2. 南京中医药大学中药学一级学科;
3. 江苏省中药药效与安全性评价重点实验室, 江苏 南京 210023
2. National First-Class Key Discipline for Traditional Chinese Medicine;
3. Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China
肝脏是人体内重要的器官, 由肝脏实质细胞(肝细胞) 和非实质细胞(non-parenchymal cells, NPCs) 构成, 是抵御外界环境的第一道防线[1]。近年来, 越来越多的研究表明NPCs在肝脏病理状态下以及药物代谢方面发挥重要作用[2-3]。NPCs包括肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cells, LSECs)、肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)、枯否细胞(Kuppfer cells) 以及树突状细胞(dendritic cells)。其中LSECs约占NPCs的70%, 其富含窗孔以及缺乏内皮下完整基底膜使之成为哺乳动物体内最具有渗透性的内皮细胞。LSECs参与大多数肝脏疾病的病理过程, 并对肝病的发生发展具有重要调控作用。
LSECs主要通过抗炎、内吞清除功能、肝窦毛细血管化、分泌促血管生成信号因子、维持HSCs静息, 调控肝脏疾病的发生发展。LSECs通过转运脂质和脂蛋白、发挥抗炎作用, 参与非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 的病理过程[4]。而在酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver, AFL) 中, LSECs通过细胞内信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) 发挥抗炎及抗LSECs凋亡的作用[5]。LSECs特异性标志蛋白表达下降也对肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC) 预后诊断具有重要价值[6]。在肝再生过程中, LSECs和肝细胞之间精确协调配合, 促进肝脏结构和功能的修复[7]。此外, LSECs窗孔结构对维持HSCs静息状态至关重要[8]。本文就近年来有关LSECs在肝脏疾病中的研究作一综述。
1 LSECs概述 1.1 LSECs生理功能LSECs是覆盖于肝窦的薄层扁平状细胞, 表面富含窗孔, 窗孔直径为100~150 nm, 聚集成群称为“筛板”, 为肝窦和Disse间隙之间溶质的交换开放通道。窗孔结构并不是LSECs特有的, 机体其他部位的血管内皮细胞如肾小球内皮细胞也可观察到, 但是LSECs缺乏完整基底膜这一特征是区别于肾小球内皮细胞的一个独特的形态学表型。
LSECs可以通过改变窗孔直径和数量调节肝血窦内外的物质交换与信息交流。原因在于, LSECs含有纤维状肌动蛋白的细胞骨架, 肌动蛋白以钙调素-肌动球蛋白复合物的形式调节窗孔直径。Rho作为三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate, GTP) 结合蛋白在肌动蛋白细胞骨架调控方面起重要作用, 参与细胞形态的调控[9]。
在血浆超滤和肝脏微循环方面, LSECs也发挥重要作用, LSECs同时还具有免疫调节功能和较强的内吞清除能力。扫描电镜可观察到LSECs内吞小泡, 其形态区别于窗孔, 为较小、非聚集孔。现有文献报道[10], LSECs存在3种内吞受体: 透明质酸/清道夫受体(hyaluronan/scavenger receptor, SR)、胶原α链/甘露糖受体(collagen-α-chain/mannose receptor) 和FcγⅡb2受体(Fc gamma-receptor Ⅱb2)。透明质酸/清道夫受体包括SR-A、SR-B (SR-B1和CD36) 以及SR-H (stabilin-1和stabilin-2), 其中SR-H是LSECs主要的清道夫受体。LSECs可内吞大量外源性和内源性物质, 清除血液中可溶性大分子及一些直径小于0.5 μm的粒子[11]。以上表明, LSECs的窗孔结构以及高内吞能力对维持肝脏自稳态发挥重要作用。
