肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占所有肺癌类型的85%，超过70%的NSCLC患者在确诊时已处于晚期，且传统的放化疗效果一直不理想，缓解率仅达30%左右[1]。近年来，靶向药物的发展为NSCLC治疗带来了新的希望。靶向药物主要分为以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)为靶点的药物，一类如小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)吉非替尼或厄洛替尼等，另一类为抗EGFR的单克隆抗体，如西妥昔单抗等；以棘皮动物微管结合蛋白4与间变性淋巴瘤激酶形成的融合基因(echinoderm microtuble-associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)为靶点的药物，如克唑替尼和色瑞替尼等；以血管生成相关基因为靶点的药物，如抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)/血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)药物贝伐珠单抗等。靶向药物的治疗明显改善了NSCLC患者无进展生存期和客观有效率，除了部分患者对靶向药物治疗先天不敏感外，几乎所有患者在应用其一段时间后都不可避免地发生耐药。因此，耐药问题成为靶向药物发展的重大障碍。
姜黄素是一种酚类色素，源自姜黄属植物的块根或块茎，是中药姜黄的主要活性成分。多项实验表明[2-4]，姜黄素对多种类型的肿瘤治疗有逆转耐药作用。然而，目前姜黄素逆转NSCLC靶向药物耐药的报道并不多见。本文总结了国内外相关文献，对靶向药物主要耐药机制和姜黄素对其相关作用的研究进展进行综述。
1 以EGFR为靶点治疗药物的耐药机制 1.1 EGFR-TKI以吉非替尼和厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)为NSCLC患者的治疗带来了明显的疗效。然而，除了部分患者对EGFR-TKI原发性耐药，对EGFR-TKI高度敏感的患者在接受治疗一段时间后也不可避免地发生耐药。EGFR-TKI的耐药机制是多方面的，如某些特定基因或蛋白异常表达，信号分子异常激活等，它们之间既相互独立，又存在复杂的交互联系。本文将对其主要获得性耐药机制进行综述。
1.1.1 EGFR靶基因突变最常见的是EGFR T790M突变，Kobayashi等[5]2005年报道了EGFR基因二次突变学说，即EGFR 20号外显子第790位密码子的错义突变，位于第790位密码子发生了C-T转换，致使蛋氨酸取代了原本处于相应位置的苏氨酸。由于蛋氨酸较苏氨酸空间占位大，因此形成空间位阻，改变了EGFR激酶区ATP的亲和性，导致了EGFR-TKI类小分子药物不能有效阻断EGFR活化信号，从而失去对肿瘤细胞的杀伤作用。该突变是TKI获得性耐药的主要机制，在耐药患者中超过50%[6]。
1.1.2 旁路信号的激活c-Met扩增：c-Met是一种原癌基因，c-Met蛋白是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)的唯一已知受体，它可导致EGFR-TKI耐药。有研究证实，c-Met扩增是直接通过ErbB3磷酸化激活PI3K/Akt通路，即耐药细胞通过c-Met/ErbB3/PI3K信号通路向细胞内传递生存信号，从而绕开EGFR信号通路，产生获得性耐药，其中，约20%的患者耐药的原因是c-Met基因扩增[7-8]。
