人们熟知炎症反应和免疫反应的基本概念、作用和机制，常常将它们分开来研究和描述，其实炎症反应和免疫反应在整体、组织、细胞和分子等各层次是密不可分的系统反应。炎症免疫反应(inflammatory immune responses,IIR)是机体炎症免疫相关细胞依据内外环境变化所表现出的适度或异常的系统反应，适度的IIR对于保护机体免受内外环境病理损害具有重要作用；但过度的IIR是多个系统疾病发生发展的病理基础。IIR紊乱的机制十分复杂，可导致整体、器官、细胞和分子的平衡改变，尤其是慢性复杂性疾病的进展性病变，IIR是其主要病理特征。调节IIR的动态平衡，使机体功能恢复生理状态，是药物的理想研发策略和努力方向。
目前临床上使用的药物如非甾体抗炎免疫药、甾体抗炎免疫药(糖皮质激素类)、免疫抑制药(化学药、生物药)、中药天然药物等在IIR相关疾病的治疗中发挥了较好疗效，但出现的不良反应尤其是肝、肾、胃肠、呼吸、血液、心血管、骨髓、神经、恶性感染、诱发肿瘤等严重毒性令人困惑。临床使用的参与IIR活化关键分子的选择性抑制剂如环氧化酶亚型(COX-2抑制剂)、细胞亚型(CD20单抗)、激酶亚型(JAK3抑制剂)、细胞因子及受体(TNF抑制剂)等，虽疗效明显，但严重不良反应时常发生，在抑制IIR所致病理反应的同时，也损害了机体细胞的生理功能，对于需要长期用药的慢性疾病更是如此。
因此需要研发控制IIR相关细胞过度活化且不损害其生理功能的药物，即炎症免疫反应软调节(soft regulation of inflammatory immune responses，SRIIR)药物。SRIIR药物不是对细胞功能、基因和蛋白表达或活性的完全抑制，而是选择性调控其异常活性至生理水平，以恢复细胞的动态平衡，发挥治疗作用，并尽量减少不良反应。
1 炎症免疫反应一般认为，炎症反应和免疫反应是疾病过程中两个不同的病理生理过程，笔者在2005年人民卫生出版社出版的《抗炎免疫药理学》一书概述中，已经介绍了徐叔云教授1982年提出的“炎症和免疫是一个问题的两个侧面，两者相互重叠不可分割”的学术观点，它们涉及许多共同的细胞类型(如巨噬细胞、淋巴细胞等)、细胞因子(白介素类、前列腺素等)、化学介质与发病机制；建立了抗炎免疫药理学科，极大地推动了我国抗炎免疫药物的基础与临床研究和人才培养[1]。
30多年来，随着各学科的理论、方法的发展和新药的开发，尤其是对临床使用药物的疗效和安全性的不断认识，炎症免疫反应相关疾病不仅仅包括传统认识的系统性自身免疫病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、系统性血管炎等和器官特异性自身免疫病如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、肺出血肾炎综合征、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性硬化症、急性特发性多神经炎等，炎症免疫反应几乎已涉及到各系统疾病和肿瘤的发生发展，是多种疾病的基本病理特征和药物治疗的主要环节。
炎症反应和免疫反应不仅是密不可分和相互重叠的一个问题的两个方面，从机体的生理生化反应、疾病的病理机制及对药物的反应来看，炎症反应与免疫反应没有本质的区别，其是机体炎症免疫相关细胞依据内外环境变化所表现出的适度或异常的系统反应，应称为“炎症免疫反应”(IIR)。参与IIR的细胞除了炎症免疫细胞(如巨噬细胞、树突细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞)及其亚型等，还涉及许多非炎症免疫细胞(如胶质细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、滑膜细胞、肝细胞等)。各种细胞因子与相应的受体作用，通过不同的或类似的信号通路影响细胞功能，表现出非特异性或特异性、先天性或获得性、急性或慢性等不同特征的IIR。类风湿关节炎的病理反应具有典型的IIR特征，细胞因子介导的IIR在类风湿关节炎的全身组织器官病变、滑膜炎启动和加重及关节的破坏中发挥核心作用[2, 3]。
1.1 IIR相关细胞 1.1.1 IIR相关的炎症免疫细胞及其亚型巨噬细胞(macrophage)源自单核细胞，参与先天性免疫和获得性免疫反应，在多个疾病的发生发展中具有重要作用。研究表明，M1型巨噬细胞产生促炎因子，抑制胰岛素信号，M2型巨噬细胞减少脂肪组织炎症，增强胰岛素敏感性；PGE2通过旁分泌作用激活cAMP- CREB通路，促进M2型巨噬细胞的极化，下调肥胖所致的胰岛素耐受[4]。树突细胞(dendritic cell,DC)分为髓系DC(DC1)和淋巴系DC(DC2)两类，起源于多能造血干细胞，但它们的前体细胞不同，DC1的前体是外周血中的单核细胞，与单核细胞及中性粒细胞有共同祖先；而DC2的前体是浆细胞样T细胞，与T细胞、B细胞和NK细胞有共同祖先。单核细胞来源的DC(monocyte-derived dendritic cells，moDC)在感染、炎症和同种异体反应时明显增加，moDC与 组织中传统DC(conventional DC，cDC) 的功能区别尚不清楚。在直接或间接呈递抗原诱导CD4+ T细胞增殖上，moDC的作用比cDC低20倍；但在诱导Th1 和Th17分化上分别比cDC高8倍和2倍； moDC 可明显减少 cDC刺激 T细胞增殖的能力,该作用与其促进NO产生有关[5]。
LPS诱导骨髓来源DC (bone marrow-derived DC，BMDC)成熟，IgM抗白细胞抗体能将LPS活化的BMDC转换为调节性BMDC(DCreg)，此过程需要IL-10 和PD1表达以及 CD40 和p65 NF-κB磷酸化的下调，有利于对组织损伤的保护[6]。