1.2 肝窦毛细血管化当肝脏因各种急慢性刺激而发生损伤时, LSECs失窗孔, 并且形成有组织的内皮下基底膜, 即为肝窦毛细血管化。这一过程为许多肝脏疾病的始动环节, 对疾病的发生发展尤为关键。然而, 有关LSECs发生肝窦毛细血管化的机制目前尚未完全阐明。
最近, Xing等[12]发现CCl4处理的肝X受体α(liver X receptor alpha, LXRα) 缺失小鼠中, 肝血窦毛细血管化加剧, 而体外培养LSECs时加入LXRα激动剂, 在d 3仍能维持LSECs窗孔表型, 认为LXRα可能抑制LSECs的毛细血管化。另外, You等[13]发现, 在血管内皮抑制素给药的肝纤维化小鼠中LSECs毛细血管化减轻, 肝组织中血管内皮生长因子受体1(vascular endothelial growth factor receptor 1, VEGFR1) 和VEGFR2水平降低, 提示血管内皮抑制素减轻肝窦毛细血管化可能与调控血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 通路相关。
建立质膜小泡相关蛋白(plasmalemma vesicle-associated protein, PLVAP) 缺失型小鼠, 在透射电镜和扫描电镜下观察到LSECs窗孔数明显减少。PLVAP缺失导致的LSECs失窗孔明显, 进而损坏肝窦和肝细胞之间的乳糜微粒残留物通道, 最终导致肝损伤[14]。Venkatraman等[15]分离大鼠LSECs, 给予血小板反应素1(thrombospondin-1, TSP1) 或CD47结合TSP1(CD47-binding peptides of TSP1, p4N1), 发现能明显诱导LSECs失窗孔以及肌球蛋白活化增加, 并且给予Y-237642(ROCK抑制剂) 或辛伐他丁进行预处理, 可以有效阻止p4N1诱导的窗孔减少和肌球蛋白活化。提示p4N1可通过Rho-ROCK-肌球蛋白信号通路诱导LSECs失窗孔。有文献报道[16], LSECs失窗孔与肝脏神经生长因子(hepatic nerve growth factor, NGF) 存在关联, 铁超载诱导肝细胞表达NGF, 通过TrkA (NGF受体) 导致LSECs失窗孔。另有研究发现, 抑制线粒体产能将导致LSECs失窗孔, 说明ATP可以维持LSECs窗孔结构[17]。以上研究结果为LSECs发生毛细血管化从而参与肝脏疾病的发生发展提供了实验依据。
2 LSECs与肝脏疾病研究表明在NAFLD中, 脂肪酸(free fatty acid, FFA) 表达增多, 采用含FFA的培养基培养LSECs时, 脂质代谢途径被激活, LSECs促进脂质代谢转运, 从而发挥保肝作用[4]。而在AFL这一病理过程中, LSECs通过细胞STAT3保护酒精诱导的LSECs凋亡, 并且发挥抗炎作用[5]。LSECs在HCC发展进程中分泌促血管生成因子, 刺激血管生成, 为肿瘤提供营养物质[6]。急性肝损伤或部分肝切除术导致的肝细胞再生过程中, LSECs通过分泌促血管生成因子调控肝细胞增殖, 从而迅速有效地恢复肝脏结构和功能[7]。此外, LSECs的窗口表型可维持HSCs静息状态, 从而阻止肝纤维化的发展[8]。近年来, 越来越多的研究表明LSECs在肝脏病理过程中发挥重要作用, 甚至成为疾病发生发展的关键把控者。
2.1 LSECs与非酒精性脂肪肝病NAFLD是指除酒精和其他明确的损伤肝因素外所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。NAFLD的范围由早期的单纯脂肪变性(肝细胞脂肪沉积)、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 逐步发展为肝纤维化、肝硬化, 最终演变为HCC[18]。NAFLD的发病机制目前还未完全阐明。
研究表明, NAFLD病人中FFA水平明显增加, 增加的FFA会对肝细胞和巨噬细胞产生脂毒性, 增加促炎因子的产生以及肝损伤程度[19]。LSECs调控血液和肝实质细胞之间的大分子如脂质和脂蛋白的转运。Rachel等[4]发现, FFA增加小鼠LSECs的脂质代谢以及通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 通路抑制小鼠LSECs产生趋化因子。LSECs明显减轻肝脏中过高的FFA引起的炎症反应, 在NAFLD进程中表现出抗炎作用。
