肿瘤发生过程中，肿瘤细胞利用正常细胞介导的信号通路来实现自身的细胞增殖，迁移和 (或) 抗凋亡，从而获得较正常细胞的生长优势。研究发现，这些信号通路的一部分是由细胞膜受体所介导的[1]。目前研究最多的两大类膜受体即GPCRs和RTKs。随着肿瘤发病率的增高，GPCRs与RTKs之间的信号交流及其在肿瘤发生和治疗中的作用越来越引起人们的关注。
G蛋白偶联受体 (G protein coupled receptors，GPCRs) 是细胞膜表面最大的受体家族，它参与了胃癌、大肠癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤的发生和发展过程，具有促进肿瘤生长的作用[2]。此外，GPCRs与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等多种恶性生物学行为密切相关，涉及到多种信号传导通路[3]。GPCRs激动剂或者拮抗剂与受体结合后，通过启动细胞内相应的信号转导通路影响肿瘤的生长，因此GPCRs是优异的肿瘤药物作用靶点。
酪氨酸激酶受体 (receptor tyrosine kinases，RTKs) 是另一类重要的膜受体家族，包括大多数的生长因子受体，介导细胞的增殖、分化、迁移以及存活等过程[4]。它既是受体，又是酶，能够与配体结合，并诱导靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。近年研究发现，许多肿瘤中酪氨酸激酶受体呈现过度表达，例如：在神经母细胞瘤 (neuroblastoma，NB)、多发性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM) 中常伴有原肌球蛋白受体激酶B (tropomyosin receptor kinase B，TrkB) 的过表达或异常激活；在上皮细胞肿瘤中常伴有表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 的过表达；此外，在胶质瘤中常伴有血小板衍生因子受体 (platelet derived growth factor receptor，PDGFR) 的过表达。因此，RTKs亦是肿瘤临床治疗中潜在的靶点。
通常，一个细胞能够同时表达GPCRs和RTKs，并且响应不同的外部信号。最近研究发现作为典型RTKs的胰岛素样生长因子1型受体 (insulin like growth factor 1 receptor，IGF-1R) 具备了某些GPCRs功能[1]，这一现象提示GPCRs与RTKs两个受体之间存在信号交流，可能介导共同的信号转导途径。这种信号交流的设想目前已被证实，但其作用机制尚不明确。主要原因可能是GPCRs与RTKs介导的信号通路有重叠，经典的信号途径ERK/MAPK通路，以往研究表明ERK/MAPK是RTKs特异性介导的，但近期越来越多的研究表明GPCRs也可以激活该通路[5-6]。GPCRs被激活后能迅速诱导接头蛋白SHC的磷酸化、SHC-Grb2-Sos复合物形成以及ERK/MAPK的激活，这一结果提示可能有一种或几种RTKs与GPCRs共同介导ERK/MAPK通路的促增殖作用[7]。
1 GPCRs与RTKs之间的信号交流G蛋白偶联受体与酪氨酸激酶受体之间的信号交流是非常普遍的一种现象，在许多类型的细胞中被发现，G蛋白偶联受体能够反式激活酪氨酸激酶受体，而酪氨酸激酶受体也能够利用经典的G蛋白偶联受体信号通路来介导其下游信号转导通路。