HGF高表达：研究发现，HGF可诱导EGFR突变耐药株对多种靶向药物耐药，机制可能是避开了EGFR介导的PI3K/Akt/mTOR通路，通过激活c-Met，从而维持PI3K/Akt/mTOR通路活化，保持细胞对靶向药物的耐药[7]。
人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2, Her-2)扩增：Takezawa等[9]对26例吉非替尼或厄洛替尼治疗后发生耐药的肺腺癌组织进行FISH检测，发现12%的(3例)耐药病例中出现Her-2扩增，同时对99例未经吉非替尼或厄洛替尼治疗的肺腺癌组织进行FISH检测，发现Her-2扩增出现率仅为1%(1例)。据此表明，Her-2扩增可能是第一代EGFR-TKI获得性耐药机制之一。
1.1.3 下游信号通路的激活存在影响下游信号的基因突变，如PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted onchromosometen)基因表达的缺失或下调，即第10号染色体磷酸酶和张力蛋白同源缺失基因。PTEN缺失导致Akt依赖的信号失调，在恶性肿瘤进展中扮演重要角色。研究显示厄洛替尼在PTEN缺失的NSCLC细胞中不能下调Survivin的表达，是由于PTEN表达缺失或下调，可使PI3K/Akt通路过度激活，从而导致Akt过度表达将抵抗凋亡[10]。
胰岛素样生长因子Ⅰ受体(insulin-like growth factor-Ⅰ receptor, IGF-IR)信号通路激活：IGF-IR是一跨膜酪氨酸激酶受体，在许多肿瘤中过度表达，使原癌基因转录翻译，促进肿瘤细胞生长。有研究表明，在EGFR-TKI敏感细胞系A431通过ErbB3激活PI3K/Akt信号通路，而在耐吉非替尼的A431GR细胞系中，胰岛素生长因子结合蛋白3(IGFBP3)表达下调，进而激活IGFIR/PI3K-Akt通路，使其能够绕过ErbB3来激活PI3K/Akt通路产生耐药[7]。
1.1.4 其他可能机制ABC转运蛋白：ATP结合超家族(ATP-binding cassette superfamily，ABC)成员中P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)在化疗药物耐药机制的报道中最为广泛，因其具有ATP依赖的药物外排作用，可借助ATP水解释放能量将细胞内药物泵出细胞，致使细胞内药物浓度降低不能杀灭肿瘤细胞而导致耐药产生。ABC转运蛋白不仅参与化疗药物耐药也介导肿瘤靶向药物耐药，靶向药物酪氨酸激酶抑制剂主要是通过竞争性抑制ATP与酪氨酸激酶结合产生抗癌作用，但同时又能作为转运蛋白的底物与ATP依赖的主动转运蛋白相互作用，影响药物在细胞内外的分布。Noguchi等[11]报道，ABCG2/BCRP可以保护依赖EGFR通路的肿瘤细胞暴露于吉非替尼时免于死亡，这种保护作用能被抑制剂所逆转，从而提示ABCG2可通过主动外排吉非替尼而导致耐药。
NF-κB信号途径的激活：核转录因子kappa B(nuclear factor-κB，NF-κB)信号途径的激活也会引起NSCLC对厄洛替尼耐药。在具有EGFR突变的肺癌模型中，使用基因学或药理学方法对NF-κB信号通路进行抑制后可增加突变肿瘤细胞对厄洛替尼治疗的敏感性，表明NF-κB信号途径的过度激活可能是EGFR突变的NSCLC患者耐药原因之一[12]。
上皮间质转化(epithelial-mesenchymanl transition，EMT)是指在多种因素刺激下，细胞由上皮表型向间质表型转化的一种现象，以钙黏蛋白、连环蛋白等上皮型标志蛋白的减少或缺失，以及波形蛋白、纤维黏连蛋白等间质表型标志蛋白的表达增多为主要特征。EMT能降低肿瘤细胞间的黏附性，促进细胞有丝分裂，诱导上皮迁移、侵袭及血管生成，从而影响肿瘤细胞对EGFR-TKIs的敏感性[13]。
