠自主交替行为明显减少。表明HIV-1Tg大鼠自主运动活力降低、习惯化减弱和探索行为有所改变。动物行为动机差异表明持续存在的HIV-1蛋白改变了神经环路和行为表现。HIV-1Tg大鼠探索行为的改变可以反映出类似于人类HIV患者的认知缺陷，该缺陷构成HIV相关轻度神经认知病变的日常功能减低[5]。
综上所述，HIV-1相关神经病变动物模型种类较多，其中研究较成熟的有HIV-1Tg大鼠模型及HIV-1周围神经病变动物模型等。这些动物模型对于研究HIV-1引起的认知行为改变、药物依赖及神经病理痛等相关神经病变提供了重要作用。尽管如此，对于全面深入研究HIV-1相关神经病变的发病机制仍有不足，需要进一步开展HIV动物模型及其应用研究，帮助更好地了解HIV相关神经病变的发病机制。
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