T细胞(T lymphocyte)来源于骨髓的多能干细胞，在胸腺激素的诱导下分化成熟，经血液分布至外周免疫器官，并可经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环，有利于免疫应答，较长期保持免疫记忆。T细胞的细胞膜上有许多表面抗原和表面受体。T细胞分为不同亚群：初始、效应、记忆T细胞，αβ+T细胞和γδ+T细胞，Th、CTL和Treg细胞等。研究表明，FoxP3+ Treg细胞在免疫耐受中发挥根本作用，以其转录和功能表型区别于常见CD4+ T细胞(conventional CD4+ T cells，Tconv)。Treg细胞对TCR介导的信号通路和节点的激活如CD3ζ,SLP76,Erk1/2,AK T，S6的磷酸化有广泛抑制作用[7]。IL-12、IL-23、IL-17A、IL-17RA 等均是Th17细胞产生的重要炎症免疫因子，它们的抑制剂对克隆病、类风湿关节炎、 银屑病关节炎、强直性关节炎、非感染性葡萄膜炎和多发性硬化症等有效，但Th17细胞不同的细胞因子有其不同的信号调控机制[8]。在脑脊髓炎的高峰期，从中枢神经和淋巴结中分离Th17细胞，利用单细胞RNA-seq探讨调节Th17细胞致病性和多样性的分子机制，研究发现，Gpr65、Plzp、Toso和Cd5l等4个基因与此有关[9]。
B细胞(B lymphocyte)来源于骨髓的多能干细胞，成熟B细胞经外周血进入脾脏、淋巴结，在抗原刺激后，分化增殖为浆细胞，合成抗体。B细胞的细胞膜上有大量表面抗原及表面受体。B1细胞为T细胞非依赖性细胞，B2为T细胞依赖性细胞。B细胞在体内存活的时间较短，仅数天至数周，但记忆细胞在体内可长期存在。哺乳类B细胞的分化可经历前B细胞、未成熟B细胞、成熟B细胞、活化B细胞和浆细胞5个阶段，其中前B细胞和未成熟B细胞的分化在骨髓中进行，是抗原非依赖的；成熟B细胞在抗原刺激后成为活化B细胞是抗原依赖的，并继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞，此阶段主要在外周免疫器官中进行。
B细胞同样存在调节亚型即调节性B细胞(regulatory B cell，Breg细胞)，在控制炎症免疫相关疾病免疫应答、介导免疫耐受中可能发挥重要作用。Breg通过分泌抑制性细胞因子IL-10、IL-35和TGF-β负性调控炎症免疫相关疾病的病理过程，TLRs/MyD88信号转导通路在介导Breg功能中起到关键作用。但Breg细胞的发生、亚型、细胞生物学特性以及在病程中的角色等问题不是很清楚[10, 11, 12]。
1.1.2 IIR相关的非炎症免疫细胞胶质细胞(glial cell)，包括中枢神经系统的星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和周围神经系统的施万细胞(schwann，雪旺细胞)、卫星细胞(被囊细胞)等。胶质细胞参与IIR。中枢神经系统的星形胶质细胞、小胶质细胞是先天炎症免疫细胞，其IIR常不依赖于外周先天性/适应性免疫相互作用。星形胶质细胞、小胶质细胞也参与了中枢神经系统浸润的T细胞与先天免疫系统细胞的交叉对话[13]。
内皮细胞(endothelial cell，EC)，分布于脑、血管、淋巴结、肺、肝脏、脾脏等组织器官中，血管EC不仅能完成血液和组织液的代谢交换，且能合成和分泌多种生物活性物质，保证血管正常的收缩和舒张并参与IIR。IIR促进了动脉粥样硬化的形成和同种异体移植排斥，IL-1α从坏死的平滑肌细胞(smooth muscle cell，VSMC)释放后，激活先天性和适应性免疫，诱导血管炎症；同样，IL-1α从EC释放后，参与了同种异体移植排斥。受损的VSMC产生IL-1α激活邻近的EC,坏死的EC能够激活邻近的正常EC 和 VSMC,导致炎性因子的释放，上调黏附分子，因而增强炎症免疫反应[14]。
上皮细胞 (epithelial cell)，位于皮肤或腔道表层的细胞。上皮细胞在维持机体器官内稳态和病原体防护中发挥重要作用，维持内稳态和不适当的炎症免疫激活之间的平衡极其复杂，人们的呼吸道黏膜每天都暴露在数以亿计的抗原颗粒威胁中，上皮细胞承受着巨大压力。研究表明，上皮细胞来源的TGF-β在肺部免疫反应中起到中心作用，缺乏上皮细胞来源TGF-β的小鼠2型先天性淋巴样细胞减少，导致IL-13减少，表现出气道高敏性；TGF-β通过作用于TGF-βRII增强先天性淋巴样细胞的活性[15]。
成纤维细胞(fibroblast)，是结缔组织中最常见细胞，由胚胎期的间充质细胞分化而来。根据细胞不同的功能活动状态，分为成纤维细胞和纤维细胞二型，此二型细胞可互相转化。癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblast，CAF) 在血管新生、侵袭和转移中有重要作用，构成肿瘤特殊的微环境。在头颈部鳞癌研究发现，CAF表达共调节分子B7H1和 B7DC,但正常成纤维细胞不表达。CAF中的IL-6、CXCL8、TNF、TGF-β1和VEGF的基因表达水平升高,CAF培养上清明显抑制T细胞增殖，诱导T细胞凋亡，并向Treg细胞分化。在肿瘤微环境中CAF与肿瘤细胞协同作用，建立了有利于肿瘤免疫逃逸的免疫抑制网络[16]。
滑膜细胞(synoviocyte)，包括巨噬细胞样(A型)：细胞表面有丝状伪足，有囊泡、线粒体、溶酶体、胞质纤维和高尔基体，具有吞噬功能；成纤维样(B型)：细胞缺少上述特征，但含有高浓度的内质网，具有合成多种蛋白质的功能。滑膜细胞不仅是炎症免疫细胞作用的“被动细胞”，而且是影响炎症免疫细胞的“主动细胞”，与炎症免疫细胞之间形成了复杂的IIR调控关系[17]。