脂肪变性到NASH早期阶段, LSECs发生毛细血管化, 并且随时间逐渐恶化直至NASH晚期。肝窦毛细血管化作为NASH病理过程中最早的形态学变化, 先于Kupffer细胞和HSCs活化, 最终影响肝炎、肝纤维化、肝硬化以及HCC的发展[20]。
准确评估LSECs损伤程度有助于区分简单脂肪变性和早期NASH, 更早诊断NASH。另外研究表明, 维持LSECs分化表型的药物可以阻止NAFLD进展以及促进其恢复。靶向LSECs毛细血管化为了解早期NASH始动机制提供依据, 并有助于发现阻止疾病进展和促进疾病愈后的新型治疗策略。
2.2 LSECs与酒精性脂肪肝长期过量饮酒是导致AFL的一个主要原因, AFL是酒精性肝病中最常见的、最早出现的病理组织学类型[21], 可进一步发展为酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化及HCC。
当肝脏受到毒物或药物刺激时, LSECs是较易遭受损伤的细胞类型之一。Wang等[22]对大鼠进行酒精灌胃探究LSECs的窗孔变化, 在4周酒精饲养后, 一些LSECs窗孔数目减少, 但未形成内皮下基底膜。在8周酒精灌胃后, LSECs窗孔数目明显减少, 并伴随内皮下不完整基底膜形成, 同时肌成纤维细胞开始发生活化。而在12周酒精灌胃后, LSECs窗孔减少更为明显, 甚至形成完整基底膜。
Miller等[5]给予小鼠4周酒精液体饲料, LSECs凋亡以及血清透明质酸(hyaluronic acid, HA) 水平均明显增加。随后, 建立内皮细胞特异性敲除STAT3基因的小鼠(STAT3E-/-小鼠) 模型, 发现STAT3E-/-小鼠更易遭受酒精诱导的肝损伤、肝炎及肝窦内皮细胞凋亡和功能紊乱, 明显增加LSECs凋亡以及促炎因子释放。在酒精诱导的肝损伤中, LSECs通过细胞STAT3发挥抗炎及抗LSECs凋亡的重要作用。
2.3 LSECs与肝细胞性肝癌HCC是全球范围内最常见且死亡率较高的恶性肿瘤之一, 通常继发于慢性肝脏疾病。肿瘤生长依赖于血管生成以获取充足氧气和营养物质供应。HCC与肿瘤内及周围内皮细胞密切相关。
Géraud等[6]在人和小鼠HCC中分析LSECs特异性标志蛋白表达, 发现在HCC发展过程中LSECs标志物, 如LYVE-1、CD32b、stabilin-1和stabilin-2表达下降。此外, 相比正常肝脏中的LSECs, 从HCC病人肝脏分离的内皮细胞中肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor, TNFR) p75、整合素αvβ3和αvβ5表达升高, TNFR p55和细胞间黏附分子1(intercellular-adhesion molecule 1, ICAM-1) 表达降低, 并具有较高的促血管生成、促凝血及纤溶能力。且TNF对LSECs产生明显的呈剂量依赖性的细胞毒性, 而对HCC病人肝脏中分离的内皮细胞则无明显影响[23]。
Zhuang等[24]利用裸鼠移植瘤模型, 发现癌周肝组织相比肿瘤组织有更高的微血管密度, 并且促血管生成基因如白介素6(interleukin 6, IL-6) 及其受体IL-6R表达增加。采用IL-6、IL-6R处理HCC病人的癌周内皮细胞和肿瘤内皮细胞, 发现癌周内皮细胞通过上调gp130/JAK2/STAT3(glycoprotein 130, gp130; just another kinase 2, JAK2) 通路, 表现出更高的增殖能力。这些数据表明, LSECs特异性标志蛋白以及癌周血管内皮细胞促血管生成因子的检测对于HCC预后诊断具有重要价值。
2.4 LSECs与肝再生肝再生是继发于部分肝切除术或急性肝损伤导致肝细胞数目急剧减少所引起的一系列复杂的肝修复过程。肝再生过程需要肝细胞和LSECs这两个主要的肝脏细胞群之间精确协调配合。
