2. 玉林师范学院生物制药教研室, 广西 玉林 537000
2. Dept of Biopharmaceutics, Yulin Normal University, Yulin Guangxi 537000, China
肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH)是由多种病因引起的以肺动脉压力持续增加和肺血管重构为特征的不可逆性疾病[1]。其主要病理机制包括肺动脉血管收缩性增加、肺血管重构及微血管损伤[2]。肺血管重构是PAH形成的重要标志，其组织病理学主要表现为中膜平滑肌层的过度增生和肥大，中膜的增厚主要由于肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)的聚集所致[3]。目前研究普遍认为，PASMCs的异常增殖在肺血管重 构中起主导性作用[4]。因此，研究介导PASMCs增殖的各种分子信号转导机制及针对信号转导通路的药物干预，将成为治疗PAH的有效措施之一。
1 参与PASMCs增殖的信号转导通路 1.1 PI3K-Akt信号通路磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(PKB或Akt)与细胞的功能活动密切相关，参与细胞生长的各种进程。PI3K被激活后使细胞膜上的 PIP2转化为 PIP3，PIP3能够激活PDK1和Akt[5]。活化的Akt可激活或抑制下游一系列分子如低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)、caspase-9、NF-κB等，调控细胞的增殖、黏附、迁移、凋亡等基本生命活动[6]。
研究发现，骨形成蛋白4(bone morphogenetic protein-4，BMP4)能够诱导Akt的磷酸化，活化PI3K-Akt信号通路，增强p-Smad1/5/8蛋白的表达，下调caspase-3的表达，抑制PASMCs的凋亡，促进肺动脉高压大鼠肺血管重构[7]。另一研究显示，在低氧诱导PASMCs中，血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)能够活化PI3K-Akt信号通路，导致cAMP反应元件结合蛋白减少，使PASMCs由收缩表型向合成表型转变，促进PASMCs的增殖、迁移和再分化，引起肺动脉重塑[8]。由此可知，采取干预措施对PI3K-Akt通路进行调控，将为治疗PAH提供重要的理论依据。
1.2 RhoA/ROCK信号通路RhoA 是 Rho家族中一员，属于 Ras单体GTP 酶超家族蛋白。RhoA呈活性型(与GTP 结合)、失活型(与GDP 结合)两种状态，可被调节。ROCK属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，是RhoA下游的信号分子，主要有ROCK1和ROCK2两种亚型。静息状态时，RhoA以RhoA GDP的形式与Rho GDI共存于细胞质中，激动剂通过G蛋白偶联受体激活Rho GEF，促使失活的RhoA GDP向RhoA GTP转变，Rho GDI解离，而RhoA GTP则转移至细胞膜；当恢复静息状态时，残留的GDI与RhoA结合，使RhoA GTP激活下游的靶目标ROCK，ROCK磷酸化肌球蛋白轻链(myosin light chain,MLC)，调控细胞的多种生物学活性[9]。
研究发现，RhoA/ROCK信号通路的活化与PASMCs增殖密切相关，RhoA/ROCK信号通路通过增加5-HT的表达和细胞外信号调节激酶1/2(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)的磷酸化，同时MLC的磷酸化水平增高，进而促进PASMCs增殖[10]。血清应答因子(serum response factor,SRF)和它的辅因子能促使染色体结构维持蛋白(structural maintenance of chromosome proteins,SMC)特异性的表达，如平滑肌细胞α-肌动蛋白(smooth muscle cell α-actin,SMA)、平滑肌22(smooth muscle 22,SM22)蛋白和钙调蛋白。RhoA/ROCK信号通路的活化能使这些蛋白转移至细胞核，结合到CArgA(coding for arginase)基因启动子区域，促进平滑肌细胞的增殖[11]。该研究表明，RhoA/ROCK通路在治疗PASMCs增殖引起的PAH方面具有重要的研究意义。