肝细胞(hepatocyte)，有血窦面、胆小管面、细胞连接面3种功能面，细胞器发达，粗面内质网合成白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原、脂蛋白和补体等，滑面内质网参与生物转化和代谢，高尔基复合体参与蛋白的加工和胆汁排泌。采用肝细胞特异性TAK1(TGF-β-activated kinase 1)缺失(hepatocyte-specific deletion of Tak1，Tak1ΔHep)小鼠，观察肝损伤、炎症、纤维化和肝细胞癌的发生发展，结果发现，TGF-β、TGF-βR2和 p-Smad2/3 水平明显升高,在1个月发展为肝纤维化，9个月发展为肝细胞癌。注射二硝基二乙基胺可诱导野生型小鼠出现肝细胞癌，但难以在肝细胞特异性TGF-βR2缺失(hepatocyte-specific deletion of Tgfbr2，Tgfbr2ΔHep)小鼠诱导成功[18]。
系膜细胞 (mesangial cell)，肾小球系膜是位于肾小球毛细血管袢之间的一种特殊间充质，由系膜细胞和系膜基质组成。系膜细胞具有分泌细胞基质、肾素、产生细胞因子、吞噬和清除大分子物质等多种功能。糖尿病肾病是终末期肾病的主要原因和心血管疾病主要危险因素之一，系膜细胞参与了糖尿病肾病的IIR。高糖可致系膜细胞高表达氧化应激、炎症小体和mTOR相关基因，上调Th1 基因表达,下调Th2 相关基因表达，启动并维持IIR,导致糖尿病肾病[19]。
1.2 炎症免疫细胞因子及受体信号转导通路炎症免疫相关细胞产生的细胞因子众多，包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。细胞因子在体内通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用，具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性，参与多种生理功能调节[20, 21]。细胞因子通过与细胞表面的细胞因子受体特异结合后发挥其生物学效应，包括细胞增殖和分化、细胞因子合成、细胞代谢等。细胞因子的作用具有网络性的特点，每种细胞因子可作用于多种细胞，每种细胞可受多种细胞因子的调节，不同细胞因子之间具有相互协同或相互制约的作用，人们对细胞因子网络的认识远不清楚。
细胞因子信号转导的研究成果明显，细胞通过胞膜或胞内受体感受信号分子，经胞内信号转导系统转换，影响细胞功能。水溶性信号分子及前列腺素类与胞膜受体结合，启动胞内信号转导；脂溶性信号分子可进入胞内，与胞质或核内受体结合，改变靶基因的活性。细胞信号转导所涉及的受体包括：(1)膜受体：环状受体(离子通道型受体)、蛇型受体(7个跨膜α-螺旋受体，如G蛋白偶联型受体)、单跨膜α-螺旋受体(酪氨酸蛋白激酶受体、非酪氨酸蛋白激酶受体)；(2)胞内受体：位于胞质或胞核，与信号分子结合后，可结合DNA顺式反应元件，活化基因转录及表达。细胞信号转导途径主要包括：(1)G蛋白偶联信号转导途径 (G蛋白，腺苷酸环化酶，cAMP、PKA、PLC、IP3、DG、Ca2+、PKC等)；(3)受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径(TPK、JAK、STAT、Ras、MAPK、PKC、PI3K、AKT等)；(4)非受体酪氨酸蛋白激酶途径(受体本身不具有TPK活性，配体以细胞因子为主，配体与受体结合使受体二聚化或三聚化后，可引发多种信号转导级联反应)；(5)受体鸟苷酸环化酶信号转导途径(鸟苷酸环化酶、cGMP、PKG等)；(6)核受体信号转导途径(热休克蛋白、激素反应元件等)[22, 23, 24, 25, 26]。
1.3 抑制IIR是药物作用的“利”与“弊”之因本文关注的是炎症免疫细胞、细胞因子及其信号的动态平衡。在研制治疗药物时，往往设法做到对细胞因子致病作用的抑制，但由此带来的严重不良反应与破坏细胞因子生理功能和网络平衡密切相关。如白细胞介素类细胞因子目前至少发现了38个(IL-1…IL-38),在炎症免疫细胞的成熟、活化、增殖和调节等过程中发挥重要作用，参与机体的多种生理反应及病理反应。如IL-6促进T细胞IL-2受体表达，增强IL-1β和TNF-α对Th细胞致有丝分裂作用，诱导急性期反应蛋白合成，促进B细胞增殖、分化并产生抗体，促进骨髓造血功能等，一旦IL-6及其受体信号活性被完全抑制，可导致免疫功能低下、骨髓抑制,诱发感染和肿瘤的风险增加。TNF-α和TNF-β通过其受体发挥杀伤肿瘤细胞、提高细胞吞噬能力、促进细胞增殖和分化、抗感染等作用，抑制其活性后同样可以导致免疫紊乱、诱发感染和肿瘤等严重不良反应。因此调控细胞因子及其受体信号网络的动态平衡，对于控制细胞病理反应、维持细胞生理功能具有核心作用[27, 28, 29, 30]。
2 影响IIR药物存在的问题影响IIR药物包括非甾体抗炎免疫药、甾体抗炎免疫药(糖皮质激素)、免疫抑制药(传统免疫抑制的小分子化合物、抑制激酶的小分子化合物)、生物药(单抗、融合蛋白)和中药天然药物等，已在临床广泛使用，究其不良反应问题与药物对关键分子过度抑制密切相关，见Fig 1。
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| Fig 1 Pharmacological effects and adverse reactions of drugs influencing IIR in clinic In current clinic, drugs, such as COX-2 inhibitor, inhibitors of TNF alpha, IL-6, BAFF, the traditional immunosuppressive drugs (MTX, LEF) and novel kinase inhibitor, and so on, suppress enzyme activity, gene synthesis and transcription, cell factor and receptor signal, etc, respectively. These drugs restrain the excessive activation function of inflammatory and immune cells, but at the same time, also inhibit physiological response of cells to signaling molecules, which causes physiological function disorder of cells, increases the risks of infection and cancer. RA：Rheumatoid arthritis; SLE：Systemic lupus erythematosus; SS：Sjogren’s syndrome. MTX：Methotrexate; LEF：Leflunomide |
