表1(Table 1)
2. 福建医科大学省立临床医学院;
3. 福建省立医院中医药分子生物学实验室，福建 福州 350001
2. Fujian Provincial Hospital,Clinical College of Fujian Medical University ;
3. Molecular Biology Laboratory of Traditional Chinese Medicine，Fujian Provincial Hospital,Fuzhou 350001，China
上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)是癌症发生发展中的重要过程，在肿瘤侵袭转移、肿瘤耐药性、肿瘤干细胞特性中发挥着重要的作用[1-2]。其生物学过程为细胞间失去相互黏附力，间质化表型显露，成为恶性的根源。早期对EMT的研究主要是胚胎发育、损伤修复、神经嵴的形成等，在这些进程中，上皮样细胞表现为强大的可塑性。近年对EMT的研究富集于肿瘤转移方面，具有复杂的信号调控网络，包括Wnt/β-catenin、TGF-β和生长因子受体等[3]，其机制在无数的研究中被探讨，但并未详细阐明。这些EMT信号的改变，与恶性肿瘤的进展和预后密切相关，并成为近年来抗肿瘤药物的重要靶点。
叉头框转录因子(forkhead box,FOX)家族最早在果蝇中被发现[4]，目前分属为19个亚家族，分别是FOXA到FOXS，他们在结构上的最大特点是具有100多个保守氨基酸序列组成的FOX的DNA结合域[5]。FOX基因家族介导了多种生物学功能，如DNA损伤修复、胚胎发育、细胞周期和一些代谢平衡调控[6-7]，这提示我们FOX基因家族有可能也参与了肿瘤发生发展等多个复杂进程。在各种肿瘤患者的组织样本中均检测到了FOX基因家族的表达变化，尤其是近年来对肿瘤EMT的研究，发现FOX基因通过EMT介导了肿瘤干细胞形成和特性的维持、肿瘤的耐药等过程；有些FOX基因能够促进EMT，而有些却能够抑制EMT，并有多种miRNA参与了这一复杂调控网络。因此，探讨FOX基因家族在EMT中的作用及其分子机制，对干预肿瘤转移、干细胞治疗以及肿瘤耐药具有重要的意义。
1 部分FOX具有促进EMT的作用大量实验和分析均表明，FOXC1、FOXC2、FOXM1、FOXQ1能够抑制E-cadherin表达，或与恶性间质化表型肿瘤的相关蛋白协同表达，促进肿瘤发生EMT，成为肿瘤获得侵袭转移能力的根源。同时，它们也是在EMT中研究最多、最为深入的FOX家族分子。其可能作用的分子靶标总结于Tab 1。
复发转移是肝细胞癌术后的致死性因素,研究发现FOXC1在肝细胞癌中的表达明显高于癌旁组织，FOXC1活化了Snail的转录，这一过程使E-cadherin表达下调，引起了EMT[8]，成为肝细胞癌转移的重要原因。FOXC1的异位表达可以诱导Snail、Twist、TGF-β1的表达增强，而它们的表达在FOXC1沉默之后被下调，这提示我们FOXC1的表达可以影响EMT分子开关[9]；沉默FOXC1后，细胞骨架发生改变，肿瘤的侵袭转移能力被抑制。Huang等[10]研究发现，IL-8能够诱导Huh-7、SMMC7721等多种肝癌细胞活化PI3K/Akt和HIF-1α通路，上调FOXC1的表达，促进肝癌细胞的侵袭能力。
FOXC2受到TGF-β1信号网络的调节，它的表达被发现与EMT有关[11]。多数研究认为FOXC2的高表达引起EMT，成为癌症患者不良预后的一个指标[12-14]。正常上皮形态的乳腺癌细胞，它的FOXC2主要存在于细胞质中；而当FOXC2向核内聚集发挥转录功能时，EMT发生，这和CK2的β亚基功能缺失有关[15-16]；敲除CK2β亚基，FOXC2定位由细胞质转向核内，E-cadherin表达下调，α-SMA、波形蛋白表达增加。