1.2 抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab)属于人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，可选择性作用于EGFR。因其与EGFR-TKI作用靶点相同，故耐药机制也相似。主要包括受体旁路信号通路的激活(EGFR被阻断后，其他受体能够替代EGFR的主要功能来维持细胞存活)，EGFR基因特异性突变和靶点缺失(EGFR基因特异性突变引起EGFR表达缺失和功能改变)，EGFR下游信号转导通路的持续活化(导致相关基因直接扩增、下游效应蛋白过度表达，以及PTEN功能缺失或失活)等[14]。
2 以ALK为靶点的治疗药物的耐药机制EML4-ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因，是NSCLC治疗的新靶点，其代表药物为克唑替尼和色瑞替尼。尽管ALK阳性NSCLC患者在服药后预后有了很大程度的改观，但与其他酪氨酸激酶抑制剂类似，患者在服药后1年左右会出现耐药[15]，因此讨论其耐药机制具有重要的临床意义。
2.1 ALK激酶区突变ALK激酶区突变是克唑替尼耐药的主要原因，其中包括ALK激酶区二次突变和ALK融合基因拷贝数扩增。2010年，Choi等[16]首次报道对克唑替尼发生耐药的NSCLC患者，对其进行基因测序分析同时发现了激酶域的L1196M和C1156Y突变。之后，发现多种ALK激酶区的二次突变类型，包括G1202R、S1206Y、1151Tins、F1174L、L1152R、C1156Y、G2302R等，体内外研究也证实了这些突变可引起不同程度的耐药[17]。这些激酶域的突变通过增加空间位阻，活化ALK构象，使ALK永久磷酸化等途径来影响药物与活性位点的结合。
ALK融合基因拷贝数扩增首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼耐药时发现，随后在克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者标本中也发现了拷贝数增加。Katamyama等[18]报道了18例克唑替尼耐药的肺癌患者，其中有1/4伴有ALK融合基因扩增。同样，相应的体外实验也证实了ALK融合基因拷贝数扩增可以导致ALK+肿瘤细胞对克唑替尼的耐药。这些结果表明，ALK融合基因大量扩增可能导致ALK抑制剂耐药产生[19]。
2.2 驱动基因的转化ALK对肿瘤细胞的作用主要是通过ALK及其下游信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移。当使用克唑替尼阻断该信号通路时，肿瘤细胞会通过另外一些机制(如转换驱动基因)来激活其他信号通路，取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖，导致克唑替尼不能有效地抑制肿瘤细胞的生长。这些转换驱动基因中最为常见的是EGFR突变或磷酸化、KRAS突变和c-KIT扩增[19]。
2.3 其他可能机制EMT：Kim等[20]在EML4-ALK阳性的H2228细胞和诱导克唑替尼耐药的H2228CR中，对比了EMT标志蛋白和细胞转移能力的差异，结果表明EMT可能是克唑替尼耐药机制之一。
ABC转运蛋白：非小细胞肺癌患者易发生脑转移，Kort等[21]研究发现，多药耐药转运蛋白P-糖蛋白和ABCG2影响克唑替尼在脑部的蓄积，从而影响疗效，产生耐药。