非甾体抗炎免疫药的治疗作用肯定，但长期使用不良反应多。无论是非选择性环氧酶抑制药(阿司匹林、布洛芬等)，还是选择性环氧酶-2抑制药(塞莱西布等)，其作用结果都是使PGE2产生减少。人们往往注意的是PGE2作为炎症免疫因子的病理作用，其实PGE2在调控细胞生理平衡中十分重要，在多种细胞的细胞膜上存在PGE2受体的4个亚型，通过不同信号转导途径促进或抑制细胞增殖，PGE2膜受体的脱敏或复敏及其调节维持着细胞的生理活动，若用环氧酶抑制药抑制PGE2的产生，炎症免疫细胞或滑膜细胞膜上的PGE2受体(EP4)得不到配体的信息，难以进行G蛋白-cAMP-PKA- CREB的信号转导，不能控制炎症免疫细胞异常活化或滑膜细胞异常增殖。因此，长期使用非甾体抗炎免疫药可能导致炎症免疫反应亢进、滑膜细胞的恶性增殖[31, 32, 33]。
2.2 小分子免疫抑制药小分子免疫抑制药包括传统小分子免疫抑制药(甲氨蝶呤、羟氯喹、环孢素、来氟米特、霉酚酸酯等)和小分子激酶抑制药(酪氨酸激酶抑制药伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、索拉非尼、拉帕替尼等；JAK抑制剂托法替尼等)。传统小分子免疫抑制药抑制嘌呤或嘧啶合成，对细胞的选择性差，静止的、活化的细胞多被抑制，不良反应严重[34, 35, 36, 37, 38]。JAK-STAT通路是多个细胞因子及其受体的共同信号通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡等许多重要的生物学过程，JAK3的灭活突变可致免疫缺陷。JAK3是IL-2、IL-4 、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等细胞因子维持正常免疫细胞发育、造血细胞生存信号和免疫球蛋白类别转换所必须的胞内分子。小分子激酶抑制药如JAK3抑制药托法替尼(tofacitinib)用于类风湿关节炎治疗，似乎找到了抑制多个炎症免疫因子作用的共同靶点，但对该分子活性的抑制，也损害了细胞的生理功能，托法替尼用药组患者的NK细胞和CD8+ T细胞减少，最常见严重不良反应为上呼吸道感染、机会性感染；恶性肿瘤发生率与既往报道的其他生物药相当[39, 40]。
2.3 生物药生物药包括氨基酸及衍生物、多肽和蛋白质、酶和辅酶、核酸及降解物和衍生物、糖类、脂类、细胞因子及相关分子药物等，用于诊断、预防和治疗。利用生物技术针对细胞因子或受体制成的单抗类药物和融合蛋白类药物如TNF-α抑制剂，包括单抗类药物英利昔单抗(infliximab)、阿达木单(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)及融合蛋白类药物依那西普(etanercept)；IL-6受体单抗托西珠单抗(tocilizumab)，B细胞刺激因子单抗贝利木单抗(belimumab)，CD20单抗利妥昔单抗(rituximab)等，在临床上应用广泛，均是针对相应细胞因子及其受体功能的抑制，疗效明显，但同时也抑制了细胞因子及其受体信号对细胞的生理调控功能。使用这些生物药物的感染发生率高，可能有诱发肿瘤发生的风险[41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50]。
3 炎症免疫反应软调节前述所提及的IIR涉及整体、组织、细胞、分子等生理反应和病理反应，以细胞活动为核心。以上所述影响IIR的药物存在共性问题，既抑制了IIR的致病作用，又损伤了IIR维持细胞活动的生理功能，尤其在临床长期使用时不良反应严重。因此，需要选择性调控炎症免疫细胞的异常活性至生理水平，以恢复细胞活动的动态平衡，研发控制IIR相关细胞过度活化且不损害其生理功能的药物，即炎症免疫反应软调节(SRIIR)。本文提出这一学术观点似乎理想化，却是人们不懈追求的目标。
在IIR相关的复杂疾病长期用药中，患者经受了药物严重不良反应带来的痛苦，虽然药物不良反应不可避免，根据临床经验、通过合理用药可以找到药物治疗“利”与“弊”的平衡点，但随着对IIR相关疾病的病理机制和特点不断被揭示，有希望在新型药物的研发上取得突破。IIR所涉及的细胞、细胞因子、受体及其信号网络联系十分复杂，需要在不同细胞上发现共同的或类似的信号转导和网络调控关键分子及特征，将其异常活性调控至生理动态平衡，而不是对关键分子的转录、翻译和活性的过度抑制(Fig 2)，如TRAF2是调控TNF-α-TNFR2-NF-κB信号通路的胞内关键分子，在类风湿关节炎的IIR时，TRAF2与多个信号分子(GRKs、β-arrestins、JAKs等)相互作用，介导细胞信号转导紊乱，因此，SRIIR药物可通过调控TRAF2活性及其与其它分子的相互作用，使过度活化的细胞功能恢复至正常生理水平，达到治疗目的，尽量减少不良反应。