1.1 GPCRs激活的RTKs一般情况下，RTKs的配体通过结合到细胞外结构域来诱导受体的二聚化和胞质域的酪氨酸残基自磷酸化而激活受体。近期研究发现，G蛋白偶联受体可以激活酪氨酸激酶受体并调节G蛋白偶联受体的下游信号通路。例如：溶血磷脂酸 (lysophosphatidic acid，LPA) 与其受体溶血磷脂酸受体 (lysophosphatidic acid receptor，LPAR) 结合后，激活表皮生长因子 (EGFR) 并促进MEK/ERK以及PKC通路活化 (Tab 1)[8]；原肌球蛋白受体激酶A (atropomyosin receptor kinase A，TrkA) 也可以被LPA激活，并激活下游ERK1/2通路 (Tab 1)[9]；血小板衍生因子受体β (platelet-derived growth factor receptor，PDGFRβ) 可以被多巴胺4激活并促进ERK1/2通路激活 (Tab 1)[10]；IGF-1R可以被γ-氨基丁酸 (GABA) 激活并介导Akt信号通路激活 (Tab 1) 等[11]。因此，GPCRs能够“绑架”RTKs进行信号转导，即在无外加RTKs配体情况下RTKs可以被GPCRs反式激活 (transactivation)，并介导下游信号通路的激活。
| RTKs | GPCRs | GPCRs激动剂 | 介导的下游 信号通路 |
细胞类型/动物模型 | 生物学功能 | 参考 文献 |
| 表皮生长因子 (EGFR) |
LPAR1 | 原肌球蛋白受体激酶A (LPA) | MEK/ ERK/ PKC/PI3K/Akt |
人气管上皮细胞 (HBEpCs) |
炎症因子分泌 | [18] |
| MNK1细胞 | 肿瘤迁移和侵袭 | [19] | ||||
| 鞘氨酸-1-磷酸 | MNK1细胞 | 肿瘤迁移和侵袭 | [19] | |||
| 蛋白酶激活受体 (PAR) | 凝血酶 | 心肌细胞 | 促进心脏重构 | [20] | ||
| 内皮素受体 (ETR) |
内皮素-1(ET-1) | 转基因小鼠 | 收缩和纤维化血管组织 | [21] | ||
| 血管紧张素受体 | 血管紧张素Ⅱ | 血管平滑肌细胞 (VSMCs) | 治疗高血压和其他心血管疾病 | [22] | ||
| 腺苷A1受体 (A1R) |
CPA (N6-环戊基) | 外源表达腺苷A1受体的HEK293/A1R细胞 | 保护神经 | [23] | ||
| 胰岛素样生长因子1型受体 (IGF-1R) | GABABR | GABA 巴氯芬 CGP7930 |
Akt/ PI3K/ MAK/ ERK1/2 |
HEK293细胞/CHO细胞/MEF细胞/CGNs细胞 | 保护神经 | [24] [17] |
| 血管紧张素Ⅱ1 型受体 (AT1R) |
血管紧张素Ⅱ | 血管平滑肌细胞 (VSMCs) | 细胞功能，如迁移 | [25] | ||
| TrkA/B (原肌球蛋白受体激酶A/B) | 腺苷受体A2A 神经肽垂体腺苷酸环化酶 PAC1 |
腺苷激动剂 (CGS21680) 核苷腺苷 PACAP (神经肽垂体腺苷酸环化酶激活肽) |
Akt/PI3K | PC12细胞 (嗜铬细胞瘤12细胞) PC12细胞 PC12细胞 |
原代神经元的存活 原代神经元的存活 |
[26] [26] [26] |
| TrkA | LPAR1 | LPA | MLE12细胞 (鼠肺上皮细胞) | 肺上皮细胞的迁移 | [15] | |
| PDGFR (血小板衍生生长因子受体) | 多巴胺D4受 体 (dopamine D4 receptor) |
多巴胺 | ERK1/2/PKC/PI3K | CHO-K1细胞成年动物的神经系统 (adult animal nemvous sustem) | 细胞增殖、分化/成年动物神经系统突触传递 | [16] |
LPA是具有生物活性的溶血磷脂，通过与其受体LPAR1-6结合来调节细胞增殖、分化和迁移[21]。LPAR1-6是GPCRs家族的成员。TrkA是RTKs家族的成员之一，属于神经生长因子 (nerve growth factor，NGF) 的受体[22-23]。Nan等[9]研究发现，LPA时间和剂量依赖性地促进TrkA Y674/Y675的磷酸化，推测是LPA1与TrkA结合形成了二聚体。在二聚体形成过程中，LPA1的C末端发挥至关重要的作用，同时LPA1与TrkA的信号交流可以调节LPA1的内在化。LPA对TrkA反式激活的影响是局部的，主要发生在质膜上，该过程体现了在肺上皮细胞新型的配体-受体之间的关联。并且在整个实验过程中并没有NGF的参与。
