2. 湖南中医药大学药学院药理学教研室, 湖南 长沙 410208
2. Dept of Pharmacology in Pharmacy College, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China
自噬(autophagy)是细胞受到刺激后，通过溶酶体途径降解细胞内物质的统称，是近年来逐渐被认识的细胞除坏死和凋亡外的第3种死亡方式[1]。在通常情况下，自噬在多数细胞内都处于一个相当低的水平[2]。当细胞受到外界因素刺激，如饥饿、缺氧、高温或损伤、过多的细胞器和胞质成分积聚等多种情况下，则会产生过度自噬[3]。脑缺血是由于脑组织血流不足，脑细胞代谢障碍，最终导致脑细胞不可逆性损伤和死亡的一系列病理生理学过程[4]。近年来，众多研究表明，自噬参与了脑缺血损伤的发生、发展过程。现就自噬在脑缺血性损伤中的作用综述如下。
1 自噬的形成过程及分子机制根据细胞物质到达溶酶体腔途径的不同，自噬可以分为大自噬、小自噬以及分子伴侣介导的自噬3种形式。我们通常所说的“自噬”主要指大自噬，其过程可以被人为地分成4步，包括自噬的诱导、自噬体膜的形成、自噬体的形成、自噬体与溶酶体的融合以及内容物的降解[5]。
第1步，营养物质丰富(如复糖复氧)的情况下，雷帕霉素靶蛋白C1复合物(mTORC1)与哺乳动物同源物ULK复合物ULK1/2-mAtg13-FIP200-Atg101结合，促使ULK1(或ULK2)磷酸化及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶自噬相关基因13(autophagy-related gene13，Atg13)mAtg13的高度磷酸化，从而对自噬的诱导产生抑制作用。但是当环境营养不足(如缺糖缺氧)的情况下，mTORC1与ULK复合物ULK1/2-mAtg13-FIP200-Atg101分离，使mAtg13去磷酸化，自噬诱导开始[6, 7]。第2步，磷脂酰肌醇三磷酸激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)分为Ⅲ型，其中Ⅰ型PI3K抑制自噬的发生，而Ⅲ型PI3K促进自噬的发生。PI3K复合物由 Beclin 1(Atg6的同源物)、 Ⅲ型PI3K和p150(Vps15的同源物)组成，募集胞质中含-FYVE-或-PX-基序的蛋白质，用于自噬体膜的形成[6, 7]。第3步，Atgl2由El样酶Atg7活化，之后转运至E2样酶Atgl0，最后与Atg5结合，形成自噬体前体[8, 9]。微管相关蛋白轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)在半胱氨酸蛋白酶Atg4的作用下脱去羟基端变成LC3-Ⅰ，随后LC3-Ⅰ被Atg7激活并转位到Atg3，在Atg3的作用下与PE连接并酯化形成LC3-Ⅱ，定位于自噬体的内膜和外膜，形成完整的自噬体。因此，常把LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ作为自噬的标志蛋白。第4步，自噬体与溶酶体的融合需要溶酶体相关膜蛋白1(lysosomal-associated membrane protein 1，LAMP-1)、LAMP-2和l GTPase Rab7，但是具体的作用机制目前还不清楚。融合后，内容物开始降解，其过程主要依赖一系列溶酶体水解酶，包括组织蛋白酶B、D、L，最后内容物降解产物通过溶酶体透性膜转到胞液中被重新利用[1, 10]。