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| Fig 2 Soft regulation of inflammatory immune response The key regulating mechanism of drugs of SRIIR on IIR is regulating the activity of key molecules or interaction between key molecules in cells, such as the activity and interaction of TRAF2 in the signaling pathway of TNF-α-TNFR2/TRAF2/ NF-κB, the activity and interaction of GRKs and beta arrestins in the signaling pathway of GPCR-AC-cAMP and so on, resulting in making excessive activation function back to normal physiological level in cell. SRIIR：Soft regulation of inflammatory immune response; IIR：Inflammatory immune response. |
许多IIR相关分子在多种细胞上均有不同程度的表达，因此，多种靶细胞的共同关键分子活性的平衡调控，是IIR相关疾病治疗药物创制的重要研究方向。
(致谢：感谢张玲玲教授图片制作。)
| [1] | 魏伟, 李晓辉, 张洪泉, 等.抗炎免疫药理学[M].北京:人民卫生出版社, 2005. Wei W, Li X H, Zhang H Q, et al.anti-inflammatory immune pharmacology[M].Beijing:People's Medical Publishing house, 2005. |
| [2] | Goronzy J, Weyand C.Developments in the scienti c understanding of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther, 2009, 11:1-14. |
| [3] | Arend W P.Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res, 2001, 45:101-6. |
| [4] | Luan B, Yoon Y S, Le Lay J, et al.CREB pathway links PGE2 signaling with macrophage polarization[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112(51):15642-7. |
| [5] | Chow K V, Lew A M, Sutherland R M, et al.Monocyte-derived dendritic cells promote Th polarization, whereas conventional dendritic cells promote Th proliferation[J].J Immunol, 2016, 196(2):624-36. |
| [6] | Lobo P I, Schlegel K H, Bajwa A, et al.Natural IgM switches the function of lipopolysaccharide-activated murine bone marrow-derived dendritic cells to a regulatory dendritic cell that suppresses innate inflammation[J].J Immunol, 2015, 195(11):5215-6. |
| [7] | Yan D, Farache J, Mathis D, Benoist C.Imbalanced signal transduction in regulatory T cells expressing the transcription factor FoxP3[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112(48):14942-7. |
| [8] | Patel D D, Kuchroo V K.Th17 cell pathway in human immunity:lessons from genetics and therapeutic interventions[J].Immunity, 2015, 43(6):1040-51. |
| [9] | Gaublomme J T, Yosef N, Lee Y, et al.Single-cell genomics unveils critical regulators of Th17 cell pathogenicity[J].Cell, 2015, 163(6):1400-12. |
| [10] | 张玲玲, 魏伟.调节性B细胞在炎症免疫相关疾病的调控作用及机制[J]. 中国药理学通报, 2012, 28(7):889-93. Zhang L L, Wei W.Regulation and mechanisms of regulatory B cell in inflammation and immune related diseases[J].Chin Pharmacol Bull, 2012, 28(7):889-93. |