细胞迁移是正常胚胎发育、系统功能和血管生成、以及肺上皮伤口修复损伤后所必需的。Nan等[9]将MLE12细胞在细胞培养皿中划线，通过观察并测量在伤口闭合区域的细胞迁移距离，发现LPA能够诱导肺细胞的迁移并一定程度的促进伤口的愈合。进一步研究发现，在迁移细胞中LPA能够增加皮层蛋白与F-肌动蛋白的共定位，但是这种共定位的效果可以被TrkA小干扰RNA (TrkAi) 抑制。这一发现与之前有关LPA促进细胞迁移的报道是一致的[24]。以上数据表明，在肺上皮细胞中LPA1和TrkA之间的信号交流在LPA诱导细胞迁移过程中发挥至关重要的作用。
1.1.2 GABAB受体与IGF-1R之间的信号交流GABA是脊椎动物中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，并通过GABAB受体介导缓慢长突触抑制作用，该作用涉及多种型的有害反应，如认知障碍、癫痫、痉挛和药物成瘾。GABAB受体属于C类的GPCRs。IGF-1是正常脑发育所必需的，并促进神经元存活，触发其同源的酪氨酸激酶受体的IGF-1R的磷酸化，激活Src和Akt用于神经保护。据报道，血管紧张素Ⅱ的1型受体 (AT1Rs) 可反式激活IGF-1R介导的下游信号[9]。两个受体之间可能是通过直接或间接相互作用来实现功能的信号交流。Haijun等采用免疫共沉淀的方法证明IGF-1R和GABAB是相同信号复合物的一部分。GABAB受体的激动剂，如GABA、巴氯芬或CGP7930均可诱导IGF-1R的反式激活。巴氯芬或CGP7930可引起磷酸化的IGF-1R升高，而不改变IGF-1R蛋白的表达水平，并且这种作用能够被CGP54626(GABAB受体的竞争性拮抗剂) 和百日咳毒素 (PTX)(GABAB受体Gαi/o型蛋白拮抗剂) 抑制。因此GABAB受体Gαi/o型蛋白的活化可诱导配体非依赖性的IGF-1R受体的反式激活。此外，GABAB受体诱导IGF-IR的反式激活是由PLC介导的FAK1活化实现的，该过程依赖细胞内Ca2+参与，并且GABAB受体反式激活IGF-1R可诱导Src激酶的磷酸化 (Fig 1)。总之，GABAB受体能够反式激活IGF-1R，而IGF-1并未参与GABAB受体反式激活IGF-1R的过程。
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| Fig 1 Signalings of GABAB receptor transactivation of IGF-1R in CGN neuroprotective effects GABA activated GABAB receptors leads to Gβγ subunit and Gαi/o dissociation, then activated PLC/Ca2+-dependent FAK1 pathway. Furthermore, the FAK transactivation of IGF-IR, then induced activation of PI3K/Akt signaling, caspase-3 activation and resulted in cell apoptosis. |
近期研究发现IGF-1R在GABAB受体介导的神经保护作用中是必须的。首先，IGF-1R的抑制剂AG1024可反向降低由GABA、巴氯芬或者CGP7930诱导的蛋白酶-3(caspase-3) 的活化。其次，AG1024可抑制巴氯芬对人小脑颗粒神经元凋亡的保护作用。因此，GABAB与IGF-1R之间信号交流可用于人小脑颗粒神经元的保护。
1.1.3 G蛋白偶联受体激动剂对表皮生长因子受体的激活Daub等发现，在Rat-1成纤维细胞中GPCRs的多种激动剂如内皮素、溶血磷脂酸、血栓素等刺激因素均可诱导EGFR酪氨酸磷酸化，并且EGFR的酪氨酸激酶活性对GPCRs激活ERK/MAPK通路是必需的[25]。同时研究发现EGFR能够通过与G蛋白偶联而参与调节第二信使cAMP的释放。此外，一些GPCRs的配体，如血管紧张素、缓激肽和蛙皮素 (Bombesin，BB)，借助Ca2+通道或Src的磷酸化反式激活EGFR[26](Fig 2)。在细胞表面GPCRs的活化可通过特定的基质金属蛋白酶诱导表皮生长因子释放[27]，EGF的释放激活进而激活EGFR。因此，GPCRs的配体能够促进EGFR的激活。