1.2 FOXM1EMT可以由多种转录因子所调控，包括Snail、Slug、ZEB1、ZEB2、Twist等，它们对于E-cadherin的表达具有抑制作用，这些分子开关都可以被FOXM1所调控。Kong等[17]的研究表明，FOXM1与有吸烟史的患者有明显的相关性；FOXM1诱导产生的EMT是通过活化Akt/p70S6K通路，造成了非小细胞肺癌患者的不良预后。类似的研究[18]也发现FOXM1诱导非小细胞肺癌发生EMT，造成患者生存质量降低。在胰腺癌中，FOXM1能调节ZEB1、ZEB2、Snail2、E-cadherin和 vimentin，促进EMT过程[19]。胰腺癌细胞系高表达FOXM1的c亚型，因而具有较强的细胞侵袭、转移能力，并证实这一过程是FOXM1结合于尿激酶纤溶酶原受体uPAR的启动子，增加它的表达造成的[20]。在对FOXM1的b亚型研究中，发现它介导了肝细胞癌的EMT过程[21]。在其他对肝细胞癌研究中，鉴定出FOXM1能够激活微囊蛋白cav1的表达促进EMT，通过RNA干扰技术则出现抑制侵袭转移的效果[22]，提供了干预FOXM1/cav1通路的治疗手段。
1.3 FOXQ1FOXQ1在直结肠癌的表达高于其他类型的肿瘤，由上游Wnt通路活化介导EMT过程[23]。在直结肠癌中，对其下游分子的研究中发现，FOXQ1能够激活Twist的表达，增强肿瘤侵袭转移能力，促进EMT[24]。其激活Twist的表达在肝细胞癌中也被检测到[25]。FOXQ1的作用靶点除Twist外还有ZEB2。同时，FOXQ1还能诱导多能蛋白聚糖的表达，促进肝癌细胞分泌趋化因子配体CCL2，增加了肿瘤相关巨噬细胞的迁移和浸润，加速肿瘤进程[26]。在非小细胞肺癌[27-28]、乳腺癌[29-30]、卵巢癌[31-32]中也发现FOXQ1参与EMT。在对膀胱癌的研究中发现，用RNA干扰技术抑制FOXQ1表达，能够逆转EMT[33]。因此，FOXQ1是肿瘤患者不良预后的危险标志。
2 FOX对EMT的抑制作用 2.1 FOXO亚家族FOXO亚家族包括FOXO1、FOXO2、FOXO3和FOXO4[37]。FOXO亚家族能够结合于其下游靶分子DNA或与蛋白质结合，调控它们的转录或蛋白活性，包括Snail、β-catenin等，是EMT的重要分子开关。多数研究结果发现FOXO3a和FOXO1具有明显抑制EMT的作用。
失去E-cadherin是EMT的第一步，FOXO1具有与E-cadherin竞争结合miR-9的作用，解除miR-9对E-cadherin的抑制[38]。Ni等[39]的生物信息学分析结果显示，FOXO3a是与肾透明细胞癌转移的相关分子，下调FOXO3a的表达，下游Snail表达增加，肾透明癌细胞发生EMT。FOXO3a能够直接结合于β-catenin，阻断其对下游靶分子的作用，干预肿瘤恶性进程[40]。FOXO3a对EMT的抑制作用，为防治肿瘤转移提供了新的靶点。
2.2 FOXA亚家族FOXA1和FOXA2隶属于FOXA亚家族，其亚家族还包括FOXA3，它们在早期的胚胎发育、损伤修复及癌症的进程中发挥着重要作用,被誉为“先锋因子”[41]。但介导肿瘤EMT研究多为FOXA1和FOXA2。
FOXA1是FOXA亚家族的典型代表，它在结构上包含了氨基端的转录活化域，中部的FOX保守序列，以及羧基端的组蛋白结合域[42]。FOXA1的调控网络包括FOXA2、FGA、FGB、FGG和FGL1，而它本身作为转录因子介导EMT的负性调节，在肺癌初期转移中发挥重要的作用[43]。在乳腺癌细胞株SkBr3中沉默FOXA1，触发EMT过程，而过表达FOXA1能阻止这一过程的发生[44]。Slug是EMT的重要分子开关，在对前列腺癌的研究中发现，Klf4和FOXA1的表达能够起到抑制Slug的作用，由此Klf4/FOXA1/Slug信号轴可以为干预EMT提供治疗靶点[45]。Jin等[46]的研究显示，FOXA1对前列腺癌的增殖和转移存在一定的矛盾，其在增殖时表现为对雄激素通路的激活，而在抑制EMT时表现为对雄激素通路的抑制。FOXA1的下游分子还包括CCNE1、E2F等[47]，这些都可能成为防治EMT、肿瘤侵袭转移的治疗靶点。
FOXA2在作为转录调控时常表现为促进转录的作用，然而在介导EMT时，除正性调控E-cadherin的表达外[48]，对间质化表型的相关分子表现出负性调控的作用。例如，在对乳腺癌EMT的研究中发现，FOXA2不但能刺激E-cadherin的表达，还能够招募TLE3，共同结合于ZEB2，起到阻遏作用[49]。FOXA2在肝细胞癌中的表达降低，并和EMT有关，它能够降低金属基质蛋白酶MMP-9的表达，起到对肝癌细胞抗侵袭转移的作用[50]。FOXA2干预肺癌的EMT是通过结合于间质化表型开关Slug的启动子，抑制了它的转录[51]。