| [11] | 刘亢亢, 汪庆童, 黄蓓, 等.调节性B细胞的功能及在类风湿关节炎免疫反应中的作用[J]. 免疫学杂志, 2013, 9:800-3. Liu K K, Wang Q T, Huang B, et al.Effect of regulatory B cell in immune response of rheumatoid arthritis[J].J Immunol, 2013, 9:800-3. |
| [12] | Rosser E C, Mauri C.Regulatory B cells:origin, phenotype, and function[J].Immunity, 2015, 42(4):607-12. |
| [13] | Ransohoff R M, Melissa M A.Innate immunity in the central nervous system[J].J Clin Invest, 2012, 122(4):1164-71. |
| [14] | Burzynski L C, Humphry M, Bennett M R, et al.Interleukin-1α activity in necrotic endothelial cells Is controlled by caspase-1 cleavage of interleukin-1 receptor-2:implications for allograft rejection[J].J Biol Chem, 2015, 290(41):25188-96. |
| [15] | Denney L, Byrne A J, Shea T J, et al.Pulmonary epithelial cell-derived cytokine TGF-β1 is a critical cofactor for enhanced innate lymphoid cell function[J].Immunity, 2015, 43(5):945-58.. |
| [16] | Takahashi H, Sakakura K, Kawabata-Iwakawa R, et al.Immunosuppressive activity of cancer-associated fibroblasts in head and neck squamous cell carcinoma[J].Cancer Immunol Immunother, 2015, 64(11):1407-17. |
| [17] | Jia X Y, Chang Y, Sun X J, et al.Total glucosides of paeony inhibit the proliferation of fibroblast-like synoviocytes through the regulation of G proteins in rats with collagen-induced arthritis[J].Int Immunopharmacol, 2014, 18(1):1-6. |
| [18] | Yang L, Inokuchi S, Roh Y S, et al.Transforming growth factor-β signaling in hepatocytes promotes hepatic fibrosis and carcinogenesis in mice with hepatocyte-specific deletion of TAK1[J].Gastroenterology, 2013, 144(5):1042-54. |
| [19] | Iwata Y, Furuichi K, Hashimoto S, et al.Pro-inflammatory/Th1 gene expression shift in high glucose stimulated mesangial cells and tubular epithelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun, 2014, 443(3):969-74. |
| [20] | Artis D, Spits H.The biology of innate lymphoid cells[J].Nature, 2015, 517:293-301. |
| [21] | Braumüller H, Wieder T.T-helper-1-cell cytokines drive cancer into senescence[J].Nature, 2013, 494:361-5. |
| [22] | Zhu W, London N R, Gibson C C, et al.Interleukin receptor activates a MYD88-ARNO-ARF6 cascade to disrupt vascular stability[J].Nature, 2012, 492:252-5. |
| [23] | Rathert P, Roth M, Neumann T, et al.Transcriptional plasticity promotes primary and acquired resistance to BET inhibition[J].Nature, 2015, 525:543-7. |
| [24] | O'Shea J J, Jones R G.Autoimmunity:Rubbing salt in the wound[J].Nature, 2013, 496:437-9. |
| [25] | Choy E H, Panayi G S.Cytokine pathways and joint in ammation in rheumatoid arthritis[J].N Engl J Med, 2001, 344:907-16. |