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| Fig 2 BB induction EGFR transactivation The BB2R interacts with Gq leading to PLC activation and PIP2 metabolism. The products IP3 causes calcium release from the endoplasmic reticulum (ER) whereas DAG activates PKC, triggering Src, PYK2, FAK and paxillin phosphorylation. When Src is phosphorylated it activates MMP causing TGF release from lung cancer cells. The TGF activates RTK such as the EGFR which can form heterodimers with HER2. The activated EGFR interacts with Shc, Grb2 and SOS leading to Ras and Raf activation, followed by phosphorylation of MEK and ERK. The activated EGFR interacts with PI3K leading to PIP3 formation and Akt as well as mTOR tyrosine phosphorylation altering cancer cell survival, proliferation and gene expression. |
在很多肿瘤细胞中，都存在EGFR过表达或持续的激活。而EGFR表达水平增高、突变或者信号失调控均可促进某些肿瘤的发生和发展。EGFR持续激活能阻止受损伤的或发生恶性病变的细胞进入凋亡途径而使之停留在细胞旺盛增殖阶段。因而在肿瘤治疗中，EGFR的信号通路必须受到严格调控。抗药性是肿瘤药物治疗的主要障碍，导致癌细胞对靶向抑制剂和 (或) 常规化学治疗药物不敏感。Zhan等[28]研究发现，GPCRs信号途径通过激活Hh (Hedgehog) 信号通路下游转录因子Gli促进肿瘤细胞获得耐药性。GPCRs和EGFR/ErbB过表达往往有助于肿瘤的生长。GPCRs和EGFR/ErbB二者之间在受体水平的信号交流通过GPCRs配体触发EGFR/ErbB的信号促进头部和颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的发生发展[29]。另有研究发现在一些肿瘤细胞中，LPA也能够反式激活EGFR促进癌症的发展，包括增殖、迁移和侵袭[13]。因此，GPCRs与EGFR的信号交流促进了肿瘤的发生及发展。
1.2 RTKs激活的GPCRs传统观念认为只有GPCRs可以激活RTKs，而RTKs并不能反式调节GPCRs。陈跃军[30]首次发现RTKs信号通路的激活可以调节GPCRs。
1.2.1 EGFR反向调节阿片受体阿片受体主要包括δ、μ、κ三种类型，属于GPCRs超家族成员。陈跃军[30]发现表皮生长因子受体 (EGFR) 可以反向调节阿片受体。EGF募集G蛋白偶联受体激酶2(GRK2) 上膜进而磷酸化激活GRK2，GRK2与EGFR形成复合体，反向调节δ阿片受体和μ阿片受体的内吞。在此过程中，GRK2可能是RTKs信号通路调节GPCRs信号通路的关键中介分子。GRK2是EGFR的底物，EGF刺激诱导GRK2的膜转位及GRK2-EGFR复合物的形成。EGF亦能刺激诱导GRK2氨基端的酪氨酸残基发生磷酸化。在该过程中，GRK2通过它的催化域和EGFR相互作用。