2.3 其他FOX对EMT的抑制作用FOXF2表达低下与乳腺癌的不良预后有关，在基底样乳腺癌中，这种缺失往往介导了EMT过程；FOXF2对EMT的抑制作用是通过下调它的靶点Twist的表达而产生的[52]。Cai等[53]的研究发现，FOXF2能干预EMT，抑制基底样乳腺癌的转移。而FOXF2启动子附近CpG岛的DNA甲基化可以造成其表达缺失[54]。在其他的研究中，FOX分子家族对EMT有抑制作用，例如FOXD3[55-56]、FOXK1[57]、FOXL1[58]，均有相应的报道。
Tab 2对FOX干预EMT的靶点进行了总结。
肿瘤干细胞有着极强的自我更新能力和高致瘤效应，它能够通过促进血管生成、免疫抑制等方式促进肿瘤发生发展，是肿瘤产生和复发转移的根源[59]。但对于肿瘤干细胞的理解和认知仍然存在争议，它究竟是起源于肿瘤细胞的可塑性引起的转移病灶，还是起源于正常组织细胞的病变转化，至今是个谜团。近年来的研究表明，EMT在促进肿瘤细胞的侵袭转移过程中，能够赋予其强大的自我更新能力，使其具有干细胞特性[60]。EMT过程中的某些相关分子，如ZEB、TGF-β都能够对干细胞特性有所调控[61]。因此，我们不能忽视EMT在肿瘤干细胞特性的获得和维持中的作用。
FOX家族介导的EMT，在肿瘤干细胞特性的获得和维持中发挥着重要的作用。在乳腺癌细胞中，FOXC2能诱导多种EMT信号网络的改变[34]，干细胞样细胞也由这种异常活化的通路所产生，减弱FOXC2的表达，能够明显改善间质化表型和干细胞的特性[62]。FOXQ1同样被发现能够使乳腺癌细胞形态学发生改变，并获得干细胞样的特性[63]。FOXM1不但是肺癌不良预后的标志，同时也介导了干细胞特性获得的过程，这一过程被发现可能与EMT有关，成为耐药性和复发转移的根源[64]。在胰腺癌中，高表达的FOXM1能够引起下游ZEB1、ZEB2、Snail2和波形蛋白的表达激活，间质化表型和干细胞特性因此产生[19]。这些FOX家族分子的作用，充分说明了FOX、EMT与干细胞特性三者是相互关联的。随着研究的深入，更多的证据将被展现出来。
4 FOX家族介导的EMT引起耐药肿瘤能够表现出对治疗药物发生抵抗的作用，这种作用的产生与EMT有关，是化疗失败的重要原因，成为当前临床治疗的一大障碍。EMT作为恶性肿瘤侵袭转移的始动环节，针对EMT中的细胞黏附分子、金属基质蛋白酶等的靶向药物可以成为防治肿瘤转移的里程碑[65]。
在对鼻咽癌的研究中，FOXC2的高表达增加了鼻咽癌对紫杉醇的耐药，耐药的鼻咽癌有EMT特征出现；沉默FOXC2，能够逆转耐药细胞的EMT过程，异种移植的小鼠模型中，下调FOXC2的表达能够增加其对紫杉醇的敏感性[66]。FOXC家族的另一成员FOXC1介导了基底样乳腺癌的耐药性[67]。Chiu等[64]对106例卵巢癌进行分析，其高表达的FOXM1与癌症的进程密切相关，这种高表达FOXM1的现象介导了EMT和干细胞特性的获得，从而导致了对铂类药物的耐药性。非小细胞肺癌产生EMT是导致化疗失败的重要原因，FOXQ1的表达介导了其对传统化疗药物的抵抗，敲除FOXQ1的非小细胞肺癌细胞表现出转移能力的降低以及对药物敏感性的增加[27]。对FOXQ1在乳腺癌细胞的研究中，也发现了耐药性的产生[29]。这些证据都说明FOX家族在EMT与肿瘤耐药性中扮演了重要角色。
5 FOX是药物干预EMT靶点90%以上的肿瘤患者死亡是由于肿瘤转移引起的。而FOX基因介导了EMT过程，他们可以成为防治肿瘤转移的靶点。现有的一些实验已经证实了药物对EMT的干预是通过调节FOX来实现的。