| [26] | 王迪, 胡姗姗, 魏伟.血管紧张素Ⅱ及其受体与类风湿关节炎[J]. 中国药理学通报, 2014, 30(10):1353-6. Wang D, Hu S S, Wei W.Angiotensin Ⅱ and receptors in rheumatoid arthritis[J].Chin Pharmacol Bull, 2014, 30(10):1353-6. |
| [27] | Rudloff I, Godsell J, Nold-Petry C A, et al.Brief report:interleukin-38 exerts antiinflammatory functions and is associated with disease activity in systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheumatol, 2015, 67(12):3219-25. |
| [28] | Feldmann M, Steinman L.Design of effective immunotherapy for human autoimmunity.Nature, 2005, 435:612-9. |
| [29] | Pasparakis M, Vandenabeele P.Necroptosis and its role in inflammation[J].Nature, 2015, 517:311-20. |
| [30] | Wang Q T, Wu Y J, Huang B, et al.Etanercept attenuates collagen-induced arthritis by modulating the association between BAFFR expression and the production of splenic memory B cells[J].Pharmacol Res, 2013, 68(1):38-45. |
| [31] | Wang D, Dubois R N.Prostaglandins and cancer[J].Gut, 2006, 55(1):115-22. |
| [32] | Chen J Y, Wu H X, Chen Y, et al.Paeoniflorin inhibits proliferation of fibroblast-like synoviocytes through suppressing G-protein-coupled receptor kinase 2[J].Planta Medica, 2012, 78(7):665-71. |
| [33] | Luan B, Yoon Y S, Le Lay J, et al.CREB pathway links PGE2 signaling with macrophage polarization[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112(51):15642-7. |
| [34] | Rodriguez-Rodriguez L, Jover-Jover J A, Fontsere O, et al.Leflunomide discontinuation in rheumatoid arthritis and influence of associated disease-modifying anti-rheumatic drugs:a survival analysis[J].Scand J Rheumatol, 2013, 42(6):433-6. |
| [35] | Kim S C, Solomon D H, Liu J, et al.Risk of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis:initiating disease-modifying antirheumatic drugs[J].Am J Med, 2015, 128(5):539.e7-17. |
| [36] | Katchamart W, Trudeau J, Phumethum V, et al.Efficacy and toxicity of methotrexate (MTX) monotherapy versus MTX combination therapy with non-biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis:a systematic review and meta-analysis[J].Ann Rheum Dis, 2009, 68(7):1105-12. |
| [37] | Curtis J R, Beukelman T, Onofrei A, et al.Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide[J].Ann Rheum Dis, 2010, 69(1):43-7. |
| [38] | Roubille C, Haraoui B.Interstitial lung diseases induced or exacerbated by DMARDS and biologic agents in rheumatoid arthritis:a systematic literature review[J].Semin Arthritis Rheum, 2014, 43(5):613-26. |
| [39] | Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al.Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis[J].N Engl J Med, 2012, 367(6):495-507. |