3 以VEGF受体为靶点治疗药物的耐药机制VEGF通过与VEGFR结合，促进异常肿瘤血管内皮细胞增生、迁移并增加异常血管的通透性，而抗血管生成剂起到修剪和正常化肿瘤新生血管作用。贝伐珠单抗是人源化抗VEGF药物，通过结合VEGF使VEGFR丧失活化的机会，进而发挥抗血管生成作用[22]。然而，由于该类药物价格昂贵，在初始治疗时并未纳入一线使用，以至于关于其耐药相关机制的报道较少。
有研究将人类胶质母细胞瘤与逆转录病毒编码Notch delta样配体4(DLL4)相结合，在小鼠体内接种进行肿瘤异种移植，然后使用VEGF-A抑制剂贝伐珠单抗治疗小鼠肿瘤，结果表明DLL4可以介导肿瘤对贝伐珠单抗耐药作用。其机制可能是DLL4 Notch信号促使血管形成，增加了肿瘤的血流供应，从而对贝伐珠单抗的敏感度降低所致[23]。
4 姜黄素逆转靶向药物耐药及机制姜黄素是源自于植物姜黄的一种天然酚类色素，对多种肿瘤类型具有生物学活性。姜黄素能调节肿瘤信号通路的多个蛋白靶点，包括转录因子、受体、激酶、细胞因子、酶和生长因子。但姜黄素几乎不溶于水，容易氧化，在体内吸收差，生物利用度低，限制了其在临床的直接推广应用。多项国内外研究表明, 姜黄素具有良好的逆转抗肿瘤药物耐药的作用：如姜黄素通过调节CXC趋化因子/NF-κB信号通路来介导结在直肠癌治疗中对奥沙利铂获得性耐药的逆转作用[2]；国内研究发现，姜黄素可能通过调节EMT途径逆转结肠癌细胞对伊立替康的耐药性[3]，Shah等[4]用姜黄素作用于人急性粒细胞白血病细胞后发现，姜黄素可以抑制耐药基因MDR1、LRP、BCRP的表达。但是对于姜黄素逆转非小细胞肺癌靶向药物耐药的研究并不多见。最近，祝烨[24]发现低浓度(细胞存活率80%以上)姜黄素能增加H1975(T790M突变)对吉非替尼的敏感性，但具体机制不明。而Lee等[25]发现姜黄素能够明显抑制EGFR-TKI的耐药肺腺癌细胞系的增殖，且有浓度依赖性，并能降低靶向药的胃肠道毒副作用，为姜黄素对靶向药的逆转耐药的作用带来了新的方向。以下我们结合国内外相关文献对其逆转靶向药物耐药的可能相关机制进行论述。
4.1 姜黄素抑制膜转运蛋白作用金鑫[26]采用吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞株NCI-H1975(EGFR T790M突变)，研究了姜黄素对吉非替尼耐药细胞的影响。实验分为4个处理组，分别是单药姜黄素、单药吉非替尼、姜黄素联合吉非替尼和空白对照组。实验结果显示，小剂量姜黄素可降低T790M二次突变引起的TKI耐药细胞株的耐药性，提示姜黄素可能具有逆转EGFR-TKI耐药的作用；单药姜黄素及姜黄素联合吉非替尼组细胞膜表面P-糖蛋白的表达均明显低于空白对照组和单药吉非替尼组，提示姜黄素可降低肿瘤细胞膜表面的P-糖蛋白表达。张楠等[27]以携带原发性耐药的A549肺癌细胞为研究对象，采用吉非替尼单药和姜黄素联合吉非替尼分组处理细胞，结果显示，与单独用药组相比，吉非替尼低浓度时，姜黄素可以在一定程度上升高吉非替尼在A549细胞内的药物浓度，联合用药组明显提高了对A549细胞增殖的抑制作用。该研究表明，低浓度的吉非替尼是ABC蛋白家族成员ABCG2/BCRP(乳腺癌耐药蛋白)的底物，ABCG2可以将吉非替尼转运至细胞膜外，造成胞内药物浓度降低，而姜黄素是ABCG2表达水平的有效抑制剂。
4.2 姜黄素逆转HGF诱导耐药詹建伟等[28]通过HGF刺激构建肺癌耐药模型，并用姜黄素进行处理。其研究结果显示，通过HGF刺激可诱导肺癌PC9细胞对吉非替尼耐药，同时细胞的迁移能力增强，出现EMT，且c-Met/Akt/mTOR磷酸化水平增加。而加入吉非替尼可抑制EGFR/Akt/mTOR信号通路，但对HGF激活的c-Met/Akt/mTOR信号通路并无抑制作用，而加入姜黄素后，可明显抑制c-Met/Akt/mTOR通路的磷酸化水平。故认为姜黄素可逆转HGF诱导的PC9肺癌细胞对吉非替尼的耐药性，其机制可能是通过抑制c-Met/Akt/mTOR通路实现的。