1.3 JAK/STAT 信号通路JAK是一类非受体型酪氨酸激酶，它能与膜受体偶联起到传递信号的作用，其家族成员有JAK1-JAK3及Tyk2。信号转导和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)家族目前发现有7个成员，即STATl-STAT6和STAT5B[12]。JAK/STAT 信号通路由三部分组成，即JAK相关受体、JAK和STAT，参与细胞的增殖、分化、凋亡等生物学过程[13]。细胞因子或其他胞外刺激因子与相关跨膜受体结合后，诱导受体亚基二聚化，使JAK磷酸化并被激活，激活的JAK激酶进一步磷酸化靶蛋白的酪氨酸残基，与含有SH2结构域的STATs结合并被磷酸化，磷酸化的STAT转移至细胞核与特定的靶基因DNA序列结合，调控下游基因的表达[14]。
研究发现，在PASMC中低氧能够刺激JAK1、JAK2、JAK3及STAT1、STAT3的磷酸化，促进促红细胞生成素的表达，进而促进PASMC的增殖[15]。细胞因子(IL-6、TNF、PDGF)和血管紧张素-2能够活化STAT3，促使其磷酸化，磷酸化的STAT3产生上游信号重新分布到下游，增强细胞的活性并维持细胞的增殖[16]。
1.4 T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cells,NFAT) 信号通路NFAT信号通路由Ca2+、钙调神经磷酸酶(CaN)、NFAT组成，CaN是一种钙离子依赖性丝氨酸/苏氨酸去磷酸化酶，能催化多种蛋白质去磷酸化，钙离子激活CaN，CaN可使NFATs去磷酸化并转移至细胞核内，诱导靶基因的转录[17]。
研究发现，内皮素-1(endothelin-1,ET-1)可通过激活Calcineurin/NFAT信号通路介导ET-1诱发的磷酸二酯酶5 (phosphodiesterase-5,PDE5)表达，进而降低cGMP含量，引起PASMCs增殖[18]。细胞内Ca2+ 的变化是引发细胞增殖相关信号转导活化的始动因素，5-HT通过相应受体诱发细胞内钙离子浓度升高，CaN被激活，最终将Ca2+ 编码的信号传入细胞核，调节PASMCs的增殖，引起肺动脉高压。5-HT还可通过激活CaN/NFAT信号通路上调Cyclin A的表达，增加周期素依赖性激酶2(cyclin-dependent kinase 2,CDK2)的活性和DNA的合成，引起PASMCs增殖[19]。
1.5 MAPK 信号通路丝裂原活化的蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase，MAPK) 是丝氨酸/苏氨酸激酶高度相关的蛋白激酶超家族，包括ERK 1/2、p38 丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase,p38 MAPK)和JNK，其中ERK1/2是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，能传递丝裂原信号的转导蛋白。MAPK信号通路以三级级联方式被激活，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶(MAPKKK)→MAPK激酶(MAPKK)→MAPK，磷酸化的MAPK是其活化形式，作为各条信号通路的汇聚点，控制着细胞的增殖[20]。
研究发现，胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)能够磷酸化p38 MAPK，上调iNOS的表达，通过活化p38 MAPK-iNOS转导通路，阻碍PASMCs的凋亡[21]。 在低氧处理PASMCs研究中，ET-1能诱导ERK1/2的磷酸化，活化MAPK通路，增加c-fos和c-jun表达，同时诱导 c-fos和c-jun磷酸化，促进PASMCs增殖[22]。