2 脑缺血后自噬的诱发因素脑缺血后自噬的诱发因素包括由大量活性氧、自由基的释放引起的氧化应激，通过上调自噬相关蛋白LC3、Beclinl表达从而诱导细胞自噬[11]；内质网应激即内质网(ER)内稳态失衡后，未折叠蛋白或错误折叠蛋白在ER积聚[12]，通过对自噬相关信号通路哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制后诱导细胞的自噬[13]；海马神经细胞的JNK活性增强后通过引起神经细胞兴奋性毒性进而诱导自噬和凋亡[14]等。程序性死亡方式包括凋亡与自噬，二者作用交叉[14]。其中Bcl-2、Bcl-xl、Bax、caspase家族等基因称为凋亡相关基因，Bcl-2蛋白水平下降能引起自噬激活，caspase对细胞自噬也具有十分重要的作用，它们可以裂解自噬相关蛋白，裂解后的蛋白碎片具有促进细胞凋亡的作用[15, 16]。
3 参与脑缺血后自噬的主要信号转导通路自噬的调节较为复杂，有多条信号通路参与，其中主要包括mTOR、AMPK-mTORC1信号通路、核因子NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)介导的信号通路等[17]。
3.1 PI3K/Akt-mTOR信号通路mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括mTOR复合物1(mTOR complex 1，mTORCl)即雷帕霉素敏感型和mTOR复合物2(mTOR complex 2，mTORC2)即雷帕霉素欠敏感型。mTORCl是自噬的主要调节靶点，其主要调节因素包括糖和高能量状态、各种应激以及该通路的上游信号分子；雷帕霉素和氧糖剥夺等引起的缺血缺氧情况下可稳定Raptor-mTOR的连接，抑制mTORCl的激酶活性，从而促进自噬[18]。上游信号分子主要包括PI3K/Akt中相关通路，正常情况下Beclinl可使PI3K活化，从而使得Akt在细胞膜上聚积；此时，Akt出现磷酸化，促进肿瘤抑制基因TSC2编码的蛋白磷酸化，激活raptor-mTOR复合物和mTORCl的激酶活性，从而抑制自噬[19]。脑缺血损伤后，缺血缺氧刺激激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPAR-γ)，抑制Beclinl活性后，抑制PI3K和Akt的活性，从而抑制mTORCl的激酶活性，因此产生自噬[20]。
3.2 AMPK-mTORC1信号通路一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMP-activated kinase，AMPK)是能量传感器[7]，主要由催化亚基α和调节亚基β、γ组成，真核细胞内的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶即是AMPK。大脑中大量存在催化亚基α1、α2，在能量缺乏如缺血缺氧等情况下被迅速激活，进而产生一系列的症状[21]。LKB1激酶和Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶激酶β(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase-β，CaMKKβ)属于AMPK的上游激酶[22]。有研究发现[23]，上调AMP/ATP比值或者升高Ca2+的浓度时，CaMKKβ会出现磷酸化，从而产生磷酸化的AMPK(p-AMPK)，进而抑制TSC1/2和mTORC1的活性产生自噬，调节该过程的还包括mTORC1的底物S6K1。Wang等[24]研究证实抑制自噬相关信号通路mTOR的活性产生自噬后，其下游众多的靶蛋白及信号通路如mTORC1-4E-BPs激活和TSC2-mTOR-S6K1抑制，影响蛋白质翻译、核糖体合成等代谢过程，从而参与脑缺血/再灌注后神经细胞的自噬性死亡或加重细胞的自噬性损伤。