白藜芦醇能逆转非小细胞肺癌细胞的EMT过程，从而抑制它的侵袭和转移，体内外实验均证明这种抑制作用通过抑制FOXC2的表达而产生[68]。编码神经节苷酯合酶GD3S的基因是FOXC2的靶点，FOXC2通过诱导它的表达介导EMT。雷公藤甲素能够抑制GD3S的表达，间接抑制了FOXC2轴对EMT的调控[35]。硫链丝菌素是FOXM1的抑制剂，它能够抑制鼻咽癌细胞的EMT[69]。高表达FOXM1的卵巢癌能对铂类药物耐受，而顺铂联合硫链丝菌素能够逆转这一作用[64]。FOXM1在恶性前列腺癌中的表达明显高于其在良性瘤中的表达，二甲双胍能够有效抑制FOXM1来抑制这一恶性进程[70]。异硫氰苄酸酯BITC能够有效抑制乳腺癌细胞中FOXQ1的表达，上调E-cadherin，下调uPA、uPAR，表现出对EMT的抑制作用[36]。FDA核准的PDGFR抑制剂舒尼替尼能够间接抑制FOXC2，减少肿瘤转移的发生[62]。
6 miRNA参与了FOX家族介导的EMT过程近年来的研究很多集中于非编码RNA的层面，很多疾病及生物学过程都围绕着miRNA展开，其中就包含了EMT。并且miRNA也参与了FOX基因家族对EMT的调控。
miR-9能够结合于E-cadherin的mRNA 3′UTR区而抑制其表达，具有促进EMT的作用；而FOXO1能起到类似于CeRNA的作用，与miR-9相互结合，干预miR-9对E-cadherin的抑制，逆转EMT[38]。FOXA1是miR-584和miR-1290的靶点，过表达miR-584和miR-1290之后，FOXA1抑制EMT的作用被下调，肿瘤侵袭转移能力增强;其中miR-584是通过ERK1/2发挥作用，miR-1290活化了NF-κB通路[71]。以上研究证明miR-9、miR-584、miR-1290等对EMT具有促进作用，介导了肿瘤的恶性化进程。
FOXM1、FOXC1、FOXC2等是EMT的活化分子，一些miRNA能对它们的表达起到抑制作用。研究发现，miR-200[19]、miR-194[72]、miR-134[73]对FOXM1的表达具有抑制作用，连同下调下游ZEB1、ZEB2、Twist等分子开关，干预甚至逆转EMT，有望成为干预肿瘤转移的靶点。白藜芦醇能抑制FOXC2的表达，使恶性的肺癌细胞产生间质细胞上皮化过程，这是对miR-520h的调控来实现的[68]。TGF-β诱导的舌鳞癌细胞在发生EMT时，miR-639表达下调，通过Luciferase实验发现miR-639能结合于FOXC1的启动子，通过抑制其表达进而干预EMT[74]。适当miR-122的表达是调控EMT和MET的平衡点，过表达miR-122，其下游有323种基因表达下调，59种基因表达上调，其中FOXA1的上调作用十分明显[75]。FOXA1的表达使E-cadherin表达增加，进一步维持了肿瘤细胞的上皮形态。在前列腺癌的研究中，FOXO3a作为EMT的抑制分子，除直接绑定于β-catenin外，还能够反式激活miR-34b/c；miR-34b/c结合于β-catenin mRNA的3′UTR区，抑制其表达，导致其下游靶基因无法活化转录[40]。
7 结语EMT是肿瘤恶性的重要来源，其复杂的信号调控网络使其介导了肿瘤的多种生物学过程，尤其是在侵袭转移、干细胞特性和耐药性的获得。然而，正是由于EMT信号网络的复杂性，使用单一的分子靶向药物治疗，可能会有旁通路的信号重新引发EMT过程，使得传统的一些分子靶向药均不能起到有效的治疗和干预。本文介绍了FOX基因家族介导的EMT，在肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用。例如，FOXQ1参与了多种肿瘤的EMT过程，能够影响Twist、ZEB等分子开关，下调FOXQ1能够逆转EMT过程。在非小细胞肺癌的研究中，FOXA2能够结合于Slug的启动子，引起下游信号改变，干预了肿瘤的侵袭和转移。多种miRNA，如miR-9、miR-200、miR-122等参与了FOX基因调控网络。在这些例子中，FOX基因家族作为上游重要的转录因子，能够影响介导EMT的多个重要分子开关的表达，进而影响E-cadherin、N-cadherin等细胞表型的蛋白分子。并且针对某些FOX基因家族时，不但能够干预肿瘤的侵袭转移，还能够对干细胞特性和耐药性起到良好的作用。因此，对FOX基因家族进行干预，可能解决单一分子靶向治疗无效的问题，为干预和治疗EMT带来的肿瘤侵袭转移、干细胞特性和耐药性带来新的思路。
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