最近研究表明，δ、μ、κ三种阿片受体亚型在非小细胞肺癌和其他肿瘤细胞中均有表达，并且膜表面阿片受体的表达量和肿瘤细胞的生长呈负相关，而这些细胞中均检测到EGFR的突变或过表达。以上结果提示EGFR对阿片受体的反向调节可能在肿瘤发生中发挥了重要的作用，EGFR对阿片受体的调节作用可能是一个普遍的现象。
1.2.2 IGF-1R反向调节G蛋白偶联受体的功能研究发现IGF-1R可以和G蛋白相偶联，而下游信号通路的转导需要Gαi和Gβγ蛋白的参与，筒箭毒碱 (tubocurarine) 处理后，IGF-1R下游信号转导明显被抑制[31]。进一步的研究表明，IGF-1刺激促进了GPCRs和Gβγ蛋白的解离，提示Gβγ亚单位可能参与了IGF-1R下游信号的转导[32]。IGF-1R与G蛋白的结合说明IGF-1R可以直接激活G蛋白并激活下游信号通路，而这一过程中并没有GPCRs的参与。
在细胞的恶性转化、增殖、转移和恶性表型维持过程中IGF-1R也起到重要的作用[31]。靶向IGF-1R治疗实体肿瘤是近年来的一个研究热点，而针对IGF-1R的单克隆抗体是发展较快的一个分支。张铁红[1]研究发现IGF-1R的表达是食管癌完全切除患者的一个独立预后指标。体外实验结果显示IGFR的单抗CP对食管癌具有一定的治疗作用。而IGF-1R/GPCRs信号交流的复合体在IGF-1R靶向治疗中的功能及调控机制可能对IGF-1R靶向治疗具有增敏作用。
2 总结与展望肿瘤的发生发展涉及到一系列的事件，从肿瘤发生到转移，每一步都可能通过关键信号转导途径促进肿瘤的进程[33]。GPCRs与RTKs的信号交流在协同下游信号分子转导的过程中具有重要作用，这些信号最终参与了肿瘤的发生发展和恶性表型的维持，并且可能对相关的靶向治疗敏感性发挥重要的调节作用。目前，研究肿瘤中靶向GPCRs和RTKs及其信号转导通路中的其他组成部分是一个重要的研究领域[3]。许多大型制药公司都拥有正在进行临床试验或临床试验的试剂 (主要是抗体和蛋白激酶抑制剂)(Tab 2)。
| 药物 | 受体 | 作用 | 参考文献 |
| 抗EGFR单克隆抗体h-R3 | EGFR | 治疗晚期鼻咽癌 | [34] |
| 抗EGFR单克隆抗体 (EGFR/McAb) egf/r3 | EGFR | 抗肺癌 | [35] |
| 抗EGFR单克隆抗体C-225 | EGFR | 结肠癌 | [36] |
| 帕尼单抗 | EGFR | 治疗结肠直肠癌 | [37] |
| 西妥昔单抗 | EGFR | 直肠癌 | [38] |
| 厄洛替尼 | EGFR | 晚期非小细胞肺癌 | [39] |
| 吉非替尼 | EGFR | 促进肝癌细胞的凋亡 | [40] |
| 盐酸埃克替尼 | EGFR | 晚期非小细胞肺癌Ⅲ期临床试验 | [41] |
| AG1478 | EGFR | 抑制子宫内膜癌细胞增殖和上皮-间质转化 | [42] |
| 化合物BMS-554417 | IGF-1R | 抑制肿瘤细胞的恶性增殖，减小肿瘤的体积 | [43] |
| LMAb1 | IGF-1R | 明显抑制耐药细胞的增殖和成瘤 | [44] |
| 苦鬼臼脂素 (PPP) | IGF-1R | 诱导肿瘤细胞的凋亡 | [43] |
| 吗啡 | 阿片受体 | 治疗癌痛 | [45] |
| 盐酸哌替啶 | 阿片受体 | 治疗原发性肝癌晚期 | [46] |
| 他莫昔芬 | 雌激素受体 | 治疗及预防乳腺癌 | [47] |
| 吉非替尼+PD176252 | EGFR+BB1R/BB2R | 抑制头和颈部癌 | [48] |
| 吉非替尼+SR48692 | EGFR+NTSR1 | 抑制肿瘤细胞的增殖 | [49] |
| 吉非替尼+ZD4054 | EGFR+ET-AR | 抑制卵巢癌增殖、侵袭和血管内皮生长因子的产生 | [50] |
但是，成功的靶向GPCRs和RTKs需要建立在对受体良好认知的基础上。尤其是明确其信号交流在正常细胞和肿瘤进展的不同阶段的机制是必须的。而调控信号交流的蛋白也有可能成为新的靶点，或许最终可能会成为比GPCRs或RTKs更好的治疗靶点。
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