肝再生基本上分为两个阶段, 诱导期和血管生成期。在肝切除1~3 d的诱导期内, 血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang-2) 表达下调, 降低LSECs内转化生长因子β(transforming growth factor β, TGF-β) 的产生[25], 同时LSECs中VEGFR2-Id1通过释放Wnt2和肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF), 促进肝细胞增殖[7]。肝切除后的d 4即血管生成期, LSECs通过上调Ang-2表达, 激活VEGFR2/VEGFA信号通路进行增殖[25]。肝切除术后, LSECs分泌Ang-2以一种动态变化的方式调控肝细胞和LSECs的增殖, 进而有效地恢复肝脏结构和功能。
Ding等[26]对小鼠LSECs进行研究, 发现LSECs可以通过释放不同的血管生长因子来平衡肝再生与肝纤维化。肝脏发生急性损伤或经历长期炎症之后的疤痕阶段时, LSECs上的受体蛋白半胱氨酸-半胱氨酸趋化因子受体7(cysteine-cysteine chemokine receptor 7, CXCR7) 大量表达, 调控Id1-Wnt2/HGF通路, 促进肝脏再生。而在慢性肝损伤时, 成纤维细胞生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1) 信号激活, 抵消了CXCR7的促肝细胞增殖作用并且促使CXCR4表达升高, 从而加强促肝纤维化的血管芽生。LSECs分泌不同的促血管生成信号因子调节肝再生与肝纤维化的平衡。
LSECs在肝再生中起着核心作用, 通过与肝窦祖细胞、血小板和炎症细胞相互作用, 参与不同类型细胞再生。LSECs动态平衡肝细胞增殖和血管增生, 调控肝再生过程。
2.5 LSECs与肝纤维化肝纤维化的发生是肝脏应对各种病因刺激时, HSCs大量活化增殖, 分泌细胞外基质(extracellular matrix, ECM), ECM合成和降解失衡导致肝内纤维结缔组织异常沉积的代偿修复过程, 同时也是NAFLD、AFL以及HCC的共同病理过程。
研究发现, 原代分离的具有窗孔表型的LSECs与HSCs共培养时, HSCs活化的标志物α-平滑肌肌动蛋白(alpha smooth muscle actin, α-SMA) 以及基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1, TIMP-1) 的表达明显降低[27], LSECs可使HSCs恢复静息状态。DeLeve等[8]向活化的HSCs中加入LSECs, 并且给予可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase, sGC) 活化剂维持LSECs的窗孔表型, 发现活化型HSCs逆转为静息状态。以上结果表明, 窗孔型LSECs促进活化HSCs逆转为静息状态, 抑制肝纤维化的发生发展。
肝纤维化与肝脏血管生成密切相关。肝纤维化促使了血管生成, 反过来血管生成又加剧了肝纤维化[28]。LSECs也通过释放血管信号来调控肝纤维化, VEGF作为血管生成的主要调控者在其中扮演重要角色。肝纤维化中肝细胞和LSECs通过VEGF/VEGFR2信号通路相互交联[29]。近来研究发现一种跨膜糖蛋白CD147(cluster of differentiation 147) 与肝纤维化相关[30], CD147通过肝细胞中磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B (phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B, PI3K/Akt) 通路表达和分泌VEGF-A, 并且上调LSECs中VEGFR2表达, 促进LSECs增殖迁移, 诱导血管生成, 从而加剧肝纤维化。
3 结语近年来, LSECs在肝脏疾病中的作用受到广泛重视。LSECs作为血液与肝细胞之间的过滤器, 是肝脏面对外来物质损伤的第一道防线。LSECs参与NAFLD、AFL、HCC以及肝纤维化的发生发展, 同时与肝脏血管生成以及肝再生密切相关, 在不同疾病中发挥不同的作用。靶向LSECs对于肝脏疾病具有极高的治疗前景, 然而, LSECs参与调控肝脏疾病的机制还需更深入的研究。进一步阐释其作用机制, 将为研发抗LSECs毛细血管化的药物提供更有力的证据, 同时为肝脏疾病的临床诊断和治疗提供新的方向。
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