4.3 姜黄素影响EGFR下游信号通路盛琦等[29]以吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞系PC9/G2为研究对象，研究姜黄素逆转吉非替尼的耐药作用，结果发现无毒剂量下的姜黄素能提高吉非替尼的细胞毒作用，姜黄素联合吉非替尼组细胞存活率比单用吉非替尼组低，表明姜黄素对PC9/G2细胞株具有明显逆转耐药作用。该研究检测发现，PI3K的表达水平明显下降，而caspase-3凋亡蛋白活性明显升高。因此，其逆转作用机制可能是通过下调EGFR下游信号通路中PI3K的表达水平，从而诱导更多的凋亡蛋白caspase-3而实现的。Li等[30]采用非小细胞肺癌敏感细胞系H1650和耐药细胞系H1975研究了姜黄素逆转厄洛替尼的耐药作用，结果发现姜黄素在2个细胞系中均能增敏厄洛替尼对EGFR突变的NSCLC细胞的细胞毒性，促进厄洛替尼诱导细胞凋亡，表明姜黄素能在EGFR突变的NSCLC细胞中提高厄洛替尼的抗肿瘤活性，在耐药的细胞中逆转厄洛替尼耐药。该研究还发现，联合姜黄素和厄洛替尼与二者单药治疗相比增加了凋亡蛋白caspase-3和caspase-9的释放，生存素表达明显减少，而PI3K/Akt通路可调节生存素的表达，故其逆转机制可能是下调PI3K的表达水平，抑制生存素的表达，增加凋亡蛋白的释放而实现的[30]。
4.4 姜黄素抑制NF-κB活性NF-κB是一种分布和作用均十分广泛的真核细胞转录因子，在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。姜黄素通过抑制NF-κB活性，下调由NF-κB调节的相关基因，从而抑制细胞增殖，使细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡[31]。Li等[30]也发现，在厄洛替尼耐药的NSCLC细胞中，姜黄素明显抑制p-p65(分子质量65 ku的基质磷蛋白)的表达，但厄洛替尼不影响p-p65的表达。这些结果表明抑制NF-κB活性可能是姜黄素克服厄洛替尼耐药的机制之一。Yoshikane等[32]在非小细胞肺癌PC9细胞加入姜黄素和厄洛替尼进行对照实验，结果显示姜黄素在裸鼠的异种移植PC-9细胞中能增强厄洛替尼对肿瘤细胞的生长抑制作用，其原因可能是姜黄素的加入使得IκB的表达提高。因此，姜黄素可能是通过维持IκB的表达水平来抑制NF-κB的诱导激活来发挥逆转耐药作用。
4.5 姜黄素干预EMT过程陈灏等[33]采用体外姜黄素作用于耐吉非替尼人肺腺癌PC9/ZD细胞，检测姜黄素对该细胞的EMT过程的影响。该实验结果显示，与亲代耐药细胞比较，经姜黄素处理的耐吉非替尼肺腺癌细胞对吉非替尼的敏感性明显改善；转移和侵袭能力也相应减弱；EMT标志蛋白——波形蛋白表达下调，E-钙黏蛋白表达上调。以上结果均说明姜黄素可改变耐吉非替尼肺腺癌细胞的生物学行为，甚至是逆转其上皮间质化过程。
5 小结与展望近年来，靶向药物正广泛应用于临床，但耐药问题一直是其应用的重要阻碍，姜黄素作为天然产物且具有耐药的逆转作用，对其发展为靶向药物治疗的耐药逆转剂展现了希望。姜黄素与以往耐药逆转剂相比，中药成分相对复杂，其耐药机制具有多靶点、不良反应小、毒性低、安全性好、价格便宜、容易获得等优点。但是，姜黄素几乎不溶于水、容易氧化的理化特性限制了其在临床上的广泛应用。为了克服这些局限性，需增加其水溶性、稳定性、口服生物利用度等。研究者发现了新的纳米给药技术，借助纳米传递载体将姜黄素与靶向药物联合应用，将是未来姜黄素逆转靶向药耐药的一个新方向[31]。
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