1.6 BMP/TGF-β-Smad 信号通路BMP是转化生长因子-β(transforming growth factor β，TGF-β)超家族的一员，TGF-β超家族信号转导通路由配体、受体及Smads蛋白等组成，其中配体包括BMPs、TGF-β1、TGF-β2、生长分化因子(growth and differentiation factors,GDFs)，受体主要分为I型及Ⅱ型受体，参与肺动脉高压疾病中肺血管的重构[23]。BMP与Ⅱ型受体(BMPRⅡ)结合后，磷酸化BMPRⅠ,BMPRⅠ磷酸化下游的 Smad1/5/8，磷酸化Smads与共用型Smad-4结合转移至细胞核，直接调控靶基因的转录[24]。
有研究表明，在小鼠PASMCs中，BMP信号通路上的BMPRⅡ发生突变，不能与受体结合形成异二聚体，使Smad活性降低，通过TGF-β相关激酶(TAK1)活化Smad-MAPK通路，导致PASMCs异常增殖和抗凋亡反应[25]。在野百合碱诱导的PAH大鼠肺组织中，BMPR2的表达明显降低，伴随着Smad1磷酸化以及转录BMP/Smad1信号的DNA分化抑制因子1/3(inhibitor of DNA differentiation,ID1/3)的减少，抑制PASMCs的凋亡[26]。
1.7 Notch信号通路Notch信号通路由配体、Notch受体和调节分子、细胞内效应分子(CBFl/suppressor of hairless/Lag 1,CSL)等组成。Notch受体与配体结合后，Notch受体胞内部分黏连在细胞膜上，经γ-促分泌酶酶切后释放出可溶性的Notch胞内片段(notch intracellular domain,NICD)。NICD与细胞核内的转录抑制因子CSL结合成转录活化因子，激活并促进下游靶基因的表达，最终调控细胞的增殖、分化和凋亡[27]。
研究显示，Notch系统是一条高度保守的信号通路，在细胞的增殖、分化、凋亡过程中具有重要作用。在肺动脉小平滑肌细胞中Notch3过度表达，促进PASMC异常增殖，导致PAH，其疾病的严重程度与肺内Notch3蛋白的数量密切相关[28]。另一研究发现，Notch3受体通过激活下游的发状分裂相关增强子5(hairy and enhancer of split 5,HES5)，调控PASMC增殖，并使其处于未分化状态，导致PAH形成[29]。
1.8 Wnt/β-catenin信号通路Wnt是一种糖蛋白，分为Wnt 1和Wnt 5a两类，其蛋白受体分为三类：卷曲蛋白(frizzled,Frz)、低密度脂蛋白相关受体蛋白(low-density lipoprotein receptor-related protein5/6,LRP5/6)、Ror和Ryk家族[30]。β-连环蛋白(β-catenin)属于细胞骨架蛋白家族，含有3个功能区：C端结构域、N端结构域和中间连接臂重复区。Wnt/β-catenin通路中β-catenin能在胞质中稳定性调节，参与调控细胞的命运、生存及增殖等过程[31]。
在没有Wnt信号刺激时，胞质中的β-catenin会与腺瘤息肉型胶原(adenomatous polyposis coli ,APC)、抑制蛋白(axin)、糖原合成激酶(glycogen synthase kinase 3,GSK3)结合成复合物，形成磷酸化的β- catenin，导致β-catenin蛋白酶体降解[32]。当有Wnt信号刺激时，Wnt蛋白与Frz、LRP5/6受体结合引起LRP5/6磷酸化，通过与axin、衔接蛋白(Dvl)形成复合体抑制GSK3的活性，引起β-catenin去磷酸化，使β-catenin堆积，并移至细胞核，与T细胞因子(TCF) /淋巴增强因子(LEF)家族的转录因子相互作用，激活Wnt靶基因的转录，调控细胞的生存、增殖和分化[33]。
研究发现，Wnt 5a下调β-catenin和靶基因Cyclin D1的表达，抑制低氧诱导的PASMCs的增殖[34]。BMP-2通过磷酸化Akt，使GSK3β失活，引起β-catenin活化并产生纤连蛋白(fibronectin,FN)，FN与α4-整合素作用，活化整合素连接酶-1，产生Wnt/BC信号，调控PASMCs的增殖[35]。