3.3 NF-κB信号通路哺乳动物核因子(NF)-κB的家族成员包括p50/p105(NF-κB1)、p52/p100(NF-κB2)、c-Rel、RecB、p65(RecA)等。正常情况下，NF-κB位于胞质中并与其抑制蛋白(IκB)紧密结合。当细胞受到缺血缺氧等因素刺激时[25, 26]，激活后的NF-κB从胞质转移到胞核中，进而上调p62蛋白的表达，从而使得p53、IκBα和Bcl-2表达减弱，自噬相关蛋白LC3-Ⅱ和Beclinl的表达增强，从而产生自噬。Li等[25]为了诱导局灶性脑缺血模型，采用NF-κB基因敲除小鼠，并对其大脑中的动脉远端分支结扎，结果发现NF-κB途径可调控脑缺血诱导的自噬样损伤。Cui等[27]研究发现在大鼠海马区经过缺血/再灌注损伤后，信号转导通路NF-κB-p53参与损伤处相关的自噬与凋亡。
3.4 MAPK介导的信号通路细胞外信号调节激酶(extracellular signal-related kinase，ERK)、氨基末端激酶(Jun NH2 terminal kinase，JNK)和p38[28]构成了MAPK。mTORC1是其下游调节分子，有研究发现[24]，在脑缺血/再灌注中的缺血缺氧刺激下，MAPK-mTOR信号通路能够降低LC3、Beclin-1和抗胸腺细胞球蛋白等自噬相关蛋白的水平，使得ERK、Akt、磷酸肌醇依赖性激酶(PDK1)的活性受到抑制，进而激活mTOR、JNK、p38、蛋白丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶(PTEN)的活性，从而产生自噬。
3.5 其它此外，调节和诱导自噬的途径还包括信号转导通路p53[29]，Ras/蛋白激酶A(PKA)和毛细血管扩张性共济失调突变蛋白激酶(ATM)mTOR[30]，以及Bcl-2与Beclinl复合体[31]等。
4 自噬在脑缺血性损伤中的作用研究证明，细胞损伤的严重程度直接关系到自噬在脑缺血性损伤中的作用。在轻度饥饿、缺氧等情况下，自噬不仅通过降解蛋白提供能量，而且能够通过降解损伤的蛋白后合成新的蛋白，从而保护着机体的细胞[2]。若重度饥饿、缺氧，或延长细胞损伤的时间，激活凋亡相关调控蛋白产生凋亡后，自噬也过度激活，过度激活的自噬又进一步促进凋亡的发生，从而对机体产生损伤作用[3]。
4.1 自噬减轻脑缺血损伤有研究表明，自噬可保护神经细胞，减轻缺血性损伤。Carloni等[32]通过对新生1周SD大鼠脑部缺糖缺氧后发现，短时间内即可产生自噬，用自噬抑制剂三甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)和渥曼霉素(wortmannin，WM)抑制自噬后，坏死的细胞数量增多，而自噬激动剂雷帕霉素使细胞坏死和凋亡明显减少，且证明是通过PI3K-Akt-mTOR通路对缺血后的损伤发挥保护作用。Chauhan等[33]通过建立大鼠局灶性脑缺血模型和原代海马神经细胞缺糖缺氧损伤即氧糖剥夺(oxygen-glucose deprivation，OGD)模型，并采用MRI成像观察，发现大鼠缺血后1 h腹腔注射雷帕霉素可以使得脑梗死的体积减少，过氧化物歧化酶、谷氨酸等的释放受到抑制，海马神经细胞OGD后产生自噬并一直能持续至复糖复氧后的48 h，用自噬抑制剂3-MA抑制自噬后，OGD模型的损伤加重，进而从体内和体外水平证明自噬对该细胞造模后的损伤具有保护作用。Sheng等[34]证实缺血预适应(ischemic preconditioning，IPC)可诱导神经细胞自噬，自噬抑制剂抑制自噬后可增加脑的梗死体积和水肿程度。而自噬激动剂雷帕霉素作用后的效果则相反，其保护作用的发生过程主要通过IPC的直接保护神经细胞以及上调热休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)的表达，并已证实HSP70对细胞具有保护作用。Yan等[35]对大鼠制备高压氧预适应模型，发现自噬激动剂雷帕霉素产生自噬后，能模拟高压氧预适应的生物学效应，从而减轻脑缺血性损伤。Balduini等[36]研究发现，缺血缺氧等应激状态下的细胞存活较低，若自噬发生后，其存活率会明显提高，因此认为自噬在应激状态下对细胞产生保护作用。