| [40] | Cohen S B, Koenig A, Wang L, et al.Efficacy and safety of tofacitinib in US and non-US rheumatoid arthritis patients:pooled analyses of phase Ⅱand Ⅲ[J].Clin Exp Rheumatol, 2016, 34(1):32-6. |
| [41] | Yun H, Xie F, Delzell E, et al.Comparative risk of hospitalized infection associated with biologic agents in rheumatoid arthritis patients enrolled in medicare[J].Arthritis Rheumatol, 2016, 68(1):56-66. |
| [42] | Notley C A, Ehrenstein M R.The yin and yang of regulatory T cells and inflammation in RA[J].Nat Rev Rheumatol, 2010, 6(10):572-7. |
| [43] | Kim W B, Marinas J E, Qiang J, et al.Adverse events resulting in withdrawal of biologic therapy for psoriasis in real-world clinical practice:A Canadian multicenter retrospective study[J].J Am Acad Dermatol, 2015, 73(2):237-41. |
| [44] | Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Nam J L, et al.Safety of synthetic and biological DMARDs:a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis, 2014, 73(3):529-35. |
| [45] | Davies R, Southwood T R, Kearsley-Fleet L, et al.Medically significant infections are increased in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept:Results from the british society for paediatric and adolescent rheumatology etanercept cohort study[J].Arthritis Rheumatol, 2015, 67(9):2487-94. |
| [46] | Chiu Y M, Lang H C, Lin H Y, et al.Risk of tuberculosis, serious infection and lymphoma with disease-modifying biologic drugs in rheumatoid arthritis patients in Taiwan[J].Int J Rheum Dis, 2014, 17(Suppl 3):9-19. |
| [47] | Burmester G R, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al.A randomised, double-blind, parallel-group study of the safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab versus intravenous tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis (SUMMACTA study)[J].Ann Rheum Dis, 2014, 73(1):69-74. |
| [48] | Merrill J T, Ginzler E M, Wallace D J, et al.Long-term safety profile of belimumab plus standard therapy in patients with systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum, 2012, 64(10):3364-73. |
| [49] | Leonard A N, Love B L, Norris L B, et al.Screening for viral hepatitis prior to rituximab chemotherapy[J].Ann Hematol, 2016, 95(1):27-33. |
| [50] | 李影, 陈镜宇, 张玲玲, 等.肿瘤坏死因子相关因子参与炎症免疫调节的研究进展[J]. 中国药理学通报, 2015, 31(9):1206-11. Li Y, Chen J Y, Zhang L L, et al.Research advance of tumor necrosis factor receptor-associated factors in inflammatory immune regulation[J].Chin Pharmacol Bull, 2015, 31(9):1206-11. |