1.9 ROS信号活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)是指具有氧化还原潜能的氧衍生物，包括NO、H2O2、单线态氧(O2)、羟自由基(HO)等，ROS信号主要通过激活下游与细胞增殖和分化相关的酶，调控细胞的增殖。研究表明，ROS能改变基因表达、修饰蛋白磷酸化，引起级联反应，使AngⅡ对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR) 的磷酸化增强，激活ERK1/2，诱导产生血小板源性生长因子，促进PASMCs的增殖[36]。另一研究发现，NADPH氧化酶(Nox)是ROS产生的主要来源，ET-1能够活化Nox，促进ROS的产生，刺激PASMCs的增殖[37]。
2 干预PASMCs增殖的信号转导抑制剂近年来，随着对PAH病理生理和分子机制研究的深入，使药物治疗有了很大的发展，除了前列环素(PGI2)及其类似物、内皮素受体阻断剂和PDE-5抑制剂外，一些新型的信号转导抑制剂也已进入临床研究，将成为治疗PAH的新方向。
2.1 PI3K-Akt信号通路抑制剂LY294002是PI3K-Akt通路特异性抑制剂，能抑制PDGF诱导的PASMCs的增殖，并能下调低氧条件下PASMC中细胞增殖核抗原(proliferation cell nuclear antigen,PCNA)的表达[38]，但由于LY294002具有较差溶解性，且易发生毒副反应，目前还未应用于临床[39]。新型的PI3K抑制剂SF1126能够抑制PI3K亚基P110a的活化，最终抑制细胞增殖诱导的血管重塑[40]。ZSTK474能够阻止PI3K亚基的活性，抑制Akt的磷酸化，同时抑制HIF-1和VEGF的分泌，抑制细胞的生长和增殖[41]。目前，PI3K-Akt信号通路抑制剂对治疗PASMCs增殖引起的PAH还处于细胞水平，其临床疗效还需进一步研究。
2.2 RhoA激酶抑制剂Rho激酶抑制剂能增加iNOS，改善内皮依赖性的血管舒张，抑制肺动脉平滑肌细胞增殖。其代表药物法舒地尔能够抑制RhoA激酶活性，抑制PASMC增殖，减轻肺血管重塑[42]，对治疗PAH取得了良好的效果。他汀类药物能够抑制RhoA/ROCK通路和降低基质金属蛋白酶-9(MMP-9)mRMA的水平，抑制PAH病人肺血管重构[43]。
2.3 JAK / STAT 信号通路抑制剂AG490是JAK2酪氨酸磷酸化抑制剂，能够抑制STAT3蛋白的表达，阻断JAK2-STAT3信号通路，抑制PASMC的增殖[44]。伊马替尼是JAK抑制剂，能阻断PDGF信号，抑制平滑肌细胞增殖，逆转野百合碱诱导的小鼠肺动脉重塑[45]。
2.4 MAPK 信号通路抑制剂西地那非和他达拉非是选择性5-型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5)，能够上调丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1,MKP-1)的表达，使ERK1/2去磷酸化，抑制 ERK1/2-MAPK信号通路介导的 PASMCs 增殖[46]。
2.5 NFAT 信号通路抑制剂环孢菌素A可通过抑制NFAT信号通路，下调低氧条件PASMCs中α-肌动蛋白的表达，抑制PASMCs由收缩型向合成型转变，收缩型 PASMCs无增殖或增殖能力很弱，抑制 PASMCs 增殖[47]。
2.6 ROS信号抑制剂MnⅢ[四(4-苯甲酸)卟啉]配合物(Mn-TBAP)是一种ROS 清除剂，能够降低细胞内ROS水平，下调HIF-1α的表达，抑制低氧条件下PASMCs的增殖，起到较好的治疗PAH的作用[48]。黄素酶抑制剂二亚苯基碘能降低ROS的产生，抑制NOX4基因的表达，抑制低氧条件下PASMCs的增殖[49]。
3 小结与展望综上所述，细胞内信号转导通路通过级联反应，调控上游或下游靶基因的表达，参与PASMCs增殖过程。目前，各条信号转导通路对PASMCs增殖的调控机制仍不十分清楚，采用信号通路抑制剂进行干预，能够有效逆转PASMCs增殖引起的肺血管重构，达到治疗PAH的作用。因此，深入研究这些信号转导通路在PAH中的作用，有助于从分子水平探讨PAH的发病机制和新型治疗药物的开发。但由于细胞内信号通路是一个复杂的调节网络，各条通路间相互连接、协同、制约，使在PAH治疗过程中难于对其进行调控。未来的研究应着力于多种信号通路间的相互作用，寻找调控这些信号通路关键的靶基因，为筛选合适的PAH治疗药物提供重要的实验基础。
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