丁培炎等[37]以短期禁食诱导大鼠脑局灶性缺血/再灌注模型，研究其损伤的作用，发现短期禁食后产生自噬，自噬能减轻该模型引起的损伤作用，因此证明该模型中自噬对细胞具有保护作用。Wang等[38, 39]研究脑缺血后自噬产生神经保护作用的主要机制，发现烟酰胺转磷酸核糖激酶和ARRB1/β-arrestin-1是其分子机制的主要作用基础，且该分子同时作用于BECN1与自噬。高博等[40]通过制备局灶性脑缺血预适应模型，采用两次插入线栓法引起内质网应激并诱导出自噬，发现自噬在该模型中起保护作用，且用内质网应激抑制剂SAL能阻断该保护作用，猜测SAL阻断内质网应激后，抑制了自噬的活性，从而阻断了相关的保护作用。王燕梅等[41]通过短暂全脑缺血和短暂全脑缺血-低氧处理建立短暂全脑缺血模型后，比较海马CA1区中自噬相关蛋白LC3、LAMP2和组织蛋白酶D的蛋白表达情况，发现低氧后处理产生的自噬对短暂全脑缺血起保护作用。
4.2 自噬加重脑缺血损伤另有研究证实，自噬可加重脑缺血损伤。Wen等[42]通过对大鼠建立永久性脑缺血模型，发现缺血后即能产生大量的自噬，并且自噬抑制剂3-MA和组织蛋白酶抑制自噬后，脑梗死体积减少，神经自身修复功能增强，提示该损伤产生的自噬可加重脑缺血引起的损伤。Puyal等[43]对新生12d的大鼠通过短暂性左侧大脑中动脉闭塞(transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO)造成局灶性脑缺血，发现损伤后可产生细胞的坏死、凋亡和自噬，在再灌注起始及3h后注射自噬抑制剂3-MA，自噬抑制并且脑梗死体积明显减少，因此认为自噬在局灶性脑缺血损伤中可加重脑缺血损伤。Wang等[44]建立大鼠全脑缺血模型，并观察海马CAI区神经细胞，发现自噬抑制剂3-MA在缺血前1h或0.5h加入，全脑缺血引起的神经元损伤能明显减轻。Zheng等[45]利用RNA干扰技术(RNA interference，RNAi)使得脑缺血大鼠体内自噬相关基因Beclin l表达下调，自噬抑制，皮质和纹状体处神经细胞损伤减轻，能抑制神经细胞的凋亡并可观察到大量神经细胞再生，提示自噬在该模型中可加重脑缺血损伤。Koike等[46]利用ATG-7缺陷的新生小鼠制作脑缺血模型，抑制了脑缺血中产生的自噬，结果发现ATG缺陷可保护脑缺血后海马区神经细胞引起的一系列损伤。石秋艳等[47]对大鼠大脑中动脉缺血1 d、3 d、5 d后再灌注,观察该时间对海马自噬的影响，结果发现自噬水平下调后缺血/再灌注损伤减轻。Xu等[20]发现抑制自噬后，可减轻脑缺血后的神经损伤，且PPAR-γ的激动剂15脱氧前列腺素J2(15-deoxy prostaglandin J2，15d-PGJ2)是其发挥神经保护作用主要分子基础。Shi等[48]对原代皮质神经元细胞和人神经上皮瘤细胞(SH-SY5Y)模拟体外脑缺血模型，发现自噬在缺糖缺氧6 h后，复糖复氧24、48和72 h后产生，并且该模型使得自噬过度激活，从而引起脑缺血后相关的神经细胞死亡，加重脑缺血引起的损伤。Jiang等[49]研究表明，自噬抑制剂3-MA抑制自噬后，脑缺血产生的一系列炎症可通过NF-κB通路调节抑制，从而减轻了脑缺血后的损伤。Gao等[50]研究表明脑缺血损伤后，抑制自噬相关的信号通路可减轻该损伤，并产生神经保护作用。
5 结语综上，自噬既有利又有弊[51]。自噬适度能使体内异常蛋白质及受损或过多的细胞器得到清除，从而维持着细胞的存活、分化、发育和稳态；而过度的自噬，可引起自噬性细胞死亡，并和细胞死亡的另两种形式凋亡、坏死交互作用，使细胞损伤加重。因此，研究脑缺血后自噬的相关作用，了解自噬的发生、发展过程，认清自噬发生的相关调节因素及信号通路，有助于根据自噬的特点和功能，针对脑缺血的治疗方式，发现新的治疗靶